临床药理学个体化药物治疗和精准医疗ppt课件

药物基因组学和精准医学药物基因组学和精准医学Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act(S.976)Senator Obamas Introductory Remarks March 23,2007 奥巴马总统宣布奥巴马总统宣布“精准医学计划精准医学计划”（Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine)2015年年1月月30日日临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20241药物基因组学和精准医学Pharmacogenomics个体化医学现状和基本原理个体化医学现状和基本原理临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20242个体化医学现状和基本原理临床药理学个体化药物治疗和精准医疗8n每年220万患者出现药物不良反应n每年需花费1770亿美元n药物撤离市场的最主要原因之一n导致5%住院率n每年70万人伤残或死亡n排在1998年以来美国住院病人死因的第6位n59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致死亡原因死亡原因死亡人数死亡人数心脏病652,091恶性肿瘤559,312心脑血管疾病143,579下呼吸道疾病130,933意外事故117,809药物不良反应106,000NationalVitalStatisticsReports,Vol.56,No.10,March7,2008,2001UnitedStatesData药物不良反应很严重临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20243死亡原因死亡人数心脏病652,091恶性肿瘤559,312心药物治疗反应个体差异是普遍现象 使用相同剂量后体内药物浓度和总量使用相同剂量后体内药物浓度和总量无效浓度安全有效浓度毒性浓度无效人群安全有效人群毒性反应人群临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20244药物治疗反应个体差异是普遍现象使用相同剂量后体内药物浓度和Spears et al.TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.5 May 2001药物平均有效率不到40-60%25%肿瘤阿滋海默症失禁丙肝病毒感染骨质疏松类风湿关节炎偏头痛心律失常哮喘25%30%40%47%48%50%51%60%60%有效率临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20245Spearsetal.TRENDSinMolecu药物有效性的个体差异药物有效性的个体差异药物剂量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25异喹胍20-400缬沙坦80320维拉帕米80480利血平0.125-1降压药的剂量范围降糖药的剂量范围药物剂量范围甲苯磺丁脲5002000mg/日格列吡嗪2.520mg/日格列美脲16mg/日格列喹酮15180mg/日 格列本脲510mg/日罗格列酮48mg/日 吡格列酮 1530mg/日瑞格列奈 0.54mg那格列奈 60120mg苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg750mg/日临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20246药物有效性的个体差异药物剂量（mg）呋塞米20-25被撤出市场的药物被撤出市场的药物适用症适用症毒性毒性原因原因阿洛司琼（阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎遗传遗传变异变异阿司咪唑（阿司咪唑（Astemizole）变态反应变态反应QT 延长延长西立伐他汀（西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解西沙必利（西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流胃十二指肠返流QT 延长延长右芬氟拉明（右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压罗非考昔罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死特非那定（特非那定（Terfenadine）变态反应变态反应QT,扭转型室速扭转型室速地来洛尔（地来洛尔（Dilevalol）高血压高血压肝毒性肝毒性西布曲明（西布曲明（Sibutramine）肥胖肥胖心血管病风险心血管病风险舍吲哚舍吲哚(Sertindole)精神分裂症精神分裂症QT,扭转型室速扭转型室速特罗地林（特罗地林（Terodiline）尿失禁尿失禁 扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达召回的药物达40余种！余种！制药企业损失：制药企业损失：400亿美元；亿美元；临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20247被撤出市场的药物适用症毒性原因阿洛司琼（Alosetron）年龄老年，儿童，新生儿 性别体重/身高 合并症病程基因基因变异是引起异是引起药物反物反应个体差异的决定性原因个体差异的决定性原因器官功能肝脏,肾脏,心脏 遗传遗传环境因素食物/吸烟/合并用药无效 安全有效 毒性相同治疗方案决定性因素临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20248年龄性别体重/身高合并症病程基因变异是引起药物反应个体差药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异基基因组因组基基因多态性因多态性药药物靶点物靶点药药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶基基因因与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20249药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节 环境因素环境因素药物反应药物反应 个体差异个体差异药物相互作用药物相互作用遗传因素遗传因素药物靶点药物靶点代谢代谢细胞细胞转运体转运体药物临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202410遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节环境因素药物反应个遗传变异的类型变异类型要点单核苷酸多态性SNP遗传变异的主要形式，90%可变数目串联重复序列VNTR微卫星：2-6碱bp重复小卫星：6bp重复拷贝数变异CNV大片段DNA重复或缺失，1000bpMicroRNA转录后修饰，21-23bp的非编码功能性RNA，结合到目标转录本的3-UTR，降低靶基因的表达组蛋白乙酰化一般来说，高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达有关DNA甲基化改变染色质构象或阻止转录因子与DNA的结合从而降低翻译水平临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202411遗传变异的类型变异类型要点单核苷酸多态性SNP遗传变异的主10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9 Exonn55kbn490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Arg144Cys)Arg144Cys)Cys个体差异的遗传基础个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)n90%以上的人类变异是由以上的人类变异是由SNP引起引起n导致人类药物代谢和反应差异的主要原因导致人类药物代谢和反应差异的主要原因GT突变突变临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/20241210q24.2Chromosome10CYP2C9gen.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型杂合子野生型杂合子mut/mut突变纯合子突变纯合子临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202413.CCATTGAC.CCA遗传药理学和药物基因组学遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):研究DNA变异如何引起药物反应差异药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应遗传药理学属于药物基因组学的范畴=药理学+基因组学,目标:n查明药物反应的遗传易感性n指导新药开发n根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量n传统用药的新变革n个体化药物治疗临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202414遗传药理学和药物基因组学遗传药理学（Pharmacogene药物基因组学研究领域和目标药物基因组学研究领域和目标个体化用药国家药政管理开发安全有效新药遗传因素在药物安全性和有效性中的作用及临床意义临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202415药物基因组学研究领域和目标个体化用药国家药开发安全个体化药物治疗个体化药物治疗(Personalized Therapy)个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息选择最合适的药物和治疗方案选择最合适的药物和治疗方案基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是并开始进入临床，是4P医学中的先行领域医学中的先行领域临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202416个体化药物治疗(PersonalizedTherapy)临当今药物治疗模式：当今药物治疗模式：“反复探索反复探索”医学医学观察观察诊断诊断治疗治疗安全有效安全有效毒性毒性无效无效调整用药调整用药观察观察诊断诊断治疗治疗t t基因检测基因检测安全有效安全有效未来治疗模式：未来治疗模式：“量体裁衣量体裁衣”医学医学个体化医学模式个体化医学模式临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202417当今药物治疗模式：“反复探索”医学观察诊断治疗安全有效调整用基因组医学：个体化和人人受益药物毒性但有效物毒性但有效药物毒性且无效物毒性且无效药物无毒性也无效物无毒性也无效药物无毒性且有效物无毒性且有效相同相同诊断，断，相同治相同治疗方案方案相同相同诊断，断，个体化治个体化治疗方案方案药物既无毒性也很有效物既无毒性也很有效l临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202418基因组医学：个体化和人人受益药物毒性但有效药物毒性且无效药物个体化治疗给我们带来了什么19 早期查出疾病，早期有效治疗早期查出疾病，早期有效治疗 选择最优治疗选择最优治疗 减少反复摸索减少反复摸索(trial-and-error)的处方的处方 提高病人依从性提高病人依从性 改善药物开发的靶点选择改善药物开发的靶点选择 降低药物临床试验的时间、费用和失败率降低药物临床试验的时间、费用和失败率 挽救临床试验淘汰或撤出市场的药物挽救临床试验淘汰或撤出市场的药物 降低药物开发费用降低药物开发费用(因开发时间缩短因开发时间缩短)避免药物从市场撤出避免药物从市场撤出 减少药物不良反应减少药物不良反应 从药物治疗向预防转化从药物治疗向预防转化 降低医疗保健总费用降低医疗保健总费用Source:Personalized Medicine Coalitions“The Case for Personalized Medicine”;Burrill&Company临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202419个体化治疗给我们带来了什么19早期查出疾病，早期有效治疗服用服用40 mg 奥美拉唑后奥美拉唑后Mean95%可信区间可信区间 奥美拉唑奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型基因型/表型表型-基因剂量效应基因剂量效应AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2慢代谢者(PM)EM(快代谢者)临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202420服用40mg奥美拉唑后Mean95%可信区间CYP2CS-WarfarinTolbutamideGlipizideCelecoxibFluvastatinPhenytoinGlibenclamideIbuprofenLosartan*CandesartanIrbesartanCYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*10102030405060708090100CYP2C9CYP2C9基因型与药物代谢清除率基因型与药物代谢清除率Kirchheineretal.,CPT77:1-16,2005临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202421S-WarfarinTolbutamideGlipizideCYP2D6CYP2D6基因型与去甲替林药物代谢基因型与去甲替林药物代谢Meanplasmaconcentrationsofnortriptylineafterasingle25-mgoraldoseWeinshilboumR,NEnglJMed2003;348:529-537临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202422CYP2D6基因型与去甲替林药物代谢Meanplasma根据根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量基因型调整磺脲类降糖药剂量Shon2002,Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1%常规剂量常规剂量临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202423根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量Shon2002根据根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量3839米帕明多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均剂量临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202424根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量3839米帕明多虑平马KirchheinerJ,NickchenK,BauerM,etel.MolPsychiatry2004May;9(5):442-73.KirchheinerJ,NickchenK,BauerM,etel.MolPsychiatry2004May;9(5):442-73.Percentageofstandarddose阿立哌唑氟哌噻吨氟哌啶醇奥氮平甲哌丙嗪甲哌丙嗪利培酮甲硫达嗪氯哌噻吨%平均剂量根据根据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量基因型调整抗精神分裂症药剂量临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202425KirchheinerJ,NickchenK,BauDrugGeneDiseaseICER(QALY)Threshold of ICER(QALY)Cost effectiveness(rate)Clopidogrel,PrasugrelCYP2C19Acute coronary syndrome$13,605$52,500-74%CarbamazepineHLA-B*1502,HLA-A*31:01Epilepsy$21,055$28,147-25%WarfarinCYP2C9 VKORC1Atrial Fibrillation$50,000$100,000-50%WarfarinCYP2C9 VKORC1Stroke$2,843$50,000-94%AbacavirHLA-B*5701HIV$36,700$50,000-$100,000-45%药物基因检测后患者的治疗成本降低药物基因检测后患者的治疗成本降低从19个报告来看，其中15个显示更加经济和节省医疗资源，占比78.9%。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202426DrugGeneDiseaseICER(QALY)Thre王辰院士：精准医学与药物基因组学王辰院士：精准医学与药物基因组学1.美国已经有166种药物将基因信息标注在说明书上，欧洲药品管理局（EMA）有88种，日本药品和医疗器械局（PMDA）有28种，但在中国只有7-8种药物提出模糊要求但并不强制执行。这就是我们的差距。2.以华法令为例，有200多万美国人在服用华法令，如果以基因信息指导华法令的精准使用的话，出血等严重药物不良反应会减少10多万，节省医疗资源11.3亿美元。3.我国如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免氯吡格雷、华法林、别嘌醇、卡马西平、巯基嘌呤、甲氨蝶呤等药物的严重不良事件，可有效减少药品的无效使用，预计可将医保的无效支付减少50%以上，从而每年为国家节约至少500亿元的支出。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202427王辰院士：精准医学与药物基因组学美国已经有166种药物将基因药物基因组学与新药开发临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202428药物基因组学与新药开发临床药理学个体化药物治疗和精准医疗8/传统药物临床试验的剂量确定传统药物临床试验的剂量确定无效毒性血内药物浓度人 数中间代谢（杂合子）100mg快代谢(野生纯合子)500mg慢代谢(突变纯合子)10mg剂量：100mg传统临床试验基于PGx试验无效无效中毒中毒ResponseSub.1Sub 2Sub 3Sub 4Group MeanDose传统临床试验个体与群体量效关系临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202429传统药物临床试验的剂量确定无效CYP2D6EMCYP2D6PM3533801400中心1中心2中心3受试者例数100806040200l任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论l任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群抗心律失常药普罗帕酮多中心I期临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202430CYP2D6EMCYP2D6PM3533801400中心中心T1/2(hr)平均血浆浓度(ng/ml/mg日剂量)口服清除率(ml/min)CNS副作用(%)14.52.10.90.41048131212%26.93.21.40.4142689616%313.248.02.20.57644847%抗心律失常药普罗帕酮多中心I期三个试验中心分别计算所得数据表型T1/2平均血浆浓度(ng/ml/mg日剂量)口服清除率(ml/min)CNS副作用(%)EM5.52.11.10.61115123814%PM17.248.02.50.52644867%三个试验中心合并并根据药物代谢酶表型分层计算所得数据临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202431中心T1/2平均血浆浓度(ng/ml/mg日剂量)口服失败案例失败案例1 1：西布曲明：西布曲明l2010年年10月月30日，国家药监局（日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能）发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场，而国家增加严重心血管风险而将之撤出市场，而国家SFDA直到美国直到美国FDA宣布宣布将西布曲明撤出市场后才如法炮制，也因此倍受压力；将西布曲明撤出市场后才如法炮制，也因此倍受压力；l卫生部首席法律顾问卫生部首席法律顾问表示，该事件不仅说明政府相关部门的监管表示，该事件不仅说明政府相关部门的监管，严重，严重，而且还说明了药品不良反应监测的制度形同，而且还说明了药品不良反应监测的制度形同；l我国药物基因组学创始人周宏灏院士我国药物基因组学创始人周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢，所代谢，其基因多态性导致酶活性降低其基因多态性导致酶活性降低70%甚至完全丧失。甚至完全丧失。l结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加252%，代谢产物增加，代谢产物增加148%，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202432失败案例1：西布曲明2010年10月30日，国家药监局（SF失败案例失败案例2.2.非那西丁非那西丁l非那西丁因引起肾毒性、致癌和高铁血红蛋白血症于上世纪80年代被英国从市场上撤出；l非那西丁首先由CYP1A2氧位脱乙基化生成对乙酰氨基酚，然后结合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽经尿液排出体外；lCYP1A2基因存在多种导致代谢活性下降的基因突变，如CYP1A2*11突变可导致非那西丁的氧位脱乙基化途径受阻，导致药物经过其他通路代谢而产生有毒产物；l结论：可惜！临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202433失败案例2.非那西丁非那西丁因引起肾毒性、致癌和高铁血红蛋失败案例失败案例3.3.曲格列酮曲格列酮l目前我国确诊的糖尿病患者人数已经超过2000万,并且预计到2025年该患病人数将增加至5000万；l新型的治疗糖尿病药物，因其可导致严重甚至致命的肝毒性而被FDA从市场上撤出；l日本人群临床研究分析了51个候选基因上的68个基因多态性，发现曲格列酮所致的转氨酶升高由GSTM1和GSTT1同时沉默基因型所导致；l结论：可惜！临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202434失败案例3.曲格列酮目前我国确诊的糖尿病患者人数已经超过2失败案例失败案例4.4.西伐他汀西伐他汀l中国高脂血症的发病率保守估计为8%，全国有约一亿人口患有高脂血症，且脑力劳动者最容易出现；l西立伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，作为他汀类降脂药于1999年被美国FDA批准上市。上市以来，全球80多个国家600多万人服用过该药，仅美国服用人数超过70万；l2001年，因西立伐他汀可导致严重的横纹肌溶解症而撤市；lOATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202435失败案例4.西伐他汀中国高脂血症的发病率保守估计为8%，全Table.Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype.DrugSLCO1B1c.521TT(wild-type)(mg/day)SLCO1B1c.521TC(mg/day)SLCO1B1c.521CC(mg/day)Normal dose range in the USA(mg/day)Simvastatin804020580Pitavastatin42114Atorvastatin8040201080Pravastatin8040401080Rosuvastatin402020540Fuvastatin8080802080Pharmacogenomics(2011)12(1),113124欧洲EMA宣布他汀类药物应根据SLCO1B1521TC基因突变情况给予不同剂量，可避免横纹肌溶解毒性西伐他汀本可在列！西伐他汀本可在列！临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202436Table.Maximalstatindosede成功案例1：赫塞汀l期临床中最有名的案例是曲妥珠单抗（罗氏-Genetec，赫塞汀，以HER2为靶点的单抗药物）；l该实验仅入选470名生物标记为阳性的受试者亚群即获得FDA批准上市；l而估计不检测HER2靶标表达的临床试验样本保守估计超过2200名，时间成本与经济成本超过数倍；l批准时间6个月。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202437成功案例1：赫塞汀期临床中最有名的案例是曲妥珠单抗（罗氏-成功案例2：伊马替尼l特异性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，用于治疗白血病和胃肠道肿瘤等多种肿瘤。l采用个体化药物的开发模式，针对C-kit 特定基因型患者，其临床研究规模小，时间短，投资少。l2003年市场销售额就达到了3亿美元，远远超过了其预测市场的5000万美元/年。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202438成功案例2：伊马替尼特异性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，用l治疗艾滋病药物阿巴卡韦，约5%的白人可发生过敏反应，FDA在药品说明书中发布黑框警告药物安全性；l药厂和科研单位的研究成果发现HLA-B*5701是阿巴卡韦过敏的遗传标记；lFDA特地就说明书做出修改：“阿巴卡韦应用前应检测HLA-B*5701基因突变，可降低药物过敏的风险，初次应用无过敏反应的患者再次应用该药时也推荐检测HLA-B*5701基因突变。”l在FDA和EMEA公布该信息后的6个月内该药在欧洲的销量和处方量增加了9倍，因为HLA-B*5701基因检测使病人对药物安全性的信心大增。成功案例3：阿巴卡韦临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202439治疗艾滋病药物阿巴卡韦，约5%的白人可发生过敏反应，FDA在新旧药物临床试验模式的成本效益分析新旧药物临床试验模式的成本效益分析临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202440新旧药物临床试验模式的成本效益分析临床药理学个体化药物治疗和药物临床试验新旧模式的异同药物临床试验新旧模式的异同内容内容传统模式传统模式个体化模式个体化模式剂量选择根据疗效和毒性平均估算根据患者基因类型优化剂量试验人群类型及样本量选择根据方程估算样本量根据患者基因类型优选人群并减少样本量医疗费用大量无效人群的纳入而增加开支根据患者基因型去除潜在无效人群，节省开支（公司潜在风险是失去部分消费者）ADR风险无法提前预知通过患者基因信息优化剂量最大限度减少ADR临床花费常规入组所需花费新增基因检测花费，降低无效人群花费招募难度知情同意新增基因检测的知情同意临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202441药物临床试验新旧模式的异同内容传统模式个体化模式剂量选择根据基于药物基因组学的新药临床试验传统新药临床试验基于药物基因组学的新药临床试验不加区分的患者群体反应者FDAFDA：基于症状的用药模式将被基于：基于症状的用药模式将被基于PGxPGx的个体化用药所取代，重磅炸弹的个体化用药所取代，重磅炸弹型药物开发模式将被精密制导型新药开发模式所取代。型药物开发模式将被精密制导型新药开发模式所取代。上市时间由10-12年缩短为3-5年；投资降低2-5倍，甚至10倍临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202442基于药物基因组学的新药临床试验传统新药临床试验基于药物基因组药物基因组学与精准治疗药物基因组学与精准治疗临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202443药物基因组学与精准治疗临床药理学个体化药物治疗和精准医疗8/案例：卡马西平与SJS/TEN适应症：适应症：用于治疗癫痫和心律失常；药理机制：药理机制：卡马西平稳定过渡兴奋的神经细胞膜，抑制反复的神经放电，减少突触对兴奋冲动的传递。通过封闭电压依从性钠离子通道，抑制儿茶酚胺的积累和谷氨酸的释放起抗癫痫作用；通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的积累抗躁狂。PGx标签：标签：人类白细胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101携带者发生SJS/TEN的风险增高数百甚至上千倍，严格禁止使用卡马西平。l多形性红斑，发热、小疱、紫癜、坏死；l死亡率3040%多形糜烂性红斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)NEnglJMed2011;364:1126-33.Pharmacogenomics.2010Mar;11(3):349-56临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202444案例：卡马西平与SJS/TEN适应症：用于治疗癫痫和心律失常案例：顺铂与耳毒性NatureGeNeticsvolume41|number12|december2009顺铂耳毒性：顺铂耳毒性：顺铂是目前所知的耳毒性最强的药物之一，10-25%的成人接受顺铂化疗将导致严重、双侧、永久性的听力损伤；儿童约60%可导致耳毒性，严重影响听力，甚至语言和认知的发育；顺铂耳毒性可导致化疗剂量减低、疗程提前终止等后果，进而影响肿瘤化疗后的生存率；TPMT参与顺铂及其毒性代谢产物的解毒过程。PGX标签：标签：TPMT*2、*3、*4、*18变异者应用顺铂时面临耳毒性高风险；携带1个以上TPMT风险等位基因的患者应减低顺铂的剂量或调整用药方案。尤其是对儿童而言。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202445案例：顺铂与耳毒性NatureGeNeticsvolu案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性适应症：适应症：与5-FU和亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的治疗，或用于5-FU化疗后复发或进展性的转移性结直肠癌；药理机制：药理机制：伊利替康在体内由羧酸酯酶代谢为活性强1000倍的SN38进而抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶，SN38进而由葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1代谢排出。UGT1A1*28/*28导致酶活性降低，清除减慢，可引起4度粒细胞降低或严重威胁生命的腹泻。PGx标签：标签：UGT1A1*28/*28(UGT1A1*6/*6)纯合子使用剂量大于250mg/m2者，需降低30%剂量，此时可根据中性粒细胞计数适当增加剂量。UGT1A1野生型纯合子无需调整剂量。Pharmacogeneticsandgenomics.2014.BarbarinoJuliaM,etal.临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202446案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性适应症：与5-FU和亚Table.Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype.DrugSLCO1B1c.521TT(wild-type)(mg/day)SLCO1B1c.521TC(mg/day)SLCO1B1c.521CC(mg/day)Normal dose range in the USA(mg/day)Simvastatin804020580Pitavastatin42114Atorvastatin8040201080Pravastatin8040401080Rosuvastatin402020540Fuvastatin8080802080Pharmacogenomics(2011)12(1),113124案例：他汀类药物与横纹肌溶解毒性临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202447Table.Maximalstatindosede案例：伏立康唑和严重ADR基因型基因型临床意义和用药指南临床意义和用药指南CYP2C19 PM：*2/*2,*2/*3,*3/*3（2-15%）监测血药浓度，原则上应将剂量降低至25%左右，有效且防止ADRCYP2C19 IM：*1/*2,*1/*3,*2/*17（18-45%）监测血药浓度，原则上应将剂量降低至50%左右，有效且防止ADRCYP2C19 EM：*1/*1（35-50%）使用正常剂量CYP2C19 UM：*1/*17,*17/*17（5-30%）可因血药浓度过低而耐药，如疗效不佳则考虑换药PGX机制：伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。经CYP2C19代谢，PM者血药浓度过高可引起肝损伤、视觉损伤、心脏毒性、神经毒性和严重过敏反应。Pharmacogenomics.2011Jun;12(6):861-72JClinPharmacol.2009Feb;49(2):196-204临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202448案例：伏立康唑和严重ADR基因型临床意义和用药指南CYP2C案例：氟氯西林与严重肝损伤适应症：适应症：葡萄球菌所致外周感染；药理机制：药理机制：氟氯西林是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分解，从而起到抗菌作用。氟氯西林可能导致瘀胆型肝损伤，严重者可致命，常见于女性患者、老年人及长程治疗者。PGx标签：标签：携带HLA-B*5701等位基因患者与氟氯西林引起的肝毒性间存在强相关性，突变基因型发生严重肝毒性风险增高80倍，需严密关注或者换药。临床上也可采用HCP5基因rs2395029位点代替HLA-B*5701。不携带HLA-B*5701等位基因者可常规使用氟氯西林。Nat Genet.2009 Jul;41(7):816-9.临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202449案例：氟氯西林与严重肝损伤适应症：葡萄球菌所致外周感染；N案例：西布曲明与心血管毒性l2010年年10月月30日，国家药监局（日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能）发公布减肥药西布曲明因可能增加增加严重心血管风险严重心血管风险而将之撤出市场；而将之撤出市场；l周宏灏院士周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢，其基因多态性导致酶活所代谢，其基因多态性导致酶活性降低性降低70%甚至完全丧失。甚至完全丧失。l结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加252%，代谢产物增加，代谢产物增加148%，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202450案例：西布曲明与心血管毒性2010年10月30日，国家药监局Clinical pharmacology&Therapeutics|VOLUME 86 NUMBER 5|NOVEMBER 2009CYP2C19*2和和CYP2C19*3临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202451Clinicalpharmacology&Therap案例：氯吡格雷与心血管事件基因型基因型临床意义和用药指南临床意义和用药指南PM：*2/*2,*2/*3,*3/*3（2-15%）血小板抑制作用显著降低，心血管事件风险显著增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛）IM：*1/*2,*1/*3,*2/*17（18-45%）血小板抑制作用降低，心血管事件风险增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛）EM：*1/*1（35-50%）血小板抑制作用正常，使用正常剂量UM：*1/*17,*17/*17（5-30%）血小板抑制作用增强，出血风险增大，可使用正常剂量，需严密关注ADRPGX机制：氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经CYP2C19代谢转化为活性代谢产物才能抑制血小板的聚集。Clinicalpharmacology&Therapeutics|VOLUME94NUMBER3|SEPTEMBER2013临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202452案例：氯吡格雷与心血管事件基因型临床意义和用药指南PM：*2n第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量(mg/天)53.753.753.752.52.52.51.251.25案例：华法林与出血风险案例：华法林与出血风险 临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202453第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3n第二阶段：综合数学模型预测起始剂量案例：华法林与出血风险案例：华法林与出血风险 Warfarindose（mg/d）=5.60440.2614(age)+0.0087(heightincm)+0.0128(weightinkg)0.8677(VKORC1-1639A/G)1.6974(VKORC1-1639A/A)0.4854(VKORC1genotypeunknown)0.5211(CYP2C9*1/*2)0.9357(CYP2C9*1/*3)1.0616(CYP2C9*2/*2)1.9206(CYP2C9*2/*3)2.3312(CYP2C9*3/*3)0.2188(CYP2C9genotypeunknows)0.1092(Asianrace)0.2760(Blacks)0.1032(Mixedrace)+1.1816(Enzymeinduces)0.5503(Amidarone)2/7lPharmacogeneticdosingalgorithm(internationalmultiplecentercontaining9contriesand4043subjectsTheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium,NEnglJMed2009;360:753-64.临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202454第二阶段：综合数学模型预测起始剂量案例：华法林与出血风险Wn 第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinDosing.org案例：华法林与出血风险案例：华法林与出血风险 临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202455第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量案例：华法林与个体化医学的伦理、法律、社会问题（1）保护个人基因信息隐私权l未经本人同意，均不能获知相关的个人基因信息。l尊重被检者本人因种种原因而不愿知道自己某些基因信息的选择。l基因检测单位应制定合理获得、转移、保留个人遗传信息的程序和规定。（2）尊重个人基因知情权l检测前，必须告知被检者检测的目的、意义、程序、结果及风险，由本人同意。l经本人同意而得出的检测结果，应当真实地告知个人。l科学地、全面地、正面地向其解释在疾病发生中的风险评估以及在药物治疗当中的积极意义，使病人能正确地、积极地对待个体的基因信息。(3)反对基因歧视原则l个人的基因信息可能带来基因歧视。要保护个体不受基因歧视，在当今首要的是要保护个人基因信息的隐私，其次就是要建立完善的法律体系和社会道德体系。在个体化治疗的基因检测中，虽然不是以遗传性疾病检测和疾病预测为目的，但因其仍需检测基因突变且存在潜在的疾病易感性和预后预测的可能，会带来社会、心理及经济的风险。因此，除体细胞突变检测外，在采集标本前应告知患者以上风险并签署知情同意书。临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202456个体化医学的伦理、法律、社会问题（1）保护个人基因信息隐私权Page 57Acknowledgment Thank you for your attention临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202457Page57AcknowledgmentThankyo谢谢!临床药理学个体化药物治疗和精准医疗6/20/202458谢谢!临床药理学个体化药物治疗和精准医疗8/10/20235