PKPD指导抗感染药物使用课件

从从PK/PDPK/PD看抗菌药物的合理应用看抗菌药物的合理应用 沈阳市第四医院重症医学科 冯 伟 从PK/PD看抗菌药物的合理应用 沈阳市第四1 1 CASE 王XX,男，68岁，尿频、腰痛 2 日钬激光碎石后寒战、发热WBC 27X109/L pct 26诊断：尿路感染泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热伴尿少、血肌酐升高 会诊？CASE 王XX,男，62 2 C Co on nt te en nt tn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进3 3 C Co on nt te en nt tn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进4 4抗感染药物发展及细菌耐药简史抗感染药物发展及细菌耐药简史抗感染药物发展及细菌耐药简史5 5细菌耐药已成为全球关注的焦点细菌耐药已成为全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.Rice LB.J Infect Dis.2008 Apr 15;197(8)：1079-81.17.USA.National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria.2015.03 18.WHO.2014年全球耐药报告.httpWHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”奥巴马发现无效细菌耐药已成为全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐6 6超级细菌（超级细菌（Superbugs Superbugs）PDRPDRSuperbugs:Superbugs:are super-bacteria that are resistant to are super-bacteria that are resistant to almost all antibioticsalmost all antibiotics。MRSAMRSA、VREVRE、hVISAhVISA、VISA VISA、VRSAVRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPA(CRPA PDRPA)碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRAB(CRAB PDRAB)碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPCKPC、IMPIMP、NDM-1)NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（CRECRE）。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种主要超级细菌菌种：超级细菌（Superbugs）PDRSuperbugs7 7 超级细菌出现超级细菌出现 超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPEESKAPEESKAPEESKAPE”Enterococcus faecium VRE(耐万古霉素肠球菌)Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌)Klebsiella pneumoniae CRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）超级细菌出现 超级细菌：对大多数临床应用8 82007年年IDSA指南中指出：指南中指出：根据患者临床特点，感染致根据患者临床特点，感染致病菌，感染部位，药物的病菌，感染部位，药物的PK/PD特点，进行剂量优特点，进行剂量优化，是抗生素管理重要部分化，是抗生素管理重要部分选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生优化给药方案是抗生素管理的重要部分优化给药方案是抗生素管理的重要部分随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素成为抗感染领域更为重视的话题成为抗感染领域更为重视的话题2005年年新英格兰新英格兰杂志杂志杂志提出了杂志提出了优化抗菌治疗概念优化抗菌治疗概念1.RobertC.Owens,etal.NEnglJMed.2005;352：17：1830-1831.2.TimothyH.Dellit,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44：159-77.2007年IDSA指南中指出：根据患者临床特点，感染致病菌，9 9PK/PDPK/PD是评价抗生素药理特性的重要指标是评价抗生素药理特性的重要指标nPK是研究药物在生物体内过程动态规律的科学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程以及不同生理和病理状态对这一过程的影响。（机体对药物的作用）目前，通常将抗菌药物的目前，通常将抗菌药物的PKPK与与PDPD结合起来研究抗菌药物在人体内抗菌结合起来研究抗菌药物在人体内抗菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系活性变化的时间过程与临床疗效的关系药代动力学药代动力学Pharmacokinetics药效动力学药效动力学PharmacodynamicsnPD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。（药物对机体包括病原体的作用）PK/PD是评价抗生素药理特性的重要指标PK是研究药物在生物1010 药代动力学的相关参数药代动力学的相关参数n nCmaxCmaxCmaxCmax：单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration peak concentration peak concentration peak concentration achieved after a single dose achieved after a single dose achieved after a single dose achieved after a single dose，Cmax)Cmax)Cmax)Cmax)n nVdVdVdVd：表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distributionapparent volume of distributionapparent volume of distributionapparent volume of distribution），是），是），是），是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。VdVdVdVd越小，药物排泄越越小，药物排泄越越小，药物排泄越越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；快，在体内存留时间越短；快，在体内存留时间越短；快，在体内存留时间越短；VdVdVdVd越大，药物排泄越慢，在体内存越大，药物排泄越慢，在体内存越大，药物排泄越慢，在体内存越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。留时间越长。留时间越长。留时间越长。n nCLCLCLCL：清除（清除（清除（清除（clearance clearance clearance clearance，CL)CL)CL)CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不，药物通过代谢和分泌从机体中不，药物通过代谢和分泌从机体中不，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量。可逆丧失的定量。可逆丧失的定量。可逆丧失的定量。n n清除半衰期清除半衰期清除半衰期清除半衰期（elimination half-lifeelimination half-lifeelimination half-lifeelimination half-life）：血浆浓度降低到一半）：血浆浓度降低到一半）：血浆浓度降低到一半）：血浆浓度降低到一半的时间。的时间。的时间。的时间。n n蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合（protein bindingprotein bindingprotein bindingprotein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。n nAUC 0-24AUC 0-24AUC 0-24AUC 0-24：24242424小时曲线下面积（小时曲线下面积（小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC 0-24 AUC 0-24 AUC 0-24 AUC 0-24）：）：）：）：0-240-240-240-24小时在小时在小时在小时在浓度曲线下的总面积。浓度曲线下的总面积。浓度曲线下的总面积。浓度曲线下的总面积。药代动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（1111 药效动力学的相关参数药效动力学的相关参数MICMIC（最小抑菌浓度）（最小抑菌浓度）:体外培养基中孵育18-2418-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBCMBC（最小杀菌浓度）（最小杀菌浓度）:体外培养基中孵育18-2418-24小时后，能杀灭99.9%99.9%细菌的最低抗生素浓度。MBCMBC与与MICMIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。抗抗生生素素杀杀菌菌曲曲线线 药效动力学的相关参数MIC（最小抑菌浓度）:体外1212B药联合药敏指数（联合药敏指数（FICFIC）：FICFIC指数指数=MICMICA A药联用药联用/MICMICA A药单用药单用+MICMICB B药联用药联用/MICMICB B药单用药单用FIC0.5 FIC0.5-1 FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 FIC2 拮抗效应拮抗效应 药效动力学的相关参数药效动力学的相关参数抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。B联合药敏指数（FIC）：药效动力学的相关参数抗1313 药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学(PK)(PK)(PK)(PK)n nC C C Cmaxmaxmaxmax(血药峰浓度血药峰浓度血药峰浓度血药峰浓度)n nC C C Cminminminmin(血药谷浓度血药谷浓度血药谷浓度血药谷浓度)n nAUCAUCAUCAUC24h24h24h24h(药时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积)n nT T T T1/21/21/21/2(半衰期半衰期半衰期半衰期 )n nVd(Vd(Vd(Vd(分布容积分布容积分布容积分布容积)n nCL(CL(CL(CL(清除率清除率清除率清除率)药效学药效学(PD)(PD)MIC(MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MICMIC、MBCMBC、PAEPAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究研究 药代动力学(PK)药效学(1414药时曲线及药物浓度与治疗作用关系药时曲线及药物浓度与治疗作用关系药时曲线及药物浓度与治疗作用关系1515 既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)-既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度-能防止突变发生的浓度-耐药菌的MIC 选择窗?既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓1616Baquero&Negri.BioEssays 1997;19:731-6 Drlica K.ASM News 2001;67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press)Concentration (g/ml)Time post administration(h)CmaxMPCTmax MIC选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteriaBaquero&Negri.BioEssays 1991717服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMSWMSW：耐药突变选择窗：耐药突变选择窗MPCMPC：防细菌变异浓度：防细菌变异浓度 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPCMPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于耐药突变；药物浓度低于MICMIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变 服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMSW：耐药1818M MPCPC临床应用如何避免细菌耐药临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSWMSW的时间依次为左氧氟沙星的时间依次为左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 小时抗生素血药浓度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug/mlMIC901ug/ml7 78 8抗生素血药浓度MPC90 2ug/ml小时MIC900.125ug/mlWise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血药浓度左氧氟沙星：血药浓度MSWMSW的时间为的时间为0 0小时小时莫西沙星：血药浓度莫西沙星：血药浓度MSWMSW的时间的时间1818小时小时MPC临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于M1919 抗菌药物杀菌模式和抗菌药物杀菌模式和PK/PDPK/PD参数参数AUCAUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；C Cmaxmax ：峰值峰值血药浓度血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间(h)(h)MIC100%=%TMIC 抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC：药时曲2020 时间依赖性抗生素的时间依赖性抗生素的PK/PDPK/PD主要参数主要参数1、Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42 2.Pai AB,et al.Adv Chronic Kidney Dis.2006 Jul;13(3):259-70.0AUCCmax药物浓度药物浓度药物作用时间药物作用时间 (h)(h)MIC%T%TMICMIC 时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数1、Drusano 2121020406080100020406080100Time above MIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy(%)Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217Relationship between Time above MIC Relationship between Time above MIC Relationship between Time above MIC Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models and efficacy in animal infection models and efficacy in animal infection models and efficacy in animal infection models infected with S.pneumoniaeinfected with S.pneumoniaeinfected with S.pneumoniaeinfected with S.pneumoniae细菌学疗效：细菌学疗效：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%TMIC%50%020406080100020406080100Time a2222Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995抗菌药发挥作用所必需的抗菌药发挥作用所必需的 Time Time MICMIC给药间隔的多少给药间隔的多少%合适？合适？B BA A （%）B:Time above MIC B:Time above MIC 时间时间A:A:给药间隔时间给药间隔时间Scand J Infect Dis Suppl 96:112323 AUCAUC表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念效效果果与与抗抗生生素素进进入入体体内内量量有有关关，多多成成正正比比浓度依赖性抗生素:与时间关系不密切PK/PDPK/PD参数:Cmax/MIC:Cmax/MICAUCAUC0-240-24/MIC/MIC也可时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素(无无PAE):PAE):与浓度关系不密切与浓度关系不密切PK/PD:TMIC,PK/PD:TMIC,AUC0-24/MICAUC0-24/MIC时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素(有有PAE):PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:PK/PD:AUC0-24/MIC,TMICAUC0-24/MIC,TMIC AUC表既也效浓度依赖性抗生素:时间依赖性抗生素(无2424 24Hr AUC/MIC=AUIC24Hr AUC/MIC=AUIC30125For G+For G-24Hr AUC/MIC=AUIC2525 杀菌曲线与抗菌药物分类杀菌曲线与抗菌药物分类LogCFU3.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinTicarcillinCiprofloxacinn n杀菌曲线杀菌曲线杀菌曲线杀菌曲线(time-kill curves):(time-kill curves):(time-kill curves):(time-kill curves):将不同浓度将不同浓度将不同浓度将不同浓度(如如如如1 1 1 12 2 2 2、1 1 1 1、4 4 4 4、16161616、64MIC)64MIC)64MIC)64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不的抗菌药物加入菌液中，于不的抗菌药物加入菌液中，于不的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间菌浓度曲线，即杀菌曲线菌浓度曲线，即杀菌曲线菌浓度曲线，即杀菌曲线菌浓度曲线，即杀菌曲线 杀菌曲线与抗菌药物分类LogCFU3.54.55.52626依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数%TMIC AUC/MIC主要参数%TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持2727 浓度浓度依赖性抗依赖性抗菌素的应用菌素的应用n n包括氟喹诺酮类、包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素素B B等等。n n其对致病菌的杀菌活性取决于其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度。峰浓度。n n可以通过提高可以通过提高CmaxCmax来提高疗效，但不能超过最低来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量。毒性剂量。n n其体内细菌清除率和临床有效率与其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MICAUC/MIC、Cmax/MICCmax/MIC呈正相关。呈正相关。n n多数药物具有较长的多数药物具有较长的PAEPAE。该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。浓度依赖性抗菌素的应用包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、2828n n主要主要PK/PDPK/PD参数为参数为CmaxCmaxMICMIC。n n在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的到更高的Cmax Cmax，从而使，从而使CmaxCmaxMICMIC比值增大，提高临床疗比值增大，提高临床疗效。效。氨基糖苷类药物氨基糖苷类药物PK/PDPK/PD研究研究主要PK/PD参数为CmaxMIC。氨基糖2929n n在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。可以减少耳肾毒性的发生率。n n因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。抗菌药物的过程为饱和过程。n n此类药物的此类药物的PAEPAE也具有浓度依赖性。也具有浓度依赖性。n n高浓度不易选择耐药。高浓度不易选择耐药。n n但要注意但要注意CmaxCmax不可超过最低毒性剂量。不可超过最低毒性剂量。氨基糖苷类药物氨基糖苷类药物PK/PDPK/PD研究研究在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的3030n nCmax/MICCmax/MIC和和AUC/MICAUC/MIC为预测其疗效的重要参数。为预测其疗效的重要参数。n n当当Cmax/MIC8Cmax/MIC8或者或者AUC/MIC35/125AUC/MIC35/125时，该类药物细时，该类药物细菌学疗效较好。菌学疗效较好。n n多数喹诺酮类抗菌药物有较长的多数喹诺酮类抗菌药物有较长的PAEPAE和较高的组织和较高的组织浓度。浓度。n n多数给药方案为日剂量多数给药方案为日剂量1 1次给药。次给药。n nAUC/MIC100AUC/MIC100防止出现耐药。防止出现耐药。氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物PK/PDPK/PD研究研究Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数。氟喹3131 时间依赖性抗菌素的应用时间依赖性抗菌素的应用n n这类药物疗效的评价参数为TMIC(或%TMIC）。即要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键。n n在一般情况下，在临床当4060时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异。如何优化？时间依赖性抗菌素的应用这类药物疗效的评价参数为TMIC3232专家认为专家认为内酰胺类药物内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感治疗威胁生命的重症感染时，应维持染时，应维持TMICTMIC时间时间达达66%-100%66%-100%部分研究显示，对于耐药部分研究显示，对于耐药菌感染，当菌感染，当内酰胺类内酰胺类药物药物TMICTMIC时间达时间达90%-90%-100%100%时可获得杀菌效应时可获得杀菌效应治疗细菌感染时，除根据患者治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的药物重要的PK/PDPK/PD参数制定给参数制定给药方案药方案TMICTMIC是评估时间依赖性抗生素是评估时间依赖性抗生素PK/PDPK/PD的重要参数，延长的重要参数，延长TMICTMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更好的疗效1.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：73-75 对时间依赖性抗生素对时间依赖性抗生素 延长延长TMICTMIC的时间可达到最佳细菌学疗效的时间可达到最佳细菌学疗效专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持TM3333 延长延长TMICTMIC的方法的方法n n 增加单次剂量增加单次剂量增加单次剂量增加单次剂量n n 增加给药次数增加给药次数增加给药次数增加给药次数n n 延长延长延长延长输注时间或持续输注输注时间或持续输注输注时间或持续输注输注时间或持续输注 延长TMIC的方法 增加单次剂量3434 增加单次剂量增加单次剂量0 显著提高显著提高CmaxCmax，对，对TMICTMIC的改善有一定作用，但有限。的改善有一定作用，但有限。增加毒性反应：单次剂量限制。增加毒性反应：单次剂量限制。增加医疗费用。增加医疗费用。随着随着MICMIC的增加，的增加，%T4MIC%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/LMIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h1g 2h输注输注T4MICT4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%40%Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.%T4MIC*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注#PMICTMIC 增加毒性反应：日剂量限制增加毒性反应：日剂量限制 增加医疗费用增加医疗费用总药量不变通过增加总药量不变通过增加给药次数给药次数可可增增加加%TMIC%TMIC可获得更高的可获得更高的细菌学疗效细菌学疗效 G.L.Drusano.Clin Infect Di3636 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注00%T4MIC*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注#PMIC时间 延长输注时间或持续输注00%T4MIC*PMIC100%TMIC的患者的患者53%53%。亚胺培南亚胺培南 (500mg q4h(500mg q4h 给药给药30min30min）获得）获得100%TMIC100%TMIC的患者可达的患者可达90%90%。亚胺培南亚胺培南 (750mg q6h(750mg q6h 给药给药120min)120min)获得获得100%TMIC100%TMIC的患者可达的患者可达90%90%。亚胺培南亚胺培南 (1000mg q6h(1000mg q6h 给药给药120min)120min)获得获得100%TMIC100%TMIC的患者的患者90%90%。Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785 Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787787 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注GFR=100mL/GFR=100mL/minmin患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mg q6h73838 延延长长输输注注时时间间 延长输注时间3939美美美美罗罗罗罗培培培培南南南南1 1 1 1g g g g每每每每隔隔隔隔8 8 8 8小小小小时时时时用用用用0 0 0 0.5 5 5 5、1 1 1 1、2 2 2 2或或或或3 3 3 3小小小小时时时时点点点点滴滴滴滴给给给给药药药药时时时时的的的的4 4 4 40 0 0 0%T T T T M M M MI I I IC C C C达达达达标标标标概概概概率率率率%（T T T TA A A A%）美罗培南1g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的44040 美美罗罗培培南南每每日日剂剂量量：3 3g g 关注MIC也是优化抗菌药物治疗重要部分 美罗培南每日剂量：3g 关注MIC也是优化抗菌药物4141 G.L.Drusano.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl.1):S42S50.延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注 显著改善显著改善TMICTMIC 不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量 不增加医疗费用不增加医疗费用00 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注 G.L.Drusano.Clin Infect Di4242 大环内酯类抗菌药物大环内酯类抗菌药物PK/PDPK/PD研究研究 属于时间依赖性抗菌药物 药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高 传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素）疗效评价参数为TMIC TMIC为4050时可以获得理想的疗效 需要每日分次给药 大环内酯类抗菌药物PK/PD研究 属于时间依赖性抗菌药4343n n新大环内酯类药物新大环内酯类药物(如阿奇霉素如阿奇霉素)。n n能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低。能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低。n n组织半衰期较长，并且有较长的组织半衰期较长，并且有较长的PAEPAE。n nPK/PDPK/PD参数为参数为AUC/MICAUC/MIC。n n可每日给药一次。可每日给药一次。大环内酯类抗菌药物大环内酯类抗菌药物PK/PDPK/PD研究研究新大环内酯类药物(如阿奇霉素)。大环内酯类抗菌药物PK4444 糖肽类药物糖肽类药物PK/PDPK/PD研究研究 万古霉素n n万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MICMIC的时间（的时间（TMICTMIC）有关。）有关。n n但其有较长的但其有较长的PAEPAE和半衰期。和半衰期。n n动物感染模型和临床动物感染模型和临床PK/PDPK/PD研究结果显示以研究结果显示以AUC/MICAUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。n n目前给药方法为：万古霉素目前给药方法为：万古霉素2.0g/d,0.5 q6h2.0g/d,0.5 q6h或或 1.0 q12h1.0 q12h。n n需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药。需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药。糖肽类药物PK/PD研究 万古霉素4545 PK/PD PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点优化抗菌药物应用的注意点n n时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度。的时间与浓度。n nMICMIC值越低的药物越容易达到值越低的药物越容易达到PK/PDPK/PD的指标的指标n n时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在血药浓度应在MICMIC的的4-54-5倍。倍。n n浓度依赖性抗菌药物与浓度依赖性抗菌药物与AUCAUC有很大的相关性。有很大的相关性。n n无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与PAEPAE有有密切关系。密切关系。PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点时间依赖性与浓度依赖性4646 PK/PDPK/PD优化抗菌药物应用的注意点优化抗菌药物应用的注意点n nMICMIC是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程。程。n n抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的。和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的。n n我们知道测定我们知道测定MICMIC，知道计算血药浓度，可如果感染不在，知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？血液，而在组织中，应怎样处理？n n如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测。如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测。PK/PD优化抗菌药物应用的注意点MIC是反映抗菌药物对病4747 C Co on nt te en nt tn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进行4848 C Co on nt te en nt tn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进行4949一、一、重视重视ICUICU细菌敏感性的改变细菌敏感性的改变 细菌发生突变。细菌抗生素暴露增加。细菌的数量增加：体外细菌MIC值与体内细菌 MIC值的可能差异。一、重视ICU细菌敏感性的改变 细菌发生突变。5050 ICUICU的细菌敏感模式发生改变的细菌敏感模式发生改变n nICUICUICUICU内病原体对抗生素的敏感性下降内病原体对抗生素的敏感性下降内病原体对抗生素的敏感性下降内病原体对抗生素的敏感性下降n n需要增加剂量以达到需要增加剂量以达到需要增加剂量以达到需要增加剂量以达到PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD的目标值的目标值的目标值的目标值AAC 2010;54(6):2360-4如碳青霉烯类如碳青霉烯类-设定设定 PD目标值为目标值为 40%或或 100%f TMIC-目标浓度目标浓度-4 mg/L Vs 8 mg/L-使用使用1g剂量与剂量与2g剂量时明显剂量时明显差异！差异！在在ICUICU内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌MICMIC值增加，值增加，抗生素要达到抗生素要达到PK/PDPK/PD的目标值，其剂量必须相应增加！的目标值，其剂量必须相应增加！ICU的细菌敏感模式发生改变ICU内病原体对抗生素的敏5151Sujata M.Bhavnani,et,al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011；10651072Tigecycline MIC distribution stratified by VAP and non-VAP status与与Non-VAPNon-VAP比较，比较，VAPVAP时病原体的时病原体的MICMIC值增加，对抗生素的敏感性下降值增加，对抗生素的敏感性下降Sujata M.Bhavnani,et,al.Antim5252细菌细菌MICMIC值随着细菌数量密度的增加而升高；值随着细菌数量密度的增加而升高；由于由于MICMIC值的升高，低剂量和高剂量抗生素组细菌清除率出现明显差异；值的升高，低剂量和高剂量抗生素组细菌清除率出现明显差异；重症感染时细菌负荷的增加，重症感染时细菌负荷的增加，使使MICMIC值升高，对抗生素的敏值升高，对抗生素的敏感性下降。感性下降。细菌MIC值随着细菌数量密度的增加而升高；重症感染时细菌负荷5353 微生物接种效果，微生物接种效果，即细菌数量对抗生素剂量的影响即细菌数量对抗生素剂量的影响 与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降；效力下降；效力下降；效力下降；n nMICMICMICMIC增加是和细菌浓度的增加相联系：增加是和细菌浓度的增加相联系：增加是和细菌浓度的增加相联系：增加是和细菌浓度的增加相联系：哌拉西林抗绿脓杆菌的哌拉西林抗绿脓杆菌的MICMIC在细在细菌浓度为菌浓度为1010-5-5CFU/mlCFU/ml时是时是8.0ug/ml8.0ug/ml,但在细菌浓度是但在细菌浓度是1010-6-6CFU/mlCFU/ml，MICMIC可可能增加到能增加到32-64ug/ml32-64ug/ml；n n细菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；细菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；细菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；细菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；n n内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。David A,Williams,et al.Foyes principles of medicinal chemistry.2002,P948-949Mary anne koda-kimble,et al.Applied therapeutics the clinical use of drugs.2005,P56-23 微生物接种效果，即细菌数量5454 二、重度感染对药物二、重度感染对药物PKPK和和PDPD的影响的影响n n 重症感染的特点重症感染的特点 血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积（VdVdVdVd）的变化）的变化）的变化）的变化 肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（CLCLCLCL）的变化）的变化）的变化）的变化 免疫功能失调免疫功能失调免疫功能失调免疫功能失调 有有有有MDRMDRMDRMDR病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向PK/PDPK/PD在一般患者与重症感染患者中存在差异在一般患者与重症感染患者中存在差异Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 二、重度感染对药物PK和PD的影响 重症感染的特点P5555 PK/PDPK/PD在重症感染时的变化在重症感染时的变化n n脓毒症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、脓毒症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、组织低灌注等等）可能已经改变了药物的组织低灌注等等）可能已经改变了药物的PK/PDPK/PD状况。状况。n n最主要的最主要的PKPK变化是变化是表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（Vd)Vd)Vd)Vd)和和清除率（清除率（清除率（清除率（CLCLCLCL）n n不同程度脓毒症的不同程度脓毒症的PKPK（VdVd和和CL)CL)也不尽相同也不尽相同 脓毒症早期脓毒症早期 重度脓毒症重度脓毒症 脓毒症休克脓毒症休克 PK/PD在重症感染时的变化脓毒症患者的各种病理生理状5656 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PKPK的影响的影响 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响5757水溶性抗生素：水溶性抗生素：水溶性抗生素：水溶性抗生素：n n优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。n n分布容积（分布容积（分布容积（分布容积（volume of distribution volume of distribution volume of distribution volume of distribution，Vd)Vd)Vd)Vd)等于细胞外水。等于细胞外水。等于细胞外水。等于细胞外水。n n主要以原型从肾脏清除。主要以原型从肾脏清除。主要以原型从肾脏清除。主要以原型从肾脏清除。n n包括包括包括包括-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。脂溶性抗生素脂溶性抗生素脂溶性抗生素脂溶性抗生素n n能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效。病原菌有效。病原菌有效。病原菌有效。n nVdVdVdVd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。n n主要通过肝脏代谢后清除。主要通过肝脏代谢后清除。主要通过肝脏代谢后清除。主要通过肝脏代谢后清除。n n包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 水溶性抗生素：Marta Ulldemolins et a5858ICUICU患者患者VdVd的主要特点的主要特点补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低，随之蛋白结合降低清除增加ICU特有的肾脏替代治疗ICU患者Vd的主要特点补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积5959 Effect of SIRS on Volume of distributionEffect of SIRS on Volume of distributionUlldemolins&Rello.Clin Pharm Biotechnol 2011Ulldemolins&Rello.Clin Pharm Biotechnol 2011 Effect of SIRS on Volume of d6060 重重症症感感染染的的抗抗生生素素使使用用调调整整n n抗生素的最初负荷剂量抗生素的最初负荷剂量抗生素的最初负荷剂量抗生素的最初负荷剂量n n最初最初24h24h首次剂量首次剂量-负荷剂量负荷剂量(LD)(LD)：LD=VdCtLD=VdCt（目标药物浓度），单独依赖于药物的（目标药物浓度），单独依赖于药物的VdVd，与肝、肾功能无关，与肝、肾功能无关n n脓毒症早期脓毒症早期VdVd通常增加通常增加n n脓毒症早期抗生素负荷剂量应该高于常规的标准剂量脓毒症早期抗生素负荷剂量应该高于常规的标准剂量n n对水溶性抗生素有较大影响：对水溶性抗生素有较大影响：-lactams-lactams、glycopeptidesglycopeptides、aminoglycosidesaminoglycosidesMarta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324 重症感染的抗生素使用调整抗生素的最初负荷剂量Marta6161 脓脓毒毒症症的的抗抗生生素素使使用用调调整整n n抗生素的最佳维持剂量抗生素的最佳维持剂量n n肝肾功能正常时肝肾功能正常时肝肾功能正常时肝肾功能正常时 根据根据VDVD和和CLCL调整调整n nVDVD和和CLCL增大时，需增大剂量增大时，需增大剂量n nVDVD和和CLCL减少时，需减少剂量减少时，需减少剂量n n考虑是否存在耐药菌考虑是否存在耐药菌 -若存在耐药菌感染，需增大剂量若存在耐药菌感染，需增大剂量 脓毒症的抗生素使用调整抗生素的最佳维持剂量6262 三、低血浆蛋白浓度对重症患者三、低血浆蛋白浓度对重症患者 抗生素抗生素PK/PDPK/