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30年前30年以来慢性乙型肝炎的诊治进展慢性乙型肝炎的诊治进展南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院吴吴 超超Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine概述概述n病病毒毒性性肝肝炎炎（viralhepatitis）由由多多种种肝肝炎炎病病毒毒引引起起的一组传染病的一组传染病n以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过口或体液而传播主要通过口或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙乙、丙丙、丁丁型型肝肝炎炎：慢慢性性肝肝炎炎肝肝硬硬化化重重型型肝肝炎炎/肝肝细胞癌细胞癌ViralHepatitis-HistoricalViralHepatitis-HistoricalPerspectivePerspectiveA“Infectious”Infectious”“Serum”Serum”ViralViralhepatitishepatitisEntericallyEntericallytransmittedtransmittedParenterallyParenterallytransmittedtransmittedF,G,F,G,?other?otherENANBNANBB DC病原学：病原学：HBV一般情况一般情况 n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动动 物物 肝肝 炎炎 病病 毒毒：土土 拔拔 鼠鼠 肝肝 炎炎 病病 毒毒（WHV）、地地松松鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）n易感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强病原学：病原学：HBV结构结构 nHBV颗粒形式颗粒形式小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约，长度约1001000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整的病毒体，直径），完整的病毒体，直径42nmn包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚厚7nmn核心核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和和HBVDNAP 图图HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图中中表面表面抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图图图 HBV基因组结构图基因组结构图图图 HBV基因组结构图基因组结构图图图 HBVHBsAg结构图结构图病原学：病原学：HBVDNA及其编码抗原及其编码抗原n约约3.2kb，环状部分双股，环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X区）区）nS区：前区：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HBsAgnC区：编码区：编码HBcAgn前前C区：编码区：编码HBeAgnP区：编码区：编码DNAPnX区：编码区：编码HBxAg反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录n传染性标志：传染性标志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前、前S1蛋白、蛋白、前前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定）HBV标志物的俗称标志物的俗称n“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三阳大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“小二阳小二阳”：HBsAg、抗、抗-HBc（+）HBeAg半定量与半定量与HBsAg定量定量n半定量：半定量：-样本吸光度与临界值比值（样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数（临界值指数（COI）n定量：定量：-HBsAg/抗抗-HBs：分别用：分别用IU和和mIU-HBeAg半定量半定量：保罗埃利赫研究所（：保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，参考物质制定标准曲线，称称PEIUnHBsAg亚型亚型-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml)-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml)HBV基因型（基因型（A-H）：地理分布）：地理分布nA型型北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国nB型型东南亚东南亚nC型型远东远东nD型型地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度nE型型南美、中美、印度南美、中美、印度nG型型美国、法国美国、法国nH型型墨西哥、南美墨西哥、南美n我国我国北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主病原学：病原学：HBVDNA复制过程复制过程n正正股股（短短链链）在在DDDP作作用用下下先先延延伸伸成成共共价价闭闭合合环环状状DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）n以以此此为为模模板板在在宿宿主主肝肝细细胞胞酶酶的的作作用用下下转转录录成成复复制制中中间间体体（前基因组前基因组RNA）n以以此此为为模模板板在在病病毒毒RDDP作作用用下下逆逆转转录录成成第第一一股股子子代代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作作用用下下以以第第一一股股子子代代DNA为为模模板板合合成成第第二二股股子代子代DNAn双股双股DNA部分环化部分环化图图HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前前S2;LHBsAg:HBsAg+前前S2+前前S1病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异 nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶nHBVDNA序列易发生变异序列易发生变异nS区区变变异异：HBsAg亚亚型型转转变变及及血血清清HBsAg阴阴性性CHBnP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异nX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：区变异：HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA1981-11-17）认知与监测HBV感染与HCC密切相关首次发现HBVDNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBVDNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究大事记1981年美国FDA批准首个HBV疫苗名为Heptavax-B该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为可以有效的预防HBVSchmeckHMJr.NewYorkTimes.November17,1981.THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus,a major cause of liver disease throughout the word.预防30年前30年以来1981年HBsAg携带者发生HCC风险显著增高BeasleyRP,etal.Lancet.1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因及入组时不同死亡原因及入组时不同HBsAg情况情况RR=223认知与监测HBsAg status on recruitmentCause of deathPopulationat riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.30年前30年以来1982年首次发现HBVDNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入细胞、DNA形成转录的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放SummersJ,MasonWS.Cell.1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测1987年应用分子杂交定量技术检测HBV DNAn1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branchedDNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代BayerVersantHBVDNA1.0检测系统的下限仅为100,000Eq/mL（相当于106copies/mL左右）1.UrdeaMS,etal.Gene.1987;61:253-264.2.HendricksDA,etal.AmJClinPathol.2019;104:537-546.3.TsongalisGJ.AmJClinPathol.2019;126:448-453.4.GretchDR,etal.AnnInternMed.2019;123:321-329.类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（DigeneHybridCapture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1pg/mL（5.5105copies/mL）认知与监测1.HoffnagleJH,etal.AnnalsofInternalMedicine.1981;94:744-748.2.YimHJ,LokAS.Hepatology.2019;43:S173-S181.慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASENUMBERAnti-HBeHBeAgNormalALTAbnormalALTYEARSFOLLOWED2511109161514131219181720242322218765432101234567SeroconversionfromHepatitisBeAntigentoAntibodyinChronicTypeBHepatitis1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制30年前30年以来1980s慢乙肝缺乏有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来?预防疫苗预防的长期成果？?认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBVDNA检测技术？?治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留的待解决问题30年前30年以来30年前30年以来30年前30年以来30年以来：乙肝研究大事记预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展2019年乙肝疫苗显著降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗2019：15岁以下接种疫苗2019：20岁以下接种疫苗NiYH,etal.Gastroenterology.2019;132:1287-1293.预防30年前30年以来11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420191994201920151050HBsAgPositivity(%)预防2019年乙肝疫苗的普及降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者年出生时间ChangMH,etal.JNatlCancerInst.2009;101:1348-1355.乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率HCC发生率预防30年前30年以来预防2000s更深入了解HBV与HCC的关系直接因素HBV-DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能细胞基因附近HBx蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子间接因素与慢性HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化BlumHE,etal.JGastroenterolHepatol.2019;17(Suppl3):S413-S420.认知与监测30年前30年以来2019sHCC多因素风险模型及评分YangHI,etal.LancetOncol.2019;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBVDNA水平进行风险预测指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazard ratio(95%Cl)coefficientp valueRisk scoresexFemale1.001.00.0Male2.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(years)Per 5years1.64(1.48-1.81)0.492950.0001130-34.035-39.140.44.245.49.350-54.455-59.560-65.6ALT(U/L)151.001.00.015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeAgNegative1.001.00.0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBV DNA level(copies per mL)300(undetectable)1.001.00.0300-99991.1(0.4-2.9)0.116480.8063010 000-99 9993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100 000-999 9999.7(4.4-21.3)2.270280.000151068.1(3.5-19.0)2.092580.00014*亚洲HBeAg阴性患者随访的建议路线图(含HBsAg水平)研究显示了HBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息台湾HBVDNA 2000 IU/mL的HBeAg阴性患者，平均随访13年(n=1068)2000 IU/mLHBV DNA2000 IU/mLALT正常异常HBsAg1000 IU/mL1000 IU/mL7.3%49.3%19.2%22.9%Tseng TC,et al.Hepatology.2019;57:441-450.亚洲HBeAg(-)HBV感染者认知与监测在HBV DNA低水平(2000 IU/mL)患者中HBsAg水平是一项重要的风险因素1.TsengTC,etal.Gastroenterology.2019;142:1140-1149.2.ChanHL.Gastroenterology.2019;142:1057-1060.ERADICATE-B(2688名HBV感染者)单变量分析显示风险升高5倍认知与监测重新划分2165名HBeAg(-)患者的HCC风险等级Tseng TC and Kao JH.J Infect Dis 2019(in press)认知与监测Group低中高高中HBsAg(IU/mL)HBV DNA(IU/mL)20002000-19,9992000-19,9992000-19,999200010001000100-1000100020,000-199,999200,000P.0013025201510500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22随访年数肝细胞癌累积发生率(%)累累计风险评分分HCC风险At3rdyearAt5thyearAt10thyear00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4%REACH-BII风险评分及其对应HCC风险风险因素因素风险评分分性性别女性女性0男性男性2年年龄30-34035-39140-44245-49350-54455-59560-656ALT,U/L15015-441452HBeAg/HBVDNA/HBsAgNegative/104/1000Negative/104/100-9993Negative/104/10003Negative/104-106/=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99)1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗药物发展史IFN2019LAM201920192019PegIFNADVETVLdTTDF20191991Lai M,Liaw YF.Clin Liver Dis.2019;14:531-546.治疗与管理30年前30年以来2019年LAM治疗慢乙肝1年临床结果公布LAM可有效抑制HBV，标志着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生LaiCL,etal.NEnglJMed.2019;339:61-68.LAM治疗1年HBVDNA水平显著降低HBVDNA下降比例（P0.001vsLAM100mg/25mg）治疗与管理30年前30年以来LAM有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM,100mg（P0.001vs安慰剂）LAM,25mg（P=0.001vs安慰剂）安慰剂2000sLAM耐药问题出现数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年增加，且影响患者的预后LokAS,etal.Gastroenterology.2019;125:1714-1722.患者比例治疗与管理30年前30年以来2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市带来新希望30年前30年以来治疗与管理1321%LAM48-52周ADV48周ETV48周LdT52周TDF48周7172%6371%3640%6771%8890%60%88%76%93%血清HBVDNA不可测的患者比例非头对头比较LiawYF,etal.HepatolInt.2019;6(3):531-561.疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起的死亡下降下降55.6%疾病进展发生率（）疾病进展发生率（）P=0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250Liaw YF,et al.N Engl J Med.2019;351:1521-31.30年前30年以来治疗与管理2019年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展2019s核苷类药物长期治疗可以降低HCC风险对照(n=316)ETV(n=316)P0.001治疗期(年)HCC累积发生率(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%ETV组和非治疗对照组HCC累积发生率比较HosakaT,etal.Hepatology.2019.Epubaheadofprint入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理30年前30年以来2000s慢乙肝临床实践指南的发展20192019201920192019201920192000200920192019APASLAASLD中国指南中国指南美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASLAASLD美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASL美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL 2019 EASLAASLDEASL 2019治疗与管理30年前30年以来2000s指南对于治疗目标的更新变化总体治疗目标总体治疗目标短期目标短期目标长期长期/最终目标最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBVDNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBVDNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延长生存期确保HBVDNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBVDNA抑制、ALT复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL2000APASL2019APASL2019APASL2019APASL201930年前30年以来治疗与管理2000s达到治疗终点需要持续的病毒学应答满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续抗HBe血清学转换的患者，停药后持续的病毒学及生化学应答现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（HBV DNA不可测）理想终点停药后持续的HBsAg消失，伴或不伴HBs抗体出现EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2019;57(1):167-185.治疗与管理30年前30年以来HCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBVDNA(NAs)降低HBsAg水平(IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险因素的评估与改变LinCL,KaoJH.JGastroenterolHepatol.2019;28:10-17.治疗与管理?预防是否能够消灭乙肝？?认知能否更早预知HCC风险？?治疗慢乙肝是否需要终生治疗？新靶点药物？?监测与管理更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留的待解决问题30年前30年以来结论30年来慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决的问题待进一步研究慢性乙型肝炎患者的免疫评估慢性乙型肝炎患者的免疫评估问题与展望问题与展望 主要内容主要内容 CHB患者的免疫特点患者的免疫特点q我国是乙肝高发区,HBV的携带率在7.2%左右。q90%的肝癌病人与HBV的感染有关。q目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。q提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。背景背景nHBVHBV感染后的不同结局感染后的不同结局:nsomesome 有效控制感染有效控制感染 清除血液中的病毒清除血液中的病毒 临床表现临床表现 无无症状症状肝病肝病/急性肝炎急性肝炎nsomesome 不能有效清除病毒不能有效清除病毒 慢性感染慢性感染 大多数大多数 无症状无症状、无生命威胁的肝病无生命威胁的肝病 10-30%10-30%发展为肝硬化，发展为肝硬化，有可能进展为有可能进展为肝癌肝癌nHBVHBV慢性感染在成人感染中比例低（慢性感染在成人感染中比例低（5%5%或更低）或更低）n年龄和感染途径会影响结果年龄和感染途径会影响结果 n新生儿感染新生儿感染（垂直传播）（垂直传播）引起高比率的引起高比率的HBVHBV背景背景慢性感染慢性感染（%）有症状的有症状的感染感染（%）感染时的年龄感染时的年龄出生出生16月月712月月14年年年龄较大的年龄较大的儿童以及成年人儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染慢性感染有症状的感染有症状的感染NaturalhistoryofCHBnThe immune tolerant”phasenThe immune reactive phase”nThe inactive HBV carrier state”nHBeAg-negative CHB”nIn the HBsAg-negative phase”dynamic processEASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242CHBdynamic process免疫免疫分期分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症肝组织炎症immune-tolerant phase高载量正常+-无或轻度immune-reactive phase较高载量升高+-中度或重度inactive HBV carrier state阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negative CHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-negative phase阴性正常-/+无或轻度EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis BEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverJournalofHepatology50(2009)227242慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(CHB)治疗的现状治疗的现状问题的提出问题的提出n不同年龄感染HBV结局不同n感染后的血清学(免疫）状态不同n治疗后应答不同n应答停药后的复发率不同n为什么？Natural History of Chronic HBV InfectionAcuteAcuteInfectionInfectionChronicChronicCarrierCarrierResolutionResolution3050YearsChronicChronicHepatitisHepatitisStabilisationStabilisationProgressionProgressionCirrhosisCirrhosisCompensatedCompensatedCirrhosisCirrhosisLiverLiverCancerCancerDeathDecompensatedDecompensatedCirrhosisCirrhosis（DeathDeath）长期病毒复制与免疫清除的过程长期病毒复制与免疫清除的过程LiverTransplatationresection提高宿主的特异性免疫水平提高宿主的特异性免疫水平-是清除病毒的关键是清除病毒的关键n 宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受;共性n APC功能不足,特异性CTL不足或缺失;共性n 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异;个性CHB患者的共同免疫特征患者的共同免疫特征:背景背景图图HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程急性感染及恢复急性感染及恢复慢性感染慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子急、慢性急、慢性HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程Lebray P,et al.J Hepatol,2019,39:S151急、慢性乙型肝炎患者的急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点特点n急性乙型肝炎急性乙型肝炎-CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点-HLA-类分子的识别位点众多类分子的识别位点众多n慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎-病毒抗原特异性的病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或寡特异性寡特异性-受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子的表达低下分子的表达低下CHBCHB的细胞免疫特点的细胞免疫特点nNK细胞活化受限，r-IFN生成减少固有免疫适应性免疫nDC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍nCD4+T细胞Th1/Th2细胞比例失衡nCD8+T细胞增殖、活化、功能明显下降n调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能nB细胞HBsAb缺失PD-1NK细胞亚群Chang JJ,et al.Immunol Cell Biol.2019,85(1):16-23 Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology,2019CHB的免疫特点的免疫特点Journal of Hepatology 2019 vol.54 12861296n不同免疫状态NK细胞亚群的变化组别（n）HBVDNA（log10copies/ml）ALT（U/L）CD56brightNK细胞占胞占淋巴淋巴细胞比例胞比例（%）CD56dimNK细胞占胞占淋巴淋巴细胞比例胞比例（%）健康健康对照照组（10）11.51土土2.470.546土土0.17312.507土土5.344免疫耐受期免疫耐受期组（25）8.18土土0.4423.77土土6.21*0.647土土0.29412.943土土6.287免疫清除期免疫清除期组（21）6.00土土1.46#143.97土土105.03*#0.877土土0.493*#11.849土土5.481吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2019,15(5):271-274CHBCHB的免疫特点的免疫特点NK细胞亚群Wu Chao et al.Journal of Hepatology.2019;52:s286-287.nCD56bright NK细胞与血清HBV-DNA载量呈负相关CHB的免疫特点NK细胞亚群Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2019,52:s399.吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2019,15(5):271-274CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status in CHB patientsPD-1 expression on CD4+,CD8+T cells in different immune status of CHB patientsGroupHBV-DNA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cells on CD4+T cells(%)PD-1+cells on CD8+T cells(%)Healthy-control(n=12)-12.414.52 4.021.59 3.792.20 Immune-tolerance Phase(n=23)8.190.4423.075.73 3.682.97 4.363.51 Immune-reactive Phase(n=30)7.270.70#223.16164.51*#6.162.92#7.323.76*#HBeAg-negative CHB(n=21)5.601.37#181.80129.16*#7.684.84*#10.297.79*#The values were reported as meansstandard deviation.*significant statistical difference with healthy-controls group.(P0.05)#significant statistical difference with immune-tolerance phase group.(P0.05)significant statistical difference with immune-reactive phase group.(P0.05)李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药 2019 PD-1,a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CHB(Submit)不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD4+TCD4+T细胞表面细胞表面PD-1PD-1表达水平表达水平不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD8+T细胞表面细胞表面PD-1表达水平表达水平n不同免疫状态下PD-1表达与HBV-DNA载量无相关性CHBCHB的免疫特点的免疫特点淋巴细胞表面PD-1表达李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药 2019 PD-1,a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CHB(Submit)uCHBCHB患者外周血患者外周血T T细胞表面细胞表面PD-1PD-1的表达水平与机体的表达水平与机体的免疫状态有关的免疫状态有关u肝脏炎症损伤程度是影响外周血肝脏炎症损伤程度是影响外周血T T细胞细胞表面表面PD-1PD-1表达的重要因素。表达的重要因素。uPD-1PD-1在抗在抗HBVHBV适应性免应答中发挥重要的免疫调适应性免应答中发挥重要的免疫调节作用，与节作用，与ALTALT相似，可以作为判断机体进入免相似，可以作为判断机体进入免疫活化状态的指标之一疫活化状态的指标之一CHBCHB的免疫特点的免疫特点淋巴细胞表面PD-1表达CHB的免疫评估策略的免疫评估策略n治疗前评估n治疗过程中评估n治疗结束后的评估治疗前评估治疗前评估nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达n细胞因子9202212242814304701020304050安慰剂 拉米夫定血清转换(%)IFN 1 ULN 2 ULN 5 ULN治疗前ALT水平ULN,正常值上限Perrillo R et al.Hepatology 2019;29:15816.基线基线ALTALT水平与抗病毒水平与抗病毒(贺普丁贺普丁)治疗治疗1 1年后年后HBeAgHBeAg血清转换成正相关血清转换成正相关治疗前评估治疗前评估-ALTALT较高的患者接受抗病毒治疗5年的 HBeAg 血清转换率更高27375456633842656977010203040506070809012345 疗程(年)患者(%)ALT 1 ULN(n=41)ALT 2 ULN(n=26)Guanetal.2019治疗前评估治疗前评估-ALT基线病毒载量中等水平的患者早期病毒学应答好32%68%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%24周时PCR 检测不到 24周时PCR 阳性全部ITT人群54%46%基线ALT2ULN和HBV DNA9log 1071%29%81%19%HBeAg阴性患者基线HBV DNA7log10全部ITT人群患者比例患者比例N=221 n=103N=221n=103HBeAg阳性患者New England journal of medicine 357;25 December 20,2019治疗前评估治疗前评估-HBVDNA载量载量治疗中评估治疗中评估nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达n细胞因子NK细胞亚群n抗病毒治疗后，CD56bright NK细胞比例逐渐下降，且与血清HBV-DNA载量、ALT、AST水平呈正相关X.Li,Chao Wu,et al.Changes to the peripheral blood nature killer cell subsets during antiviral treatment in chronic hepatitis B patients.Hepatol Int,2019治疗中评估治疗中评估NK细胞亚群细胞亚群n意意义：n免疫清除期CD56bright NK细胞的比例增高，提示其可能与ALT相似是判断机体进入免疫清除状态的指标之一n免疫耐受期时CD56bright NK细胞的比例与血清HBV DNA载量呈负相关，提示其在机体抗HBV的免疫清除中发挥重要的免疫调节作用n抗病毒治疗后CD56bright NK细胞的比例下降，且与血清HBV DNA载量、ALT水平呈正相关，提示其变化过程可能与机体抗病毒免疫的进程相关。CHBNK细胞亚群的评估意义时间点HBV-DNA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cells on CD4+T cells(%)PD-1+cells on CD8+T cells(%)T0(0w)7.310.68218.93163.826.813.747.853.80T1(2-5w)4.711.20*149.3495.695.873.405.702.92T2(6-10w)4.121.23*100.2079.20 4.122.135.053.36 T3(11-18w)3.571.25*53.6137.95*3.921.65 4.252.06 T4(22-33w)3.341.17 42.1330.95 4.812.71 4.552.76 T5(41-67w)2.820.42 30.1830.38 4.523.544.262.47 n抗病毒治疗后PD-1表达逐渐下调 夏娟,吴超.恩替卡韦治疗后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞表面程序性死亡受体1表达与HBeAg血清转换的关系.中华肝脏病杂志,2019治疗中评估治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面细胞表面PD-1表达表达n抗病毒治疗后PD-1表达与HBV-DNA、ALT呈正相关Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2019;52:s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏病杂志 2019；19.2 93-97治疗中评估治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面细胞表面PD-1表达表达n抗病毒治疗后PD-1表达与HBeAg血清转换的关系Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2019;52:s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏病杂志 2019；19.2 93-97治疗中评估治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面细胞表面PD-1表达表达n意意义：nPD-1在HBV感染的免疫发病机制中有重要调节作用，并可以作为判断慢性HBV感染者免疫状态的指标之一nPD-1/PD-L信号通路参与CHB患者的抗病毒免疫应答反应，且与血清病毒载量、肝脏炎症程度间存在相关性nCHB患者抗病毒治疗早期外周血T细胞表面PD-1表达的快速下降和血清HBV-DNA载量相似，可作为HBeAg血清转换的预测指标之一CHBPD-1不同疾病状态下及抗病毒治疗过程中的不同疾病状态下及抗病毒治疗过程中的免疫变化免疫变化n机体的免疫功能,特别是细胞免疫功能在抗病毒治疗过程中起重要作用;n采用有效的方法上调机体细胞免疫功能,是目前抗病毒治疗过程中一个重要的策略;n结合现有的抗病毒药物,建立以活化B细胞为基础的抗肝炎病毒免疫调节个体化治疗新策略 提示提示血清血清HBeAg定量检测定量检测治疗中评估治疗中评估HBeAg定量定量郝迎迎吴超等;血清HBeAg定量检测对慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物治疗后e抗原血清转换的预测作用 中华临床医师杂志 2019血清血清HBeAg定量检测定量检测治疗中评估治疗中评估HBeAg定量定量停药后评估停药后评估nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达n细胞因子HBeAgHBeAg消失消失消失消失HBVDNAHBVDNA消失消失消失消失Anti-HBe+Anti-HBe+HBsAgHBsAg消失消失消失消失Anti-HBs+Anti-HBs+治疗终点在抗病毒药物和免疫为基础的治疗中的区别治疗终点在抗病毒药物和免疫为基础的治疗中的区别时间时间抗病毒治疗的不同终点ideal end-pointsatisfactory end-pointdesirable end-pointCHB的临床治疗难点抑制病毒复制抑制病毒复制增强宿主免疫增强宿主免疫基本终点基本终点理想终点理想终点CHB治疗过程中免疫评估的意义治疗过程中免疫评估的意义n把握治疗时机-更多判断免疫活化的指标n制定治疗方案-药物的选择？调整？n预测治疗效果-根据免疫指标的变化n防止耐药发生-及早进行挽救及调整治疗n判断最终结局-停药时机及用药时间CHB免疫评估的问题免疫评估的问题n免疫状态的复杂性n指标的非特异性n多因素n实验条件的限制性展望展望n建立CHB免疫状态评估的综合指标体系n通过有效评估CHB的免疫状态指导临床治疗n在综合免疫评估的基础上进行免疫干预或治疗提高提高CHB患者免疫功能的策略患者免疫功能的策略Journal of Hepatology 2019 vol.54 12861296Journal of Hepatology 2019 vol.54 12861296提高提高CHB患者免疫功能的策略患者免疫功能的策略END
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