ANCA相关性血管炎讲义培训ppt课件

ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎讲义ANCA相关性血管炎讲义1Consensus Conference of Chapel Hill,1994 Consensus Conference of Chapel Hill,1994 Oxford Textbook of Nephrology,1998Oxford Textbook of Nephrology,1998ANCA相关性血管炎讲义2Consensus Conference of ChapelJennette and Falk,Curr Op Rheumatol,2007ANCA相关性血管炎讲义3Jennette and Falk,Curr Op RheRheumatology,2007;46:111ANCA相关性血管炎讲义4Rheumatology,2007;46:111A感染因子直接介导的感染因子直接介导的血管损伤或功能变化血管损伤或功能变化肿瘤细胞介导肿瘤细胞介导的血管损伤的血管损伤抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体介导的血管损伤介导的血管损伤抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体介导的血管损伤介导的血管损伤病理性细胞免疫反应和病理性细胞免疫反应和肉芽肿所致的血管损伤肉芽肿所致的血管损伤病理性免疫复合物病理性免疫复合物沉积于血管壁沉积于血管壁ANCA相关性血管炎讲义5感染因子直接介导的血管损伤或功能变化肿瘤细胞介导的血管损伤抗Classification the Chapel Hill Consensus Conference of 1994 Large-vessel vasculitides(2)Medium-vessel vasculitides(2)Small-vessel vasculitides(many)ANCA-associated(5)Non-ANCA-associated(many)ANCA相关性血管炎讲义6Classification the Chapel HillLarge Vessel Vasculitides(2)Takayasus arteritis Giant cell arteritisANCA相关性血管炎讲义7Large Vessel Vasculitides(2)Medium Vessel Vasculitides(3)Polyarteritis nodosa(PAN)Kawasakis disease=Mucocutaneous LN syndromeANCA相关性血管炎讲义8Medium Vessel Vasculitides(3)Polyarteritis Nodosa(PAN)40-6040-6040-6040-60岁岁岁岁,男性略多男性略多男性略多男性略多.累及中等血管也可以累及小血管累及中等血管也可以累及小血管累及中等血管也可以累及小血管累及中等血管也可以累及小血管.体重减轻体重减轻体重减轻体重减轻,皮肤损害皮肤损害皮肤损害皮肤损害(紫癜紫癜紫癜紫癜,青斑或网青斑青斑或网青斑青斑或网青斑青斑或网青斑,溃疡溃疡溃疡溃疡,结节结节结节结节),),),),多发性单神经炎多发性单神经炎多发性单神经炎多发性单神经炎,腹痛腹痛腹痛腹痛,睾丸睾丸睾丸睾丸痛痛痛痛,高血压高血压高血压高血压,关节痛关节痛关节痛关节痛/肌痛肌痛肌痛肌痛 HBVHBVHBVHBV感染感染感染感染 肾损害肾损害肾损害肾损害 MRA:MRA:MRA:MRA:动脉瘤和血管狭窄动脉瘤和血管狭窄动脉瘤和血管狭窄动脉瘤和血管狭窄 预后预后预后预后:5:5:5:5年存活率年存活率年存活率年存活率:13%(:13%(:13%(:13%(未治疗未治疗未治疗未治疗),40%(),40%(),40%(),40%(治疗后治疗后治疗后治疗后)ANCA相关性血管炎讲义9Polyarteritis Nodosa(PAN)40-6Polyarteritis Nodosa(PAN)ANCA相关性血管炎讲义10Polyarteritis Nodosa(PAN)ANCAPolyarteritis Nodosa(PAN)ANCA相关性血管炎讲义11Polyarteritis Nodosa(PAN)ANCASmall Vessel Vasculitides(many)ANCA-associated(5)ANCA-associated(5)Wegeners granulomatosis(WG)Wegeners granulomatosis(WG)Churg-Strauss syndrome(CSS)Churg-Strauss syndrome(CSS)Microscopic polyangiitis(MPA)Microscopic polyangiitis(MPA)Drug-induced ANCA vasculitisDrug-induced ANCA vasculitis (丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶,肼苯哒嗪肼苯哒嗪肼苯哒嗪肼苯哒嗪,青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺,别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇,柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶)Renal limited vasculitis(RLV)Renal limited vasculitis(RLV)ANCA相关性血管炎讲义12Small Vessel Vasculitides(manWegeners Granulomatosis 30s-40s30s-40s30s-40s30s-40s为高峰年龄为高峰年龄为高峰年龄为高峰年龄,任何年龄都可任何年龄都可任何年龄都可任何年龄都可.上呼吸道肉芽肿上呼吸道肉芽肿上呼吸道肉芽肿上呼吸道肉芽肿(鼻窦炎鼻窦炎鼻窦炎鼻窦炎,耳炎耳炎耳炎耳炎,鼻衄鼻衄鼻衄鼻衄),),),),下呼下呼下呼下呼吸道症状吸道症状吸道症状吸道症状(咯血咯血咯血咯血),),),),可累及眼可累及眼可累及眼可累及眼,鼻和其他器官鼻和其他器官鼻和其他器官鼻和其他器官 34%34%34%34%患者可出现中枢和外周神经病变患者可出现中枢和外周神经病变患者可出现中枢和外周神经病变患者可出现中枢和外周神经病变 肾损害肾损害肾损害肾损害(肾小球肾炎肾小球肾炎肾小球肾炎肾小球肾炎),),),),急性肾衰急性肾衰急性肾衰急性肾衰 单纯激素治疗不能阻止病情进展单纯激素治疗不能阻止病情进展单纯激素治疗不能阻止病情进展单纯激素治疗不能阻止病情进展,75%,75%,75%,75%的患者的患者的患者的患者对对对对CTXCTXCTXCTX有效有效有效有效.ANCA相关性血管炎讲义13Wegeners Granulomatosis30s-40Wegeners GranulomatosisANCA相关性血管炎讲义14Wegeners GranulomatosisANCA相关Churg-Strauss Syndrome 过敏性肉芽肿性血管炎过敏性肉芽肿性血管炎过敏性肉芽肿性血管炎过敏性肉芽肿性血管炎.中年发病中年发病中年发病中年发病,平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄 44 44 44 44岁岁岁岁.哮喘哮喘哮喘哮喘,嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多(10%),(10%),(10%),(10%),神经病变神经病变神经病变神经病变(手套和袜套样手套和袜套样手套和袜套样手套和袜套样,单单单单/多发多发多发多发).).).).肺肺肺肺(哮喘哮喘哮喘哮喘,咯血咯血咯血咯血,浸润浸润浸润浸润).).).).血管炎通常发生在哮喘的头血管炎通常发生在哮喘的头血管炎通常发生在哮喘的头血管炎通常发生在哮喘的头3 3 3 3年年年年.60%-70%60%-70%60%-70%60%-70%的患者的患者的患者的患者p-ANCAp-ANCAp-ANCAp-ANCA阳性阳性阳性阳性.ANCA相关性血管炎讲义15Churg-Strauss Syndrome过敏性肉芽肿性血Churg-Strauss SyndromeANCA相关性血管炎讲义16Churg-Strauss SyndromeANCA相关性血Microscopic Polyangitis(MPA)50505050岁发病岁发病岁发病岁发病,男性略占优势男性略占优势男性略占优势男性略占优势 累及小动脉累及小动脉累及小动脉累及小动脉,小静脉和毛细血管小静脉和毛细血管小静脉和毛细血管小静脉和毛细血管.特征性表现为皮肤特征性表现为皮肤特征性表现为皮肤特征性表现为皮肤-肺肺肺肺-肾综合征肾综合征肾综合征肾综合征(最常见的最常见的最常见的最常见的皮疹为可触及的紫癜皮疹为可触及的紫癜皮疹为可触及的紫癜皮疹为可触及的紫癜)ANCAANCAANCAANCA阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为80%;80%;80%;80%;其中其中其中其中60%60%60%60%为为为为p-ANCA,40%p-ANCA,40%p-ANCA,40%p-ANCA,40%为为为为c-ANCA.c-ANCA.c-ANCA.c-ANCA.ANCA相关性血管炎讲义17Microscopic Polyangitis(MPA)5Small Vessel Vasculitides(many)Non-ANCA-associated(many)Non-ANCA-associated(many)Non-ANCA-associated(many)Non-ANCA-associated(many)感染相关性感染相关性感染相关性感染相关性(HBV,HCV,HIV,CMV,EBV)(HBV,HCV,HIV,CMV,EBV)(HBV,HCV,HIV,CMV,EBV)(HBV,HCV,HIV,CMV,EBV)CTDCTDCTDCTD相关性相关性相关性相关性(RA,SLE,BD,SS)(RA,SLE,BD,SS)(RA,SLE,BD,SS)(RA,SLE,BD,SS)药物相关性药物相关性药物相关性药物相关性(皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎)Henoch-SchonleinHenoch-SchonleinHenoch-SchonleinHenoch-Schonlein紫癜紫癜紫癜紫癜 GoodpastureGoodpastureGoodpastureGoodpasture综合征综合征综合征综合征 冷球蛋白血症性血管炎冷球蛋白血症性血管炎冷球蛋白血症性血管炎冷球蛋白血症性血管炎 炎性肠病性血管炎炎性肠病性血管炎炎性肠病性血管炎炎性肠病性血管炎 荨麻疹性血管炎荨麻疹性血管炎荨麻疹性血管炎荨麻疹性血管炎 副肿瘤性血管炎副肿瘤性血管炎副肿瘤性血管炎副肿瘤性血管炎ANCA相关性血管炎讲义18Small Vessel Vasculitides(manCTDCTD相关性小血管炎相关性小血管炎DMSLESScANCA相关性血管炎讲义19CTD相关性小血管炎DMSLESScANCA相关性血管炎讲义Bechets SyndromeT=0T=24h T=48hANCA相关性血管炎讲义20Bechets SyndromeT=0T=24h THenoch Schonlein PurpuraANCA相关性血管炎讲义21Henoch Schonlein PurpuraANCA相关白细胞破碎性血管炎白细胞破碎性血管炎ANCA相关性血管炎讲义22白细胞破碎性血管炎ANCA相关性血管炎讲义22冷球蛋白血症性血管炎冷球蛋白血症性血管炎ANCA相关性血管炎讲义23冷球蛋白血症性血管炎ANCA相关性血管炎讲义23AAV的发病机制的发病机制n n细胞因子的作用细胞因子的作用(IL-1,TNF-a)(IL-1,TNF-a)n n抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体(AECA)(AECA)n n细胞间粘附分子细胞间粘附分子(ICAM-1(ICAM-1和和VCAM-1)VCAM-1)n nT T细胞、细胞、B B细胞的作用细胞的作用n n诱导诱导PMNPMN细胞凋亡增加细胞凋亡增加n n环境环境(SiO(SiO2 2)及药物及药物(PTU,DHE)(PTU,DHE)因素因素ANCA相关性血管炎讲义24AAV的发病机制细胞因子的作用(IL-1,TNF-a)ANANCA-associated VasculitisPossibile pathogenetic mechanism of ANCA-associated Possibile pathogenetic mechanism of ANCA-associated vasculitis (Oxford Textbook of Nephrology,1998)vasculitis (Oxford Textbook of Nephrology,1998)ANCA相关性血管炎讲义25ANCA-associated VasculitisPossAAV的基本病理特征的基本病理特征n nWGWG和和CSSCSS血管周围有肉芽肿形成。血管周围有肉芽肿形成。n n急性期急性期:中性或嗜酸粒浸润中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎中性粒细胞碎裂，慢性期裂，慢性期:小血管纤维化小血管纤维化,管腔狭窄。管腔狭窄。n n肾脏最易受累，肾脏最易受累，9292肾小球可见新月体形肾小球可见新月体形成，成，64.3%64.3%患者新月体比例患者新月体比例5050，半数以，半数以上伴肾小球毛细血管袢节段坏死。绝大多上伴肾小球毛细血管袢节段坏死。绝大多数存在严重的肾小管间质病变。数存在严重的肾小管间质病变。n n皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎。皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎。梅洁卉梅洁卉,黎磊石黎磊石.肾脏病与透析肾移植杂志肾脏病与透析肾移植杂志,2007,16(2):127-34,2007,16(2):127-34ANCA相关性血管炎讲义26AAV的基本病理特征WG和CSS血管周围有肉芽肿形成。梅洁卉AAVAAV的基本病理特征的基本病理特征ANCA相关性血管炎讲义27AAV的基本病理特征ANCA相关性血管炎讲义27AAVAAV的基本病理特征的基本病理特征ANCA相关性血管炎讲义28AAV的基本病理特征ANCA相关性血管炎讲义28ANCA-associated Vasculitis系统系统系统系统/器官器官器官器官临床共同表现临床共同表现临床共同表现临床共同表现皮肤皮肤皮肤皮肤高出皮肤的紫癜，荨麻疹高出皮肤的紫癜，荨麻疹高出皮肤的紫癜，荨麻疹高出皮肤的紫癜，荨麻疹肾脏肾脏肾脏肾脏蛋白尿、血尿、肾功能不全、坏死蛋白尿、血尿、肾功能不全、坏死蛋白尿、血尿、肾功能不全、坏死蛋白尿、血尿、肾功能不全、坏死性肾小球肾炎性肾小球肾炎性肾小球肾炎性肾小球肾炎呼吸道呼吸道呼吸道呼吸道呼吸困难，咳嗽，咯血、肺浸润呼吸困难，咳嗽，咯血、肺浸润呼吸困难，咳嗽，咯血、肺浸润呼吸困难，咳嗽，咯血、肺浸润肺间质病变，肺出血肺间质病变，肺出血肺间质病变，肺出血肺间质病变，肺出血神经系统神经系统神经系统神经系统周围神经病变（单神经炎）周围神经病变（单神经炎）周围神经病变（单神经炎）周围神经病变（单神经炎）ANCA相关性血管炎讲义29ANCA-associated Vasculitis系统/器ANCA-associated Vasculitis内脏内脏内脏内脏/系统系统系统系统(%)(%)MPAMPAWGWGCSSCSS肉芽肿病变肉芽肿病变肉芽肿病变肉芽肿病变无无无无有有有有有有有有肺浸润肺浸润肺浸润肺浸润505090907070上呼吸道上呼吸道上呼吸道上呼吸道353590905050肌肉肌肉肌肉肌肉/关节关节关节关节606060605050神经系统神经系统神经系统神经系统303050507070肾肾肾肾 909080804545ANCA(%)ANCA(%)707090905050ANCA相关性血管炎讲义30ANCA-associated Vasculitis内脏/系ANCA C-ANCA C-ANCA 的抗原是的抗原是的抗原是的抗原是Proteinase-3Proteinase-3 90%90%的的的的 Wegener Wegener肉芽肿患者有肉芽肿患者有肉芽肿患者有肉芽肿患者有c-ANCAc-ANCA P-ANCAP-ANCA的抗原是的抗原是的抗原是的抗原是MPO(MPO(也可以是其他也可以是其他也可以是其他也可以是其他,如弹性蛋如弹性蛋如弹性蛋如弹性蛋白酶白酶白酶白酶,乳铁蛋白等乳铁蛋白等乳铁蛋白等乳铁蛋白等)与很多疾病相关与很多疾病相关与很多疾病相关与很多疾病相关,如如如如MPA MPA 和和和和 Churg-Strauss Churg-Strauss综合综合综合综合征征征征 C-ANCAWegenersPR-3C-ANCAWegenersPR-3 P-ANCAMPA and CSSMPOP-ANCAMPA and CSSMPOANCA相关性血管炎讲义31ANCAC-ANCA 的抗原是Proteinase-3ANCANCAANCA相关性血管炎讲义32ANCAANCA相关性血管炎讲义32 间接免疫荧光法（间接免疫荧光法（IIFIIF法）法）酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（ELISAELISA法）法）欧洲欧洲1414个小血管炎研究中心开展的对个小血管炎研究中心开展的对ANCA ANCA 检测方法的评估发现检测方法的评估发现:IIF:IIF法联合抗原特异法联合抗原特异 性性ELISAELISA是值得推荐的。是值得推荐的。ANCAANCA的检测的检测ANCA相关性血管炎讲义33 间接免疫荧光法（IIF法）ANCA的检测ANCA相关性血管ANCAANCA阳性的临床意义阳性的临床意义 n n并非所有的并非所有的ANCAANCA相关血管炎相关血管炎ANCAANCA均阳性均阳性 n nANCAANCA持续阳性持续阳性,不一定表明需要持续治疗不一定表明需要持续治疗,但但ANCAANCA从阴性转阳可能预示着疾病活动从阴性转阳可能预示着疾病活动.n n8 8家家中中心心,156,156名名患患者者。有有116116例例患患者者达达到到持持续续的的临临床床缓缓解解，但但持持续续缓缓解解的的时时间间长长短短并并不意味不意味ANCAsANCAs水平下降。水平下降。n n在在ANCAANCA水水平平升升高高的的患患者者中中，4040患患者者在在1 1年年中出现疾病复发。中出现疾病复发。Finkielman JD,et al.Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis.Ann Intern Med,2007;147:611-9 ANCA相关性血管炎讲义34ANCA阳性的临床意义 并非所有的ANCA相关血管炎ANCAAAVs的诊断的诊断 Chapel Hill会议会议 AAVs的定义的定义n n韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿 累及呼吸道的肉芽肿性炎，影响到小至中血管累及呼吸道的肉芽肿性炎，影响到小至中血管累及呼吸道的肉芽肿性炎，影响到小至中血管累及呼吸道的肉芽肿性炎，影响到小至中血管的坏死性血管炎。坏死性肾小球肾炎较常见的坏死性血管炎。坏死性肾小球肾炎较常见的坏死性血管炎。坏死性肾小球肾炎较常见的坏死性血管炎。坏死性肾小球肾炎较常见 n n显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎 坏死性血管炎，如小血管炎，少或无免疫沉着坏死性血管炎，如小血管炎，少或无免疫沉着坏死性血管炎，如小血管炎，少或无免疫沉着坏死性血管炎，如小血管炎，少或无免疫沉着物。也可累及小到中等动脉的坏死性动脉炎。坏物。也可累及小到中等动脉的坏死性动脉炎。坏物。也可累及小到中等动脉的坏死性动脉炎。坏物。也可累及小到中等动脉的坏死性动脉炎。坏死性肾小球性肾炎常见、肺毛细管炎较常见死性肾小球性肾炎常见、肺毛细管炎较常见死性肾小球性肾炎常见、肺毛细管炎较常见死性肾小球性肾炎常见、肺毛细管炎较常见n nChurg-StraussChurg-StraussChurg-StraussChurg-Strauss综合征综合征综合征综合征 累及呼吸道有丰富的嗜酸性粒细胞浸润和肉芽累及呼吸道有丰富的嗜酸性粒细胞浸润和肉芽累及呼吸道有丰富的嗜酸性粒细胞浸润和肉芽累及呼吸道有丰富的嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿性炎症，影响小到中等血管的坏死性血管炎伴肿性炎症，影响小到中等血管的坏死性血管炎伴肿性炎症，影响小到中等血管的坏死性血管炎伴肿性炎症，影响小到中等血管的坏死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多有哮喘和嗜酸性粒细胞增多有哮喘和嗜酸性粒细胞增多有哮喘和嗜酸性粒细胞增多ANCA相关性血管炎讲义35AAVs的诊断 Chapel Hill会议 AAVs的定义鉴别诊断鉴别诊断n n其他系统性疾病（其他系统性疾病（Good-partueGood-partue综合征、综合征、SLESLE等）等）n n感染（细菌性心内膜炎感染（细菌性心内膜炎/病毒等）病毒等）n n恶性肿瘤（肺癌、淋巴瘤、浆细胞病）恶性肿瘤（肺癌、淋巴瘤、浆细胞病）n n药物的使用（药物的使用（PTUPTU等）等）n n变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病ANCA相关性血管炎讲义36鉴别诊断其他系统性疾病（Good-partue综合征、SL血管炎病情活动情况的评估n n伯明翰系统性血管炎活动评分（伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）n nOlsen等制定的血管炎活动指数（等制定的血管炎活动指数（VAI）n nKallenberg等制定的韦格纳肉芽肿的疾病等制定的韦格纳肉芽肿的疾病活动评分标准活动评分标准ANCA相关性血管炎讲义37血管炎病情活动情况的评估伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS伯明翰系统性血管炎活动评分（伯明翰系统性血管炎活动评分（伯明翰系统性血管炎活动评分（伯明翰系统性血管炎活动评分（BVASBVAS）(4(4周内周内周内周内)1 1 1 1.系统性表现系统性表现系统性表现系统性表现无无无无不适不适不适不适关节痛关节痛关节痛关节痛/关节炎关节炎关节炎关节炎发热（发热（发热（发热（38.538.5）发热（发热（发热（发热（38.538.5）过去一月内体重下降过去一月内体重下降过去一月内体重下降过去一月内体重下降（12Kg12Kg）体重下降（体重下降（体重下降（体重下降（2Kg2Kg）2.2.2.2.皮肤表现皮肤表现皮肤表现皮肤表现无无无无梗死梗死梗死梗死紫癜紫癜紫癜紫癜其他皮肤血管炎其他皮肤血管炎其他皮肤血管炎其他皮肤血管炎溃疡溃疡溃疡溃疡坏疽坏疽坏疽坏疽多发肢端坏疽多发肢端坏疽多发肢端坏疽多发肢端坏疽3.3.粘膜粘膜/眼眼无无口腔溃疡口腔溃疡生殖器溃疡生殖器溃疡结膜结膜葡萄膜炎葡萄膜炎视网膜渗出视网膜渗出视网膜出血视网膜出血4.4.耳鼻喉耳鼻喉无无流涕流涕/鼻塞鼻塞鼻窦炎鼻窦炎鼻衄鼻衄结痂结痂外耳道渗出外耳道渗出中耳炎中耳炎新近耳聋新近耳聋声嘶声嘶/喉炎喉炎声门以下受累声门以下受累3 3（最高总分）01111236（最高总分）02222466（最高总分）01124666（最高总分）0224444626ANCA相关性血管炎讲义38伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）(4周内)1.系统性表8.8.肾脏肾脏无无高血压（收缩压高血压（收缩压90mmHg)蛋白尿（蛋白尿（+或或0.2g/24h)血尿（血尿（+或或10RBC/Hp）肌酐肌酐125249mol/L250499mol/L500mol/L肌酐上升肌酐上升10%9.9.神经系统神经系统无无器质性意识模糊器质性意识模糊/痴呆痴呆癫痫发作（非高血压所致）癫痫发作（非高血压所致）脑血管意外脑血管意外脊髓损伤脊髓损伤周围神经病变周围神经病变多发运动单神经根炎多发运动单神经根炎5.5.胸部胸部无无呼吸困难呼吸困难/喘息喘息肺部结节或纤维化肺部结节或纤维化胸腔积液胸腔积液/胸膜炎胸膜炎炎性渗出炎性渗出咯血咯血/肺出血肺出血大咯血大咯血6.6.心血管心血管无无杂音杂音新近出现的心跳漏搏新近出现的心跳漏搏主动脉关闭不全主动脉关闭不全心包炎心包炎新近心肌梗死新近心肌梗死慢性心衰慢性心衰/心肌病心肌病7.7.腹部腹部无无腹痛腹痛血性腹泻血性腹泻胆囊穿孔胆囊穿孔肠梗死肠梗死胰腺炎胰腺炎6 6（最高总分）（最高总分）02244666 6（最高总分）（最高总分）02444669 9（最高总分）（最高总分）0369991212（最高总分）（最高总分）044881012129 9（最高总分）（最高总分）0399969说明：说明：各系统评分有最高限，超过单项各系统评分有最高限，超过单项最高分以最高总分计，各单项总评分最高最高分以最高总分计，各单项总评分最高63分。分。15分以上为活动。分以上为活动。ANCA相关性血管炎讲义398.肾脏5.胸部6（最高总分）12（最高总分）说明：各系治疗原则治疗原则n n治疗方案个体化n n激素+免疫抑制剂联合治疗n n特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋白冲击、血浆置换、透析、特异性免疫吸附）n n防治感染、维持治疗、避免复发ANCA相关性血管炎讲义40治疗原则治疗方案个体化ANCA相关性血管炎讲义40药物治疗药物治疗n诱导缓解n维持缓解n复发治疗ANCA相关性血管炎讲义41药物治疗诱导缓解ANCA相关性血管炎讲义41诱导缓解诱导缓解n nCTXCTXGCGC为标准治疗方案。为标准治疗方案。n n能诱导大多数能诱导大多数(70(70-85-85)患者病情患者病情缓解，缓解，1 1年存活率增加至年存活率增加至7070-99-99。n n强的松为强的松为1mg/kg/d1mg/kg/d，4-6W4-6W，病情控制，病情控制后，可较迅速减量，治疗后，可较迅速减量，治疗6 6个月可减个月可减至至10mg/d10mg/d，以，以10mg/d10mg/d维持维持1.5-21.5-2年。年。ANCA相关性血管炎讲义42诱导缓解CTXGC为标准治疗方案。ANCA相关性血管炎讲义n n重症患者（重症患者（肺出血、小动脉和肺出血、小动脉和/或肾小或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体性肾小球肾炎性肾小球肾炎）可给予甲基强的松龙）可给予甲基强的松龙1.0g/d3-51.0g/d3-5天冲击治疗后改口服。天冲击治疗后改口服。n nCTXCTX：口服：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)，至少至少1 1年。静脉：年。静脉：0.75/m0.75/m2 2/m/m；0.6/0.6/次次22周，连续周，连续6 6月；之后月；之后2 23 3月月1 1次，维次，维持持1.5-21.5-2年。年。诱导缓解诱导缓解ANCA相关性血管炎讲义43重症患者（肺出血、小动脉和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、CTXCTX治疗治疗n nMeta-analysis,202Meta-analysis,202Meta-analysis,202Meta-analysis,202例患者。例患者。例患者。例患者。n nCTXCTXCTXCTX：375-1000mg/m375-1000mg/m375-1000mg/m375-1000mg/m2 2 2 2/次次次次,疗程疗程疗程疗程6 6 6 6月月月月-1-1-1-1年。年。年。年。完全缓解：完全缓解：完全缓解：完全缓解：112/191(58.6%)112/191(58.6%)112/191(58.6%)112/191(58.6%)，部分缓解：部分缓解：部分缓解：部分缓解：23/191(12.0)23/191(12.0)23/191(12.0)23/191(12.0)，复发：复发：复发：复发：68/135(50.4%)68/135(50.4%)68/135(50.4%)68/135(50.4%)，无反应：无反应：无反应：无反应：40/115(34.8%)40/115(34.8%)40/115(34.8%)40/115(34.8%)。n n口服口服口服口服CTXCTXCTXCTX更容易诱导缓解（更容易诱导缓解（更容易诱导缓解（更容易诱导缓解（92.7%92.7%92.7%92.7%）,且具有更低的且具有更低的且具有更低的且具有更低的感染和白细胞减少的发生率感染和白细胞减少的发生率感染和白细胞减少的发生率感染和白细胞减少的发生率(有统计学意义有统计学意义有统计学意义有统计学意义)。口。口。口。口服复发率更高，但无统计学意义。服复发率更高，但无统计学意义。服复发率更高，但无统计学意义。服复发率更高，但无统计学意义。EUVAS，Nephrol Dial Transplant,2001,16:2018-2027ANCA相关性血管炎讲义44CTX治疗Meta-analysis,202例患者。EUVCTX的卵巢毒性与累积剂量和年龄有关ANCA相关性血管炎讲义45CTX的卵巢毒性与累积剂量和年龄有关ANCA相关性血管炎讲义使用使用CTX组发生卵巢功能不全的患者是未使组发生卵巢功能不全的患者是未使用组的用组的7.8倍。倍。(RR=7.8;95%CI:1.8-33.3;P=0.0007）CTX累积剂量累积剂量10g以上比以上比10g以下组更容易以下组更容易发生卵巢功能不全发生卵巢功能不全(60%vs 18.7%)，危险性，危险性为为3.2倍倍(RR=3.2;95%CI:1.02-10;P=0.03)。logistic regression分析提示分析提示CTX累积剂量累积剂量是发生卵巢功能不全的独立影响因素是发生卵巢功能不全的独立影响因素(OR=1.31;P=0.01;95%CI:1.06-1.63)。CTX累积量累积量ANCA相关性血管炎讲义46使用CTX组发生卵巢功能不全的患者是未使用组的7.8倍。(R在不考虑在不考虑CTX是否应用的情况下，发生卵是否应用的情况下，发生卵巢功能衰竭的巢功能衰竭的SLE患者较正常组具有更高患者较正常组具有更高的年龄（的年龄（37.2 vs 28.9,P0.01）。）。在所有使用在所有使用CTX的的SLE患者中，发生卵巢患者中，发生卵巢功能衰竭的功能衰竭的SLE患者较正常组同样具有更患者较正常组同样具有更高的年龄（高的年龄（35.8 vs 28.9,P0.01）。）。提示年龄和提示年龄和CTX累积剂量是影响卵巢功能累积剂量是影响卵巢功能的主要因素的主要因素,且互为混杂因素。且互为混杂因素。年年 龄龄ANCA相关性血管炎讲义47在不考虑CTX是否应用的情况下，发生卵巢功能衰竭的SLE患者不少医生认为不少医生认为,儿童的性腺非常娇嫩儿童的性腺非常娇嫩,经不经不起起CTX的的“摧残摧残”,因此在治疗儿童红斑狼因此在治疗儿童红斑狼疮时过分地依靠激素疮时过分地依靠激素,而拒绝免疫抑制剂而拒绝免疫抑制剂,这不是这不是科学科学的的,而是一种而是一种“朴素的临床思维朴素的临床思维”。青春期以前的孩子青春期以前的孩子,没有排卵没有排卵,卵巢还处在卵巢还处在静止期静止期,CTX主要作用于细胞周期的主要作用于细胞周期的S期，期，影响影响DNA合成，对增殖期的细胞杀伤力大，合成，对增殖期的细胞杀伤力大，对不活跃的细胞影响不大。对不活跃的细胞影响不大。杨岫岩杨岫岩,重视在风湿病治疗中卵巢的功能重视在风湿病治疗中卵巢的功能.中华风湿病学杂中华风湿病学杂.2003;7(2):65总结：年龄总结：年龄ANCA相关性血管炎讲义48不少医生认为,儿童的性腺非常娇嫩,经不起CTX的“摧残”,因卵巢损伤的早期指征正在成熟的卵泡受到环磷酰胺损害时正在成熟的卵泡受到环磷酰胺损害时,血液血液中雌激素水平下降中雌激素水平下降,反馈性刺激反馈性刺激FSH 分泌增分泌增多多,使得新的一组卵泡开始发育使得新的一组卵泡开始发育,发育中的发育中的卵泡对环磷酰胺的敏感性增高卵泡对环磷酰胺的敏感性增高,这样就可能这样就可能形成恶性循环形成恶性循环,促进环磷酰胺对卵巢的损害。促进环磷酰胺对卵巢的损害。对于环磷酰胺和雷公藤制剂治疗者对于环磷酰胺和雷公藤制剂治疗者,如果定如果定期检查期检查FSH,可能有助于早期发现药物对卵可能有助于早期发现药物对卵巢损伤巢损伤,通过及时调整治疗通过及时调整治疗,可避免发生不可避免发生不可逆的卵巢功能衰竭。可逆的卵巢功能衰竭。梁柳琴，杨岫岩。谈谈系统性红斑狼疮患者的妊娠生育问题。梁柳琴，杨岫岩。谈谈系统性红斑狼疮患者的妊娠生育问题。新医学，新医学，2005；36（4）：）：238ANCA相关性血管炎讲义49卵巢损伤的早期指征正在成熟的卵泡受到环磷酰胺损害时,血液中其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂n n硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZAAZA）2mg/kg/d2mg/kg/dn n甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）5-25mg/w 5-25mg/wn n霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF MMF）1.5g/d1.5g/dn n来氟米特（来氟米特（LEFLEF）20mg/d20mg/dANCA相关性血管炎讲义50其他免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）2mg/kg/dANCAEUVAS CYCAZAREMDavid Jayne,et al.N Engl J Med,2003;3:3644n n口服剂量为口服剂量为2mg/kg/d,2mg/kg/d,从诱导治疗开始从诱导治疗开始1 1年年可减为可减为1.5mg/kg/d1.5mg/kg/d，维持，维持1-21-2年。年。n n比较比较1212月月CTXCTX加加AZAAZA维持与维持与3 3月月CTXCTX加加AZAAZA维持维持治疗的疗效，发现两组患者在生存率、复治疗的疗效，发现两组患者在生存率、复发率、疾病活动度和维持肾功能方面无差发率、疾病活动度和维持肾功能方面无差异，后者副作用少，但无统计学差异。异，后者副作用少，但无统计学差异。n n支持患者病情缓解后及早使用毒性较低的支持患者病情缓解后及早使用毒性较低的免疫抑制剂免疫抑制剂AZAAZA。ANCA相关性血管炎讲义51EUVAS CYCAZAREMDavid Jayne,etEUVAS CYCAZAREMANCA相关性血管炎讲义52EUVAS CYCAZAREMANCA相关性血管炎讲义52NORAMn n开放，随机，前瞻性，对照。开放，随机，前瞻性，对照。n n激素激素+MTX vs+MTX vs 激素激素+CTX+CTX，随访，随访1818月。月。n n结果显示：两种方案的诱导缓解率相似：结果显示：两种方案的诱导缓解率相似：MTXMTX组为组为8383，CTXCTX组为组为8484，但，但MTXMTX组的复组的复发率高。发率高。n nMTXMTX可作为可作为CTXCTX的替代药物治疗早期的的替代药物治疗早期的AAVAAV。n n目前推荐目前推荐MTXMTX治疗仅限于治疗仅限于Scr177umol/LScr500umol/L500umol/L），应予），应予CYCCYC（口服或静脉）（口服或静脉）和糖皮质激素，同时血浆置换。和糖皮质激素，同时血浆置换。n n如果出现危及生命的情况（如：肺出如果出现危及生命的情况（如：肺出血），也应该给予血浆置换。血），也应该给予血浆置换。ANCA相关性血管炎讲义67第三型:严重型如果合并有严重的肾脏损害（血肌酐500u治疗指南规定治疗指南规定n n糖皮质激素：服强的松，起始剂量：糖皮质激素：服强的松，起始剂量：1mg/Kg/d1mg/Kg/d，最大剂量是，最大剂量是60mg60mg，必要时，必要时予甲基强的松龙（予甲基强的松龙（250-500mg250-500mg）。）。n nCTXCTX不能耐受，可应用不能耐受，可应用MTXMTX、AZAAZA、LEFLEF、MMFMMF。ANCA相关性血管炎讲义68治疗指南规定糖皮质激素：服强的松，起始剂量：1mg/Kg/d维持治疗维持治疗n n如果能达到临床诱导缓解，应该停用环磷如果能达到临床诱导缓解，应该停用环磷腺胺（腺胺（CYCCYC），而改换甲氨蝶呤（），而改换甲氨蝶呤（MTXMTX）或）或硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZAAZA）。）。n n如果如果AZAAZA或或MTXMTX无效或不能耐受，则可选用无效或不能耐受，则可选用来氟米特或霉酚酸脂。来氟米特或霉酚酸脂。n n维持治疗时间一般至少为维持治疗时间一般至少为2424个月，如果是个月，如果是WGWG患者或患者或ANCAANCA阳性患者，则需继续免疫抑阳性患者，则需继续免疫抑制治疗制治疗5 5年。年。ANCA相关性血管炎讲义69维持治疗如果能达到临床诱导缓解，应该停用环磷腺胺（CYC），复发治疗复发治疗n n轻微复发：增加强的松剂量和免疫抑制剂轻微复发：增加强的松剂量和免疫抑制剂剂量处理。剂量处理。n n严重复发：给予严重复发：给予CTXCTX和加大强的松剂量；同和加大强的松剂量；同时考虑静脉甲基强的松龙或血浆置换。时考虑静脉甲基强的松龙或血浆置换。n n难治性血管炎：英夫利昔单抗、静脉用免难治性血管炎：英夫利昔单抗、静脉用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗（抗（抗CD52CD52）、脱氧精胍菌素和美罗华的疗）、脱氧精胍菌素和美罗华的疗效还在研究中，效还在研究中，n n排除可能引起病情持续排除可能引起病情持续/复发的疾病，包括复发的疾病，包括恶性肿瘤和感染。恶性肿瘤和感染。ANCA相关性血管炎讲义70复发治疗轻微复发：增加强的松剂量和免疫抑制剂剂量处理。ANC预防不良事件的措施预防不良事件的措施 n n美司钠能预防泌尿道上皮毒性不良事件。美司钠能预防泌尿道上皮毒性不良事件。n n甲氧苄啶甲氧苄啶/磺胺甲噁唑可预防肺囊虫感染。磺胺甲噁唑可预防肺囊虫感染。n n应该预防性应用抗真菌药物。应该预防性应用抗真菌药物。n n长时间的鼻部的金黄色葡萄球菌感染，应长时间的鼻部的金黄色葡萄球菌感染，应该应用莫匹罗星。该应用莫匹罗星。n n女性患者应该定期检测宫颈上皮，以预防女性患者应该定期检测宫颈上皮，以预防宫颈上皮肉瘤。宫颈上皮肉瘤。ANCA相关性血管炎讲义71预防不良事件的措施 美司钠能预防泌尿道上皮毒性不良事件。ANn n应用应用CYCCYC，应该考虑不育的可能性。，应该考虑不育的可能性。n n所有接受高剂量糖皮质激素治疗的患者，所有接受高剂量糖皮质激素治疗的患者，应该采取预防骨质疏松治疗。应该采取预防骨质疏松治疗。n n所有接受免疫抑制治疗的患者，应该定期所有接受免疫抑制治疗的患者，应该定期检测检测TBTB。n n所有接受免疫抑制治疗的患者，应该接种所有接受免疫抑制治疗的患者，应该接种疫苗，以预防肺炎球菌感染和流感。疫苗，以预防肺炎球菌感染和流感。n n应该定期评估心血管和血栓性风险。应该定期评估心血管和血栓性风险。预防不良事件的措施预防不良事件的措施 ANCA相关性血管炎讲义72应用CYC，应该考虑不育的可能性。预防不良事件的措施 ANC谢谢 谢谢ANCA相关性血管炎讲义73谢 谢ANCA相关性血管炎讲义73