他汀防治缺血性卒中新进展课件

他汀防治缺血性卒中新进展他汀防治缺血性卒中新进展1他汀防治缺血性卒中新进展他汀防治缺血性卒中新进展1缺血性卒中缺血性卒中/TIA二级预防二级预防2006年年SPARCL研究发表：研究发表：他汀登上卒中二级预防的舞台他汀登上卒中二级预防的舞台降胆固醇降胆固醇抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化2006年以前年以前2006年以后年以后2缺血性卒中缺血性卒中/TIA2006年年SPARCL研究发表：研究发表：他汀登上他汀登上主要基于主要基于SPARCL研究：研究：他汀成为脑血管病指南强烈推荐的卒中预防药物他汀成为脑血管病指南强烈推荐的卒中预防药物2008AHA/ASA指南指南2008 ESO指南指南2010中国缺血性卒中中国缺血性卒中/短暂性短暂性脑缺血发作二级预防指南脑缺血发作二级预防指南动脉粥样硬化性动脉粥样硬化性卒卒中或中或TIA的患者推荐的患者推荐强化他汀强化他汀治疗治疗非心源性栓塞性非心源性栓塞性卒卒中均推荐中均推荐他汀他汀治疗治疗缺血性卒中缺血性卒中/TIA患者患者（除外除外心源性卒中）心源性卒中）推荐推荐积极他汀积极他汀治疗治疗3主要基于主要基于SPARCL研究：研究：他汀成为脑血管病指南强烈推荐的卒他汀成为脑血管病指南强烈推荐的卒新指南对于他汀类药物使用的建议：新指南对于他汀类药物使用的建议：充分体现了新指南的核心原则充分体现了新指南的核心原则他汀类药物使用：他汀类药物使用：循证证据循证证据为指导为指导严格按严格按危险分层危险分层制定治疗方案制定治疗方案4新指南对于他汀类药物使用的建议：新指南对于他汀类药物使用的建议：充分体现了新指南的核心原则充分体现了新指南的核心原则SPARCL-冠心病风险亚组：无论卒中亚型，冠心病风险亚组：无论卒中亚型，立普妥治疗均能大幅度降低立普妥治疗均能大幅度降低CHD风险风险旨在评价：旨在评价：SPARCLSPARCL研究近期发生过卒中或研究近期发生过卒中或TIATIA而无冠心病的患者而无冠心病的患者发展为临床冠心病的风险发展为临床冠心病的风险16%P=0.0335%P=0.003Stroke 2010;41:426-4305SPARCL-冠心病风险亚组：无论卒中亚型，冠心病风险亚组：无论卒中亚型，立普妥治疗均能立普妥治疗均能二级预防：动脉粥样硬化性卒中二级预防：动脉粥样硬化性卒中与冠心病都是极高危人群与冠心病都是极高危人群Meadows TA,et al.Circ Res.2007;100:1261-1275卒中卒中/TIA冠心病：心绞痛、心梗冠心病：心绞痛、心梗肾动脉狭窄或堵塞肾动脉狭窄或堵塞外周动脉疾病外周动脉疾病NCEP ATPIII：动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种是一种全身系统性疾病，基全身系统性疾病，基于动脉粥样硬化性卒于动脉粥样硬化性卒中、颈动脉疾病、中、颈动脉疾病、TIA、外周动脉疾病应作为外周动脉疾病应作为冠心病的等危症处理。冠心病的等危症处理。6二级预防：动脉粥样硬化性卒中二级预防：动脉粥样硬化性卒中与冠心病都是极高危人群与冠心病都是极高危人群Mead低灌注性低灌注性脑卒中脑卒中不稳定斑块不稳定斑块斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成稳定斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定不稳定心绞痛、心绞痛、MI栓塞性栓塞性脑卒中脑卒中猝死猝死稳定性稳定性(劳力性劳力性)心绞痛心绞痛稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程缺血性卒中主要的发病机制：缺血性卒中主要的发病机制：动脉粥样硬化动脉粥样硬化7低灌注性不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭低灌注性不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭神经介入给动脉粥样硬化性神经介入给动脉粥样硬化性缺血性卒中患者带来新希望缺血性卒中患者带来新希望神经介入快速改善快速改善血管狭窄血管狭窄神经介入堪称近代脑血管病防治发展的里程碑神经介入堪称近代脑血管病防治发展的里程碑如何更好管理动脉粥样硬化性如何更好管理动脉粥样硬化性缺血性卒中患者？缺血性卒中患者？8神经介入给动脉粥样硬化性神经介入给动脉粥样硬化性缺血性卒中患者带来新希望神经快速改缺血性卒中患者带来新希望神经快速改他汀成为管理他汀成为管理动脉粥样硬化性缺血性卒中动脉粥样硬化性缺血性卒中的基石的基石Antiplatelet抗血小板药抗血小板药Statins 他汀他汀Antihypertensive降压药降压药Stroke.2007;38:1110-1112 所有的动脉粥样硬化性卒中所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受患者，均应该接受以他汀为基础的以他汀为基础的“三大药物三大药物”的卒中二级预防策略的卒中二级预防策略他汀、抗血小板、和降压的治疗他汀、抗血小板、和降压的治疗.Lancet.2009;373:1849-60所有动脉粥样硬化性卒中患者，均所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受应接受抗血小板药、他汀、降压药抗血小板药、他汀、降压药的的ASA治疗方案治疗方案9他汀成为管理动脉粥样硬化性缺血性卒中的基石他汀成为管理动脉粥样硬化性缺血性卒中的基石Antiplate他山之石：心脏介入的启示他山之石：心脏介入的启示降低围手术降低围手术心梗和房颤心梗和房颤风险风险降低围手术降低围手术期心梗风险期心梗风险改善术后改善术后30天预后天预后PCI术前术前3-7天天服用阿托伐他汀服用阿托伐他汀40 mg/dPCI术前术前24小时负小时负荷量阿托伐他汀荷量阿托伐他汀80mg/dPCI术前术前12小时负荷小时负荷量阿托伐他汀量阿托伐他汀80mg/d，术前术前2小小时负荷量阿托伐他汀时负荷量阿托伐他汀40mg/d，术后继续术后继续阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/d治疗治疗1个月个月ARMYDA-1(+)ARMYDA-3(+)NAPLES I(+)NAPLES II(+)ARMYDA-ACS(+)ARMYDA-RECAPTURE(+)对对ACS 围手术围手术期人群期人群管理的管理的探索探索大量大量RCT研究显示研究显示心内科心内科PCI围手术期围手术期强化他汀强化他汀治疗能显著获益治疗能显著获益10他山之石：心脏介入的启示降低围手术心梗和房颤风险降低围手术期他山之石：心脏介入的启示降低围手术心梗和房颤风险降低围手术期1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606;2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009;104:1618-1623;4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50；6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93:e98103;8 Circulation 1998;97:1129-1135;2.他汀他汀多效性多效性抗炎抗炎抗栓抗栓扩张冠脉微血管扩张冠脉微血管改善内皮功能改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后（服药後术前，术后8小时、小时、12小时）小时）持续持续TXA2TXA2合成：合成：3阿司匹林阿司匹林+阿托伐他汀阿托伐他汀 阿司匹林阿司匹林 (P=0.03)(P=0.03)扩张冠脉微血管：扩张冠脉微血管：4冠脉血流速度储备冠脉血流速度储备ARMYDA-CAMs：1ICAM-1 E-Selection（24小时以内）小时以内）5,6（3小时以内）小时以内）8（3-24小时）小时）3（24小时以内）小时以内）7心内科心内科PCI围手术期强化他汀治疗的获益机制围手术期强化他汀治疗的获益机制阿托伐他汀的多效性且起效迅速阿托伐他汀的多效性且起效迅速111 J Am Coll Cardiol 2006;48:15基于循证与指南：基于循证与指南：ACS患者他汀序贯治疗策略患者他汀序贯治疗策略PCI术前术前2小时他小时他汀强化汀强化立普妥立普妥 40mg/日日PCI 治疗者治疗者术后维持他汀治疗术后维持他汀治疗立普妥立普妥 40mg/日日ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II药物治疗者药物治疗者ACS患者入院立即患者入院立即启动他汀启动他汀立普妥立普妥80mg/日（一次）日（一次）指南指南MRICAL维持他汀强化治疗维持他汀强化治疗立普妥立普妥 80mg/日日MRICALPROVE IT出院带药出院带药前前1个月立普妥个月立普妥40mg/日日之后立普妥之后立普妥 20mg/日长期维持至少日长期维持至少2年年ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE PROVE-IT12基于循证与指南：基于循证与指南：ACS患者他汀序贯治疗策略患者他汀序贯治疗策略PCI术前术前2小时小时 上述众多证据为探索介入围手术期合理他汀上述众多证据为探索介入围手术期合理他汀用药提供了丰富的循证证据，目前国内外用药提供了丰富的循证证据，目前国内外PCI介入介入医生已经医生已经“与循证俱进与循证俱进”，在临床实践中尝试，在临床实践中尝试PCI围手术期他汀序贯治疗围手术期他汀序贯治疗神经介入，也早已开始探索如何完善围手术期的他汀用药神经介入，也早已开始探索如何完善围手术期的他汀用药13 上述众多证据为探索介入围手术期合理他汀上述众多证据为探索介入围手术期合理他汀他汀在颈动脉剥脱术围术期管理的应用他汀在颈动脉剥脱术围术期管理的应用回顾性研究，收集回顾性研究，收集1994-2004年间行年间行CEA患者共患者共1566名，评估术前强化他汀（如阿托伐他汀名，评估术前强化他汀（如阿托伐他汀2010 mg/d）治疗至少）治疗至少1周对周对CEA围手术期预后的影响围手术期预后的影响14他汀在颈动脉剥脱术围术期管理的应用回顾性研究，收集他汀在颈动脉剥脱术围术期管理的应用回顾性研究，收集1994-血管手术围术期短期他汀治疗改善预后血管手术围术期短期他汀治疗改善预后1.21.50.34.53.62.1012345卒中卒中TIA全因全因死亡死亡围手术期事件发生率（围手术期事件发生率（%）他汀组他汀组（n=657）未用他汀组未用他汀组（n=909）*两组间比较：两组间比较：P值均值均70，同时血管造影证实），同时血管造影证实）回顾性分析；回顾性分析；评估症状性颈动脉狭窄患者评估症状性颈动脉狭窄患者CAS前他汀预治疗能否减少心血管事件的发生前他汀预治疗能否减少心血管事件的发生他汀预治疗者（他汀预治疗者（n53）未予他汀预治疗者（未予他汀预治疗者（n127）主要终点：主要终点：CAS后后30天内，心血管并发症（包括卒中、心梗、死亡）的频率。天内，心血管并发症（包括卒中、心梗、死亡）的频率。他汀使用情况他汀使用情况Radiology.2006;240(1):145-15118研究设计入选患者（研究设计入选患者（n180）回顾性分析；）回顾性分析；评估症状性颈动脉评估症状性颈动脉他汀预治疗显著降低他汀预治疗显著降低CAS后后30天内心血管事件天内心血管事件415P0.05心血管事件（包括卒中、心梗、死亡）心血管事件（包括卒中、心梗、死亡）Radiology.2006;240(1):145-15119他汀预治疗显著降低他汀预治疗显著降低CAS后后30天内心血管事件天内心血管事件415P40%患者患者随机随机ATHEROMAATHEROMA：探索大剂量阿托伐他汀探索大剂量阿托伐他汀对斑块炎症的作用对斑块炎症的作用J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;2039-2050注：USPIO=超微型超顺磁性氧化铁对比剂22阿托伐他汀阿托伐他汀 10mg/日阿托伐他汀日阿托伐他汀 80mg/日随访时间：日随访时间：3ATHEROMAATHEROMA：大剂量阿托伐他汀大剂量阿托伐他汀显著降低斑块炎症显著降低斑块炎症J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;2039-2050注：注：SI 值越高则表明巨噬细胞活性下降值越高则表明巨噬细胞活性下降 SIP=0.0003P0.0001.阿托伐他汀阿托伐他汀 10mg/日日阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg/日日80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性23ATHEROMA：大剂量阿托伐他汀大剂量阿托伐他汀显著降低斑块炎症显著降低斑块炎症J.阿托伐他汀阿托伐他汀降降hs-CRPhs-CRP呈剂量和时间依赖性呈剂量和时间依赖性24阿托伐他汀阿托伐他汀降降hs-CRP呈剂量和时间依赖性呈剂量和时间依赖性24 大脑中动脉（大脑中动脉（MCA）或基）或基底动脉（底动脉（BA）狭窄）狭窄 高脂血症高脂血症入选患者(n=40)基线基线MRA 治疗后治疗后MRA2009 新证据新证据:阿托伐他汀阿托伐他汀治疗治疗颅内颅内动脉粥样硬化研究的空白动脉粥样硬化研究的空白J Neurol.2009;256:187193立普妥立普妥立普妥立普妥 40 40 mg/mg/天天天天观察颅内动脉狭窄观察颅内动脉狭窄(IAS)(IAS)的变化的变化 治疗期治疗期治疗期治疗期 6 6个月个月个月个月25 大脑中动脉（大脑中动脉（MCA）或基底动脉（）或基底动脉（BA）狭窄入选患者）狭窄入选患者(n阿托伐他汀阿托伐他汀 40mg积极治疗积极治疗使颅内动脉粥样硬化改善使颅内动脉粥样硬化改善过半过半J Neurol.2009;256:18719326阿托伐他汀阿托伐他汀 40mg积极治疗积极治疗使颅内动脉粥样硬化改善过半使颅内动脉粥样硬化改善过半J呈剂量依赖性的多效性作用呈剂量依赖性的多效性作用降低降低LDL-C他汀他汀他汀防治卒中获益机制的探索（二）他汀防治卒中获益机制的探索（二）促进神经功能恢复促进神经功能恢复 改善内皮功能改善内皮功能 抗炎症抗炎症 抗氧化抗氧化 抑制血小板聚集抑制血小板聚集/抗凝抗凝 稳定逆转斑块稳定逆转斑块Expert Opin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159？27呈剂量依赖性的多效性作用降低呈剂量依赖性的多效性作用降低LDL-C他汀他汀防治卒中获益机他汀他汀防治卒中获益机Goldstein LB,et al.Stroke.2009;40:00-00阿托伐他汀阿托伐他汀 治疗组显著降低治疗组显著降低再发缺血性卒中的严重程度再发缺血性卒中的严重程度SPARCL事后分析事后分析28Goldstein LB,et al.Stroke.2阿托伐他汀阿托伐他汀组再发缺血性卒中组再发缺血性卒中的严重程度减轻的严重程度减轻mRS评分评分阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂033（18%）39（15%）166（33%）80（31%）242（21%）42（16%）328（14%）42（16%）415（8%）25（10%）55（2%）12（5%）68（4%）17（7%）Goldstein LB,et al.Stroke.2009;40:00-00SPARCL事后分析事后分析72%62%6%12%22%26%29阿托伐他汀阿托伐他汀组再发缺血性卒中组再发缺血性卒中的严重程度减轻的严重程度减轻mRS评分阿托伐评分阿托伐阿托伐他汀阿托伐他汀组再发卒中的严重组再发卒中的严重程度轻与他汀非降脂作用有关程度轻与他汀非降脂作用有关他汀具有他汀具有抗炎、抗栓和血管舒张抗炎、抗栓和血管舒张作用，同时有神经保护作用、降低梗死面作用，同时有神经保护作用、降低梗死面积作用，积作用，这些作用可能最终导致卒中严重这些作用可能最终导致卒中严重程度的降低。程度的降低。Goldstein LB,et al.Stroke.2009;40:00-00SPARCL事后分析事后分析30阿托伐他汀阿托伐他汀组再发卒中的严重组再发卒中的严重程度轻与他汀非降脂作用有关程度轻与他汀非降脂作用有关Atorvastatin major metabolite orthohydroxyatorvastatin protects from excitotoxic cell death and reduces the association of NMDA receptors to lipid rafts阿托伐他汀阿托伐他汀主要代谢产物即邻羟基阿托伐他汀主要代谢产物即邻羟基阿托伐他汀降低脂筏降低脂筏NMDA受体的联系，受体的联系，保护神经元免受兴奋性毒性死亡保护神经元免受兴奋性毒性死亡Veronica guirao,nuria degregorio-rocasolano,jovita ponce,antonio davalos and teresa gasull.31Atorvastatin major metabolite 三组中脂筏区NMDA受体的表达（通过Westerm blots 检测阿托伐他汀阿托伐他汀降低降低NMDANMDA受体的活动受体的活动*对照组对照组邻羟基阿邻羟基阿托伐他汀托伐他汀组组阿托伐他阿托伐他汀组汀组1251007550250脂筏区NMDA(%vs 对照)*与对照组相比：与对照组相比：P0.0536%38%本研究提示邻羟基阿托伐他汀阻止本研究提示邻羟基阿托伐他汀阻止NMDA诱导的诱导的神经元细胞死亡，降低脂筏区神经元细胞死亡，降低脂筏区NMDA受体的表达受体的表达32三组中脂筏区三组中脂筏区NMDA受体的表达（受体的表达（通过通过Westerm blo阿托伐他汀阿托伐他汀保护神经元保护神经元免受免受NMDANMDA诱导的细胞死亡诱导的细胞死亡呈剂量依赖性呈剂量依赖性0 nM3.13 nM6.25 nM12.2 nM18.75 nM25 nM37.5 nM75 nM50 nM150nM邻羟基阿托伐他汀处理邻羟基阿托伐他汀处理1251007550250NMDA诱导的细胞死诱导的细胞死亡亡(%vs/对照组对照组)0 nM6.25 nM12.2 nM18.75 nM25 nM37.5 nM50 nM150nM12510075502503.13 nMECSO=18(15-22)nM0204060801009.09.510.010.511.011.5LogATVECSO=22(11-44)nM0204060801009.09.510.010.511.011.5LogATV75 nM阿托伐他汀处理阿托伐他汀处理NMDA诱导的细胞死诱导的细胞死亡亡(%vs/对照组对照组)与未用阿托伐他汀处理相比，P0.0533阿托伐他汀阿托伐他汀保护神经元保护神经元免受免受NMDA诱导的细胞死亡呈剂量依赖诱导的细胞死亡呈剂量依赖大鼠试验：探索阿托伐他汀大鼠试验：探索阿托伐他汀神经保护作用的机制神经保护作用的机制Chen J,et al.Stroke.2008;39:220-226.对大鼠进行人为大脑中动脉阻塞，并给予或未给予阿对大鼠进行人为大脑中动脉阻塞，并给予或未给予阿托伐他汀治疗，通过检测托伐他汀治疗，通过检测PS1及及NICD的表达情况，探的表达情况，探索阿托伐他汀对急性缺血性卒中的影响索阿托伐他汀对急性缺血性卒中的影响34大鼠试验：探索阿托伐他汀大鼠试验：探索阿托伐他汀神经保护作用的机制神经保护作用的机制Chen J,阿托伐他汀阿托伐他汀促进促进PS1PS1及及NICDNICD的表达的表达Chen J,et al.Stroke.2008;39:220-226.病变同侧室管膜下区病变同侧室管膜下区（SVZ）PS1的定量分析的定量分析大脑中动脉阻塞大脑中动脉阻塞组（组（MCAo）假手术组假手术组（Sham）对照组对照组阿托伐他汀组阿托伐他汀组病变同侧病变同侧SVZ区区PS1阳性百分阳性百分比比%（SE）大脑中动脉阻塞大脑中动脉阻塞组（组（MCAo）假手术组假手术组（Sham）病变同侧室管膜下区病变同侧室管膜下区（SVZ）NICD的定量分析的定量分析对照组对照组阿托伐他汀组阿托伐他汀组病变同侧病变同侧SVZ区区NICD阳性细阳性细胞（胞（SE）35阿托伐他汀阿托伐他汀促进促进PS1及及NICD的表达的表达Chen J,et 阿托伐他汀阿托伐他汀促进神经祖细胞增值促进神经祖细胞增值缺血性卒中后阿托伐他缺血性卒中后阿托伐他缺血性卒中后阿托伐他缺血性卒中后阿托伐他汀治疗汀治疗汀治疗汀治疗增加增加增加增加PS1PS1表达，表达，表达，表达，激活激活激活激活Notch1/Hes1Notch1/Hes1通通通通路，促进神经祖细胞的路，促进神经祖细胞的路，促进神经祖细胞的路，促进神经祖细胞的增殖增殖增殖增殖Chen J,et al.Stroke.2008;39:220-226.36阿托伐他汀阿托伐他汀促进神经祖细胞增值缺血性卒中后阿托伐他促进神经祖细胞增值缺血性卒中后阿托伐他Chen 降低降低LDL-C他汀他汀他汀防治卒中获益机制的探索（三）他汀防治卒中获益机制的探索（三）促进神经功能恢复促进神经功能恢复 改善内皮功能改善内皮功能 抗炎症抗炎症 抗氧化抗氧化 抑制血小板聚集抑制血小板聚集/抗凝抗凝 稳定逆转斑块稳定逆转斑块 Expert Opin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159呈呈剂量依赖性剂量依赖性的多效性作用的多效性作用37降低降低LDL-C他汀他汀防治卒中获益机制的探索（三）促进神经功他汀他汀防治卒中获益机制的探索（三）促进神经功主要他汀类药物针对主要他汀类药物针对卒中二级预防的重要硬终点卒中二级预防的重要硬终点RCT阿托伐阿托伐辛伐辛伐瑞舒伐瑞舒伐普伐普伐氟伐氟伐二级预防二级预防SPARCL(+)阿托伐他汀是目前唯一有卒中二级预防证据的他汀阿托伐他汀是目前唯一有卒中二级预防证据的他汀38主要他汀类药物针对主要他汀类药物针对卒中二级预防的重要硬终点卒中二级预防的重要硬终点RCT阿托伐辛伐阿托伐辛伐动脉粥样硬化性缺血性卒中动脉粥样硬化性缺血性卒中分期管理的他汀建议分期管理的他汀建议基于循证证据、新指南及基于循证证据、新指南及阿托伐他汀呈剂阿托伐他汀呈剂量依赖性的多效性作用量依赖性的多效性作用，对于动脉粥样硬，对于动脉粥样硬化性缺血性卒中的患者，化性缺血性卒中的患者，强化他汀的分期强化他汀的分期管理管理建议建议：超早期超早期-立普妥立普妥40mg40mg（首剂）（首剂）急性期急性期-立普妥立普妥40mg40mg恢复期恢复期-立普妥立普妥20mg20mg39动脉粥样硬化性缺血性卒中动脉粥样硬化性缺血性卒中分期管理的他汀建议基于循证证据、新分期管理的他汀建议基于循证证据、新写在最后写在最后成功的基成功的基础在于好的学在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits40写在最后成功的基写在最后成功的基础础在于好的学在于好的学习习惯习习惯40谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way讲师：XXXXXX XX年XX月XX日 谢谢谢谢大家大家讲师讲师：XXXXXX