微生物资源的多样性和微生物新药的发现培训课件

微生物资源的多样性和微生物新药的发现第一节第一节 稀有放线菌是产生微生物新药的重稀有放线菌是产生微生物新药的重 要源泉要源泉第二节第二节 黏细菌是一类值得关注的微生物新黏细菌是一类值得关注的微生物新 资源资源第三节第三节 从植物内生菌中筛选微生物新药从植物内生菌中筛选微生物新药第四节第四节 从海洋微生物中筛选微生物新药从海洋微生物中筛选微生物新药2微生物资源的多样性和微生物新药的发现第一节第一节 稀有放线菌是产生微生物稀有放线菌是产生微生物 新药的重要源泉新药的重要源泉所谓的稀有放线菌所谓的稀有放线菌（rare actinomycetes)即为除链霉菌即为除链霉菌属外的其它属的放线菌。属外的其它属的放线菌。3微生物资源的多样性和微生物新药的发现稀有放线菌是产生微生物稀有放线菌是产生微生物新药的重要源泉新药的重要源泉到到1974年止，放线菌来源的抗生素几乎都是年止，放线菌来源的抗生素几乎都是由链霉菌属产生的（约占由链霉菌属产生的（约占2000种抗生素中的种抗生素中的95%）。但在随后）。但在随后6年的报导中，由放线菌产年的报导中，由放线菌产生的仅占生的仅占25%。事实证明，稀有放线菌是发。事实证明，稀有放线菌是发现新抗生素的极好来源，且它们产生各种不同现新抗生素的极好来源，且它们产生各种不同抗生素的能力不亚于链霉菌属。同样，细菌和抗生素的能力不亚于链霉菌属。同样，细菌和霉菌也仍是产生新的生理活性物质的源泉，特霉菌也仍是产生新的生理活性物质的源泉，特别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的生理别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的生理活性物质的数目正在不断增加。活性物质的数目正在不断增加。4微生物资源的多样性和微生物新药的发现5微生物资源的多样性和微生物新药的发现6微生物资源的多样性和微生物新药的发现小单孢菌能产生独特化学结构的小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质生物活性物质能产生独特化学结构的生物活性物质。近年来能产生独特化学结构的生物活性物质。近年来从小单孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯从小单孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯二炔类抗肿瘤抗生素二炔类抗肿瘤抗生素calicheamicin1（结构（结构如图所示），由棘孢小单孢菌如图所示），由棘孢小单孢菌.echinosporaspcalichensis所产生，与肿瘤所产生，与肿瘤细胞作用时细胞作用时,分子中烯二炔部分起分子中烯二炔部分起“分子核弹头分子核弹头”作用，三巯基部分起作用，三巯基部分起“扳机扳机”作用，寡糖部作用，寡糖部分起分起“识别识别”作用，能选择性地结合并切除作用，能选择性地结合并切除双链中的特定片段，如、双链中的特定片段，如、和。和。7微生物资源的多样性和微生物新药的发现Calicheamicin1的化学结构的化学结构 8微生物资源的多样性和微生物新药的发现小单孢菌能产生独特化学结构的小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质生物活性物质碳黑小单孢菌碳黑小单孢菌.carbonacea产生强效的抗耐甲氧西产生强效的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（林金黄色葡萄球菌（MRSA）的寡糖类抗生素）的寡糖类抗生素ziracin(如图如图3 所示所示)。它对甲氧西林和万古霉素耐药菌作。它对甲氧西林和万古霉素耐药菌作用很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌的用很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌的为为00320125/，对青霉素耐药菌，对青霉素耐药菌的为的为01258/，对万古霉素敏感和，对万古霉素敏感和耐药菌的为耐药菌的为0452/。50为为25/。静注剂量。静注剂量1/的血浓度为的血浓度为10/。虽已进入。虽已进入期临床试验，但没有获得批期临床试验，但没有获得批准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许多非抗生素准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许多非抗生素的生物活性物质。的生物活性物质。9微生物资源的多样性和微生物新药的发现Ziracin的化学结构的化学结构 10微生物资源的多样性和微生物新药的发现游动放线菌游动放线菌(Actinoplane sp.)ATCC 3076产生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。产生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。11微生物资源的多样性和微生物新药的发现黏细菌黏细菌一类值得关注的微生物新资源一类值得关注的微生物新资源Epothilons是由粘细菌纤维束菌是由粘细菌纤维束菌(Sorangium cellosum)产生的新型细产生的新型细胞毒化合物。它是一种新的胞毒化合物。它是一种新的16元环多酮元环多酮大环内酯大环内酯,含有一个噻唑基和环上的一个含有一个噻唑基和环上的一个环氧结构环氧结构(结构如图所示结构如图所示)。该菌产生。该菌产生和两种主要组分、四种次要组和两种主要组分、四种次要组分以及分以及36种极微量成分。种极微量成分。12微生物资源的多样性和微生物新药的发现Epothilons的化学结构的化学结构 13微生物资源的多样性和微生物新药的发现从植物内生菌中筛选微生物新药从植物内生菌中筛选微生物新药 要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先要将内生菌从植物中有效地分离出来，然后应要将内生菌从植物中有效地分离出来，然后应用分离色谱层析等生物分析方法从内生菌培养用分离色谱层析等生物分析方法从内生菌培养物滤液中分离并鉴定出令人感兴趣的生物活性物滤液中分离并鉴定出令人感兴趣的生物活性物质，如：紫杉醇、物质，如：紫杉醇、cryptocin、oocyclin、isopestacin、pseudomycin和和ambuic acid等。等。14微生物资源的多样性和微生物新药的发现 天然药物的筛选已成为现今的一个研究热点，植物是天然药物的主要来源之一。生活在植物组织中的植物内生菌，由于其与植物的关系密切，同时其产生的丰富多样的次生代谢产物具有多种生物活性，因此从中发现新的有意义的化合物的潜力相当大，其作为新的治疗药物或前体药物的潜在来源已经引起人们的广泛重视。15微生物资源的多样性和微生物新药的发现目前较常用的宽泛实用性概念：植物内生菌是指那些在其生活史的一定阶段或全部阶段生活于健康植物的各种组织和器官内部的真菌和细菌，被感染的宿主植物（至少是暂时）不表现出外在病症，可通过组织学方法或从严格表面消毒的植物组织中分离或从植物组织内直接扩增出微生物DNA的方法来证明其内生。植物内生菌为植物组织内的正常菌群，它们不仅包括了互惠共利的和中性的内共生微生物，也包括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。16微生物资源的多样性和微生物新药的发现主要内生真菌主要内生真菌子囊孢子类：核菌纲 盘菌纲 腔菌纲广泛分布的种属：半壳霉属 拟隐孢霉属 拟茎点霉属 叶点霉属17微生物资源的多样性和微生物新药的发现常见内生细菌常见内生细菌大多数为土壤微生物类群：假单孢菌属 芽孢杆菌属 肠杆菌属 土壤杆菌属18微生物资源的多样性和微生物新药的发现 内生真菌的菌丝生长于植物组织的细胞间，分布于叶鞘、种子、花、茎、叶片和根。其中叶鞘和种子的菌丝含量最多而叶片和根的含量极微。19微生物资源的多样性和微生物新药的发现植物内生菌产生的生理活性物质1.抗生素类物质2.抗肿瘤活性物质20微生物资源的多样性和微生物新药的发现1.抗生素类物质抗生素类物质随着细菌耐药性的出现激发了人们寻求更多更好的抗菌素；艾滋病和器官移植引起的真菌感染人数不断增加，对于高效抗真菌制剂的需求也不断增强；目前治疗原生动物寄生感染药物的匮乏，寻找更新更有效的治疗药物来解决这些问题已迫在眉睫。以往，抗生素的主要来源是土壤微生物。而今，植物内生菌这一多样性十分丰富却尚未开发的微生物类群看来是一巨大资源 21微生物资源的多样性和微生物新药的发现刺盘孢属内生菌Colletotrichum gloeosporicoides产生的Colletotric acid抗微生物活性22微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生菌Colletotrichum sp产生的6-isopenylindole-3-carboxylic acid3,5-dihydroxy-6-acetoxy-ergosta-7,22-diene 3,5-dihydroxy-6-phenylacety-loxy-ergosta-7,22-diene 抗微生物活性，对人畜和植物病原真菌和细菌有良好抑制作用23微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生真菌Cryptosporiopsis cf.quercina产生的新型环肽抗生素cryptocandin对癣菌及白色念珠菌等人类病原真菌具有强烈抑杀作用其MIC与临床应用的抗真菌药amphotericin B相当，具有良好开发前景24微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生菌Cytonaema sp.产生的Cytonic Acid A(1)和 Cytonic Acid B(2)抑制人细胞肥大病毒组装25微生物资源的多样性和微生物新药的发现镰孢霉属内生真菌Fusarium sp.CR377产生的一种新型的酮内酯（pentaketide）化合物对白色念珠菌有较强活性26微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生真菌Fungus CR115产生的一个二萜化合物Guanacastepene A对多种革兰氏阳性和阴性细菌和白色念珠菌有活性27微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生菌Geniculosporium sp.产生的Geniculol(1)和 Cytochalsin F(2)杀藻剂28微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生真菌Pestalotiopsis jesteri产生的新的环己烯酮环氧化合物Jesterone对引起大多数植物致病的致病真菌有选择性活性29微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生菌Pestalotiopsis microspora产生的Ambuic acid抗真菌剂30微生物资源的多样性和微生物新药的发现内生菌Phoma sp.NRRL 2 5697产生的5种新的化合物Pginadecakubs A-D(1-4)&Pginaoebtebibe A(5)具有抗革兰氏阳性菌活性31微生物资源的多样性和微生物新药的发现拟点霉属内生菌Phomopsis sp.产生的Phomoxanthones A(1)&B(2)是两个新的氧杂蒽酮二聚体具有显著的抗疟疾和抗结核活性32微生物资源的多样性和微生物新药的发现 分离自锡兰桂小枝的内生菌Muscodor，其所释放的挥发性物质（醇，酯，酮，酸和脂）对人及植物的致病真菌和细菌有很强的杀伤性。33微生物资源的多样性和微生物新药的发现 分离自欧洲紫杉（Taxus baccata）的内生真菌Acremonium sp.产生的白灰制菌素A具有抗真菌活性。34微生物资源的多样性和微生物新药的发现 分离自欧洲杜松（Juniperus communis）的内生真菌Hormonema，从其发酵液中分离出一种新的三萜糖苷对念珠菌属和曲霉属的真菌具有很强的活性 35微生物资源的多样性和微生物新药的发现2.抗肿瘤活性物质抗肿瘤活性物质1）紫杉醇（Taxol）紫杉醇是一种以极低含量存在于各种紫杉属植物树皮和树叶中的萜类化合物，临床上是治疗乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的良效药物，自1992年投入市场以来，取得了临床疗效和市场效应的极大成功。36微生物资源的多样性和微生物新药的发现Taxol37微生物资源的多样性和微生物新药的发现 1993年美国学者Stierle等人首次从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离出一株内生的真菌新种Taxomyces andreanae，在培养液种能产生紫杉醇和其他紫杉烷类化合物。38微生物资源的多样性和微生物新药的发现 至今已在短叶紫杉紫杉、喜马拉雅红豆衫红豆衫、欧洲红豆衫红豆衫、南方红豆衫红豆衫、云南红豆衫红豆衫、落羽衫、榧树中分离到了许多种能产生紫杉醇的内生真菌和放线菌。其中内生真菌微孢拟盘多毛孢的紫杉醇产量已初步显示出其商业潜力。39微生物资源的多样性和微生物新药的发现Host plantsFungal entophytesFounder and yearTaxus brevifoliaTaxomyces andreanaeStierle et al.,1993Taxus wallichianaPhoma sp.Yang et al.,1994Taxus taxifoliaPestalotiopsis microsporaLee et al.,1995Taxus wallichianaPestalotiopsis microsporaStrobel et al.,1996Taxodium distichumPestalotiopsis microsporaLi et al.,1996Taxus brevifoliaPestalotiopsis spp.Pulici et al.,1997Wolemia nobilisPestalatiopsis guepiniStrobel et al.,1997Torreya grandifoliaPericinia sp.Li et al.,1998Taxus wallachiaraSeimatoantlerium tepuienseBashyal et al.,1999Taxus maireiTubercularia sp.Wang et al.,2000Taxus wallichianaSporormia minimaTrichothecium sp.Shrestha et al.,2001一些能够产生紫杉醇类物质的植物内生菌及其植物宿主一些能够产生紫杉醇类物质的植物内生菌及其植物宿主 40微生物资源的多样性和微生物新药的发现 这些发现为人类突破植物资源周期长、不可再生等限制，利用植物内生菌来工业化发酵生产重要植物药物提供了新的思路。41微生物资源的多样性和微生物新药的发现2）ras法呢基转移酶抑制物 抑制法呢基蛋白转移酶（FPTase）或ras法呢基转移酶的化合物往往具有抗肿瘤活性。42微生物资源的多样性和微生物新药的发现A.Lingham RB等曾报道毛壳属内生真菌Chaetomella acutisea产生的长链脂肪酸Chaetomellic acid A和B以及从一种小檗叶的某种内生真菌中发现的天然产物oreganic acid可选择性抑制法尼基蛋白转移酶（FPTase），具有抗癌活性。43微生物资源的多样性和微生物新药的发现B.Ishii T等报道，从Phoma sp.中分离得到的一种生物碱TAN1813可抑制鼠脑ras法尼基转移酶，对各种人体肿瘤细胞的增殖也有抑制作用，并可引起NIH3T3/kras细胞形态的改变。此外，内生菌Coniothyrium sp.产生的醌类化合物对ras法呢基转移酶也具有很高的抑制活性。44微生物资源的多样性和微生物新药的发现3）植物黄酮类物质 植物中的一些黄酮类物质，如香豆素，异香豆素等，具有综合的抗癌活性，在分离自加拿大Cirsium arvense的一个内生真菌Mycelia sterila的发酵液提取物中发现了新的异香豆素。从中国南海红树嫩叶分离出来的内生真菌No.2533，其发酵液提取物分离出2种新的异香豆素类化合物enalin A和B，均具有抗癌活性。45微生物资源的多样性和微生物新药的发现4）生物碱类 从来源于传统药用植物雷公藤的内生真菌Rhinocladiella sp.中发现了三种新生物碱，实验结果表明它们对多种人肿瘤细胞有很强的抑制作用46微生物资源的多样性和微生物新药的发现 此外，从Ficus microcarpa L的树皮中分离到的一株未鉴定的内生菌的发酵液中分离到一种新的生物碱nomofungin，该化合物能干扰培养的哺乳类细胞微丝并且对于Lo Vo和KB细胞有轻微的毒性，是一种新型的微丝干扰剂47微生物资源的多样性和微生物新药的发现5）其它 Brady SE等通过BIA法从一株内生真菌分离到具有抗癌活性的二蒽醌类化合物cytoskyrin A。Huang Y等也使用MTT法从三种药用植物中筛选具有抗癌活性的植物内生真菌。这些结果表明植物内生真菌是新的抗癌药物或前体的重要来源。48微生物资源的多样性和微生物新药的发现从内生菌感染的一种草熟禾中分离到数个对蚊子幼虫有毒性的黄酮类化合物。从云杉等针叶树的内生真菌的次生代谢产物中，Findlay等人发现了一系列具抗虫活性的物质。49微生物资源的多样性和微生物新药的发现 雷公藤的内生真菌Fusarium subglutinans产生的二种二萜化合物subgutinol A和B具有无细胞毒性的免疫抑制作用subgutinol A50微生物资源的多样性和微生物新药的发现前景前景1.从各个层次上深入探讨内生菌寄主之间的相互作用，将有助于了解内生菌的生物学本质以及未知生态学作用2.从传统药用植物以及特殊环境中植物的内生菌代谢产物中寻找新型活性物质，将继续是内生菌研究的主流3.分子生物学手段将在内生菌研究的各个方面发挥重要作用51微生物资源的多样性和微生物新药的发现 植物内生菌的生境特殊性决定了其既有理论研究的广度和深度，又有多方面的应用潜力，是个潜力巨大，尚待开发的微生物新资源。52微生物资源的多样性和微生物新药的发现第四节第四节 从海洋微生物中筛选微生物新药从海洋微生物中筛选微生物新药一、研究背景和现状研究背景和现状二、海洋微生物的生活习性及其多样性二、海洋微生物的生活习性及其多样性三、海洋微生物活性成分的研究及药物三、海洋微生物活性成分的研究及药物 的开发的开发四、海洋微生物药物研究展望四、海洋微生物药物研究展望 53微生物资源的多样性和微生物新药的发现一、研究背景和现状一、研究背景和现状陆栖微生物的代谢产物，已成为像抗生素这样生物活性物质的源泉。根据下列的理由，深信海洋微生物的代谢产物，也是希望之所在。54微生物资源的多样性和微生物新药的发现一、研究背景和现状一、研究背景和现状(1)自然界里，微生物的种类和数量是明显地随着环境不同而改变。(2)微生物代谢产物的生产，会受所使用的培养条件调节。(3)已经知道许许多多生物活性物质是通过次级代谢而产生的，也因此将同时产生小量其他的相关物质。如果引进更敏感的测定方法来检测；更有效的的分离方法来纯化；更精密的方法来分析，将能得到新生物活性化合物，即使其在发酵液里含量甚少。55微生物资源的多样性和微生物新药的发现二、海洋微生物的生活习性二、海洋微生物的生活习性及其多样性及其多样性 1、耐盐性：一般地讲，海洋细菌的盐耐受性使最适宜生长于含2%4%的培养基。从放线菌来说，大多数海洋链霉菌比陆栖链霉菌有较广的盐耐受性(1%7%NaCl)，尽管有一些对小于1%的NaCl仍敏感，和另一些能耐受大于7%NaCl。由此可见，某些链霉菌的先祖可能来自陆地。57微生物资源的多样性和微生物新药的发现二、海洋微生物的生活习性二、海洋微生物的生活习性及其多样性及其多样性2、耐压性：、耐压性：静压力是深海的很重要的环静压力是深海的很重要的环境参数。只有那些嗜压和耐压的细菌才境参数。只有那些嗜压和耐压的细菌才能在深海的高静压下生存。能在深海的高静压下生存。58微生物资源的多样性和微生物新药的发现二、海洋微生物的生活习性二、海洋微生物的生活习性及其多样性及其多样性3、寄生性：、寄生性：一些完全适应了海洋寄生、一些完全适应了海洋寄生、处于寄主体内微环境中的海洋微生物完处于寄主体内微环境中的海洋微生物完全可能发展了非钠依赖的其它特性。全可能发展了非钠依赖的其它特性。59微生物资源的多样性和微生物新药的发现海洋微生物的种类海洋微生物的种类关于海洋微生物的种类，目前还无法做关于海洋微生物的种类，目前还无法做出准确的判断。只知道海洋中的微生物出准确的判断。只知道海洋中的微生物种类可能约为陆生微生物的种类可能约为陆生微生物的20倍以上。倍以上。其中的土著海洋微生物与外来微生物的其中的土著海洋微生物与外来微生物的比例同样不清楚。比例同样不清楚。60微生物资源的多样性和微生物新药的发现开发海洋微生物资源的意义开发海洋微生物资源的意义 海洋丰富的微生物资源为新药发现提供了多样的物种基础，它的开发将使人类进一步认识自然；新抗生素由于结构与作用机制可能有别于陆生来源的抗生素，将极大地克服目前的抗药性，同时为新药的合成提供新的“母核”；微生物易于培养、发酵，可无限再生而无需过度开采野生资源，经济和社会价值较大。61微生物资源的多样性和微生物新药的发现三、海洋微生物活性成分的研究三、海洋微生物活性成分的研究及药物的开发及药物的开发1、抗生素类物质；、抗生素类物质；2、抗肿瘤类物质；、抗肿瘤类物质；3、其他生理活性物质；、其他生理活性物质；4、酶；、酶；5、毒素等。、毒素等。62微生物资源的多样性和微生物新药的发现1985年以来日本从海洋微生物中发现的新抗生素年以来日本从海洋微生物中发现的新抗生素产生株生株化合物化合物拮抗作用拮抗作用Alteromonas haloplanktisBisucaberin抗癌抗癌Alteromonas sp.Alteramide抗癌抗癌Bacillus cereusHomocereulide抗癌抗癌Pelagiobacter sp.Pelagiomicins抗癌抗癌Streptomyces hygroscopicusHalichomycin抗癌抗癌Streptomyces sioyaensisAltemicidin抗癌抗癌StreptomyceteAburatubolactum C抗癌抗癌Aspergillus fumigatusFumiquinazolines抗癌抗癌Aspergillus fumigatusTryprostatins抗癌抗癌Gymnasella dankaliensisGymnastatins抗癌抗癌Gymnasella dankaliensisGymnasterones抗癌抗癌Leptosphaeria sp.Leptosins抗癌抗癌Pencillium fellutanumFellutamides抗癌抗癌Pencillium sp.Cummunesins抗癌抗癌Pencillium sp.Penochalasins抗癌抗癌Pencillium sp.Penostatins抗癌抗癌63微生物资源的多样性和微生物新药的发现Pencillium waksmaniiPyrenocines抗癌抗癌Periconia sp.Pericosines抗癌抗癌Phomopsis sp.Phomopsidin抗癌抗癌Trichoderma harzianumTrichodenones抗癌抗癌Alcaligenes faecalisB-1015抗菌抗菌Alteromonas ravaThiomarinol抗菌抗菌PseudoalteromonasKorormicin抗菌抗菌Streptomyces sp.Urauchimycins抗菌抗菌Vibrio gazogenesMagnesidins抗菌抗菌Vibrio sp.Phenolic抗菌抗菌Vibrio sp.Trisindoline抗菌抗菌Corollospora pulchellaMelinecidins,gancidin抗菌抗菌Exophiala pisciphilaExophilin抗菌抗菌Alteromonas strain B-10-31Marinostatins酶酶抑制活性抑制活性Alteromonas strain B-10-31Manostatins酶酶抑制活性抑制活性Agrobacterium aurantiacumHydroxyakalone酶酶抑制活性抑制活性Blastobacter sp.B-90063酶酶抑制活性抑制活性Flavobacterium sp.Flavocristamides酶酶抑制活性抑制活性Streptomyces sp.Pyrostatins酶酶抑制活性抑制活性64微生物资源的多样性和微生物新药的发现美国加利佛尼亚大学美国加利佛尼亚大学Scripps海洋学研究所，海洋学研究所，Fenical研究小组分离的新抗生素研究小组分离的新抗生素 产生株生株化合物化合物拮抗作用拮抗作用ActinomyceteLagunapyrones抗癌抗癌Bacillus sp.Halobacillin抗癌抗癌Streptomyces sp.Octalacins抗癌抗癌ActinomyceteMarinone抗菌抗菌MaduromyceteMaduralide抗菌抗菌Streptomyces sp.Phenazines抗菌抗菌Aspergillus sp.Aspergillamides抗菌抗菌Aspergillus versicolorSesquiterpene esters抗菌抗菌Fusarium sp.Neomangicols抗菌抗菌Unidentified G+strainMacrolactins抗病毒抗病毒Scytalidium sp.Halovirs抗病毒抗病毒Aspergillus sp.Mactanamide抗真菌抗真菌ActinomyceteSalinamides抗炎症抗炎症CNB-837C61H93N2O19，C61H93N2O21抗病毒抗病毒65微生物资源的多样性和微生物新药的发现 由其它实验室发现的新抗生素由其它实验室发现的新抗生素产生株生株化合物化合物拮抗作用拮抗作用Bacillus sp.Isocoumarin抗癌抗癌Micromonaspora sp.Thiocoraline抗癌抗癌LL-141352LL-141352抗癌抗癌Streptomyces sp.-indomycinone抗癌抗癌Streptomyces sp.-indomycinone 抗癌抗癌Vibrio sp.Acyldepsipeptide抗癌抗癌Aspergillus nigerAsperazine抗癌抗癌Fungus strainSpiroxins抗癌抗癌Bacillus sp.Loloatins抗菌抗菌 Chromobacterium sp.Bromopyrroles抗菌抗菌PseudomonadQuinolinol抗菌抗菌Pseudomonas aeruginosaDiketopiperazine抗菌抗菌66微生物资源的多样性和微生物新药的发现Pseudomonas bromoutilisPentabromopseudilin抗菌抗菌Pseudomonas fluorescensAndrimid,noiramides抗菌抗菌Pseudomonas sp.Massetolides抗菌抗菌Streptomyces sp.Bioxalomycins抗菌抗菌StreptomyceteWailupemycins抗菌抗菌Coniothyrium sp.Hydroxyphenyl抗菌抗菌Microsphaeropsis sp.Microsphaeropsisin抗菌抗菌Preussia aurantiacaAuranticins抗菌抗菌Unindentified fungusSecocurvularin抗菌抗菌Unindentified fungus Hirsutanols抗菌抗菌Halocyphina villoseSiccayne抗菌抗菌Unidentified G+strainCaprolactins抗病毒抗病毒Hypoxlon oceanicum15G256抗真菌抗真菌Corollospora pulchellaPulchellalactam 酶酶抑制活性抑制活性Microascus longirostrisEpoxysuccinates酶酶抑制活性抑制活性67微生物资源的多样性和微生物新药的发现毒素毒素河豚毒素（河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）是一种毒性很）是一种毒性很强的海洋生物毒素，为典型的强的海洋生物毒素，为典型的Na+通道阻断剂，通道阻断剂，具有镇痛、镇静、降压、解痛等功效，在临床上可具有镇痛、镇静、降压、解痛等功效，在临床上可用作局麻药。用作局麻药。TTX最初从豚科鱼最初从豚科鱼（Tetrodontidae）中发现，近年来发现许多海）中发现，近年来发现许多海洋细菌、放线菌也可以产生洋细菌、放线菌也可以产生TTX。产。产TTX的细菌主的细菌主要有弧菌属（要有弧菌属（Vibrio）、假单胞菌属）、假单胞菌属（Pseudomonas）、发光菌属）、发光菌属（Photobacterium）、气单胞菌属）、气单胞菌属（Aeromonas）、邻单胞菌属）、邻单胞菌属（Plesionmanas）、芽胞杆菌属）、芽胞杆菌属(Bacillus)、不、不动杆菌属（动杆菌属（Acinetobacter）等。放线菌主要为链）等。放线菌主要为链霉菌属霉菌属(Streptomyces)。68微生物资源的多样性和微生物新药的发现四、海洋微生物药物研究展望四、海洋微生物药物研究展望l已报道的海洋微生物活性物质已有数百种，具有化学结构已报道的海洋微生物活性物质已有数百种，具有化学结构和生物活性多样化的特点。和生物活性多样化的特点。l海洋微生物药物产生菌与陆地的相反，放线菌不再是微生海洋微生物药物产生菌与陆地的相反，放线菌不再是微生物药物的主要来源，取而代之是真菌，依次是细菌、放线物药物的主要来源，取而代之是真菌，依次是细菌、放线菌和藻类；海洋微生物产生的生物碱很多，如哌嗪二酮、菌和藻类；海洋微生物产生的生物碱很多，如哌嗪二酮、含糖生物碱、异香豆素、萜烯、倍半萜类等含糖生物碱、异香豆素、萜烯、倍半萜类等20多种。多种。l海洋微生物产生一些陆地微生物罕见的化学物质如类二十海洋微生物产生一些陆地微生物罕见的化学物质如类二十烷酸、桥联四环、三元环内酰胺、三聚酯及五溴联吡咯，烷酸、桥联四环、三元环内酰胺、三聚酯及五溴联吡咯，它们的生物活性呈现了多样性。它们的生物活性呈现了多样性。l产生了一些引人注目的化合物，这些化合物有抑制产生了一些引人注目的化合物，这些化合物有抑制MRSA、VRE和和PRSA的作用；有抗细胞有丝分裂的作用，作用机的作用；有抗细胞有丝分裂的作用，作用机理与紫杉醇相似；有抗病毒作用；有刺激神经生长作用；理与紫杉醇相似；有抗病毒作用；有刺激神经生长作用；以及植物生长刺激素的作用。这些化合物分属不同化学类以及植物生长刺激素的作用。这些化合物分属不同化学类群由不同的微生物产生。群由不同的微生物产生。69微生物资源的多样性和微生物新药的发现70微生物资源的多样性和微生物新药的发现