微粒和纳米粒药物靶向传-课件

微粒和纳米粒药物靶向传释系统微粒和纳米粒药物靶向传基本概念微粒与纳米粒的发展过程微粒与纳米粒的应用特点制备微粒与纳米粒的常用辅料微粒与纳米粒的制备方法微粒与纳米粒的表征微粒和纳米粒药物靶向传精品资料基本概念微粒系11000m微球 microsphere微囊 microcapsule微粒 microparticle纳米系11000nm纳米球 nanosphere纳米囊 nanocapsule纳米粒 nanoparticle基本概念微囊化 microencapsulation微粒和纳米粒药物靶向传脂质体liposome乳剂emulsion,submicroemulsion微乳microemulsion胶束 micelle囊泡 niosomeDNA缔合体self-assembly of DNA微粒和纳米粒药物靶向传宋健、陈磊.微胶囊化的技术及应用等，化学工业出版社,2001Simon Benita.Microencapsulation,Marcel Dekker,Inc.1996药物新剂型与新技术Journal of MicroencapsulationJournal of Controlled ReleaseInternational Journal of PharmaceuticsAdvanced Drug Delivery ReviewsDrug Development and Industrial Pharmacy参考文献微粒和纳米粒药物靶向传 起源于20世纪50年代，70年代迅猛发展,形成了许多微囊化产品和工艺发展史1949,Wurster DE,University of Wisconsin 流化床包裹法1953,Green BK,美国NCR公司 凝聚法1957,穆尔企业(Moore Business)公司 喷雾干燥法1970,Gavaert-Agfa公司 复乳法微粒和纳米粒药物靶向传1976,Alza公司药物微胶囊用于医用绷带1981,Robins AH公司 氯化钾微胶囊1982,Arthur 具有缓释性能的口腔清新剂微胶囊1984,Sandoz公司生物降解材料包裹药物80年代后在生物医药领域广泛应用发展史微粒和纳米粒药物靶向传掩盖药物的不良气味及口味提高药物的稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性使液态药物固态化便于应用与贮存减少复方药物的配合变化缓释或控释给药靶向给药应用特点微粒和纳米粒药物靶向传粉末包衣流化床法，遮味或减少刺激性缓释微球注射剂微粒制剂成功例亮丙瑞林PLGA微球注射剂纳曲酮PLGA微球注射剂醋酸那法瑞林缓释微球埋植剂醋酸布舍瑞林缓释微球埋植剂国内：丙氨瑞林、纳曲酮（进行中）氟尿嘧啶（已获新药批文）顺铂、卡铂、环磷酰胺、甲氨喋呤、疏基嘌呤等（已获临床研究批文）微粒和纳米粒药物靶向传动脉栓塞用微球：可生物降解淀粉微球诊断用微球脂质体微乳乳剂微粒制剂成功例微粒和纳米粒药物靶向传天然高分子明胶：多游离氨基，等电点以下带正点阿拉伯胶：带负电，作复合囊材蛋白类：表面电性可调淀粉：表面多羟基海藻酸盐：钙盐不可溶，可用来固化。常用辅料上述几种天然高分子均属可生物降解型微粒和纳米粒药物靶向传1是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物2分子量：15,00025,0003因水解方法的不同，分A型（酸法）和 B型（碱法)4A型：等电点79，10g/L的溶液25的pH为3.86.0。B型：等电点4.75，10g/L的溶液25的pH为57.4。明胶微粒和纳米粒药物靶向传1分子量约70,000Da2分子中约含10%的赖氨酸3富含游离氨基（白蛋白微球表面）4可加热变性交联或化学交联5无明显的抗原性白蛋白微粒和纳米粒药物靶向传半合成高分子壳聚糖（chitosan)羧甲基纤维素盐、甲基纤维素：作复合囊材乙基纤维素（EC）：水中不溶，溶于乙醇邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）：肠溶羟丙甲纤维素（HPMC）常用辅料微粒和纳米粒药物靶向传1由甲壳素(chitin)脱乙酰化而得2具丰富的游离氨基3分子量大约为100,000Da4 在基因递送系统中有重要应用价值壳聚糖微粒和纳米粒药物靶向传合成高分子聚酯：聚乳酸、乳酸/羟乙酸共聚物、聚羟基丁酸酯、聚已内酯聚酐聚氨基酸：聚赖氨酸常用辅料微粒和纳米粒药物靶向传1乳酸：羟基丙酸，lactic acid(d,l-d-l-)丙交酯：lactide,由二分子乳酸环合而成2聚乳酸：poly(lactic acid)，一般分子量较 小，小于1万，由乳酸链式聚合而成。聚丙交酯：poly(lactide)，一般分子量大于 1万，由丙交酯开环共聚而成。3疏水性，生物可降解，生物相容性好。4整体溶蚀(bulk erosion)聚乳酸 PL,PLA微粒和纳米粒药物靶向传1羟乙酸：glycolic acid 乙交酯：glycolide2乳酸/羟乙酸共聚物：poly(lactic-co-glycolic acid)丙交酯/乙交酯共聚物poly(lactide-co-glycolide)乳酸/羟乙酸共聚物PLG,PLGA微粒和纳米粒药物靶向传1疏水性比聚乳酸更强2降解时间更长3溶解性较差4表面溶蚀(surface erosion)聚羟基丁酸酯PHB微粒和纳米粒药物靶向传单凝聚法simple coacervation复凝聚法complex coacervation相分离法 溶剂/非溶剂法solvent/nonsolvent 改变温度法heat-denaturation液中干燥法：乳化/溶液挥发法制备方法Phase separationIn-liquid drying emulsification/solvent evaporation界面聚合法 interfacial polymerization微粒和纳米粒药物靶向传喷雾干燥法spray-drying流化包衣法fluidized bed coating离心挤出法centrifugal extrusion制备方法微粒和纳米粒药物靶向传液中干燥法聚乳酸药物呈溶解或混悬状态二氯甲烷三氯甲烷乙酸乙酯O/W乳化剂的水溶液PVAGelatinHPMCMCsurfactantPLAPLGAPHBO/W型乳状液搅拌使溶液挥发固化微球/囊倒入大量萃取溶液中固化微球/囊Solvent evaporation/extraction微粒和纳米粒药物靶向传连续相（水溶液）分散相脂溶性药物O/W？水溶性药物能用该法吗液中干燥法微粒和纳米粒药物靶向传W/O水溶性药物连续相（有机溶剂）分散相液中干燥法微粒和纳米粒药物靶向传W/O/W水溶性药物连续相（水溶液）分散相WWO液中干燥法微粒和纳米粒药物靶向传？乳化（剂）在微囊化中的应用液中干燥法的第一步乳化法（改变温度法）凝聚法中作为凝聚核微粒和纳米粒药物靶向传乳化聚合法emulsification/polymerization聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯乳化法：高速剪切液中干燥法：高转速、高乳化剂浓度微乳化/溶剂挥发法：先形成微乳，再挥发溶剂纳米粒的制备微粒和纳米粒药物靶向传粒径与粒径分布表面特征药物释放生物降解性能灭菌法及其影响表面电性表面基团表征characterization微粒和纳米粒药物靶向传几何学径粒径表示法（a）三轴径；（b）Feret径；（c）Krummbei径；（d）Martin径；（e）Heywood径 微粒和纳米粒药物靶向传筛分径有效径比表面积等价径粒径表示法微粒和纳米粒药物靶向传粒径分布微粒和纳米粒药物靶向传粒径分布微粒和纳米粒药物靶向传测定方法粒子径(m)测定方法粒子径(m)光学显微镜 0.5库尔特法1600电子显微镜 0.001气体透过法 1100筛分法40氮气吸附法 0.031沉降法0.5200粒径测定方法微粒和纳米粒药物靶向传扫描电镜微粒和纳米粒药物靶向传透射电镜微粒和纳米粒药物靶向传？控制粒径大小及其分布的意义1粒径大小影响药物释放的速度2粒径大小影响微粒与纳米粒在体内的分布及转运3粒径大小发生大的改变将完全改变其物理特性微粒和纳米粒药物靶向传表面特征1扫描电镜观察2可直观地考察药物晶体在外表面 的分布状况3考察降解状况微粒和纳米粒药物靶向传 PHB微球体内外降解扫描电镜图week oneweek twoweek threeweek fourin vitroin vivo微粒和纳米粒药物靶向传药物释放1同普通制剂方法2恒温振荡法3摇瓶法微粒和纳米粒药物靶向传生物降解性1表面观察2测定聚合物的分子量3测定聚合物的粘度4测定聚合物的失重微粒和纳米粒药物靶向传灭菌法1无菌操作2环氧乙烷3射线灭菌 射线灭菌对微粒或纳米粒的影响射线灭菌对微粒或纳米粒的影响1聚合物链断裂，生物降解加快2药物释放加快3化学稳定性微粒和纳米粒药物靶向传微粒和纳米粒药物靶向传表面电性1测定法：zeta-potential 测定仪2电性与体内分布微粒和纳米粒药物靶向传表面基团NH3OH1是微粒与纳米粒表面修饰的活性基团2对微粒或纳米粒的体内转运有重要影响微粒和纳米粒药物靶向传微粒表面活性氨基测定举例明胶或壳聚糖微球表面富含游离氨基过量的TNBS（三硝基苯磺酸）与微粒表面氨基反应TNBS微粒过滤滤液含过量的TNBSL缬氨酸回滴含一分子游离氨基推算出与微粒反应的TNBS量计算出游离氨基的量微粒和纳米粒药物靶向传