晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件

周彩存周彩存 周彩存，医学博士，博士生导师，主任周彩存，医学博士，博士生导师，主任周彩存，医学博士，博士生导师，主任周彩存，医学博士，博士生导师，主任医师，教授；上海市领军人才，享受国医师，教授；上海市领军人才，享受国医师，教授；上海市领军人才，享受国医师，教授；上海市领军人才，享受国务院特殊津贴务院特殊津贴务院特殊津贴务院特殊津贴现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任，医学院肿瘤研究所所长科主任，医学院肿瘤研究所所长科主任，医学院肿瘤研究所所长科主任，医学院肿瘤研究所所长中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会主委，员会主委，员会主委，员会主委，中国抗癌协会肿瘤药物临床中国抗癌协会肿瘤药物临床中国抗癌协会肿瘤药物临床中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会研究专业委员会研究专业委员会研究专业委员会副主任委员，副主任委员，副主任委员，副主任委员，上海市医上海市医上海市医上海市医学会分子诊断专委会副主任委员学会分子诊断专委会副主任委员学会分子诊断专委会副主任委员学会分子诊断专委会副主任委员，中国，中国，中国，中国医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协会肿瘤分会副会长会肿瘤分会副会长会肿瘤分会副会长会肿瘤分会副会长周彩存周彩存，医学博士，博士生导师，主任医师，教授；上海市领1晚期非小细胞肺癌的精准治疗晚期非小细胞肺癌的精准治疗Caicun ZhouShanghai Pulmonary Hospital,Shanghai Tongji University,P.R.China晚期非小细胞肺癌的精准治疗Caicun Zhou2肺癌是我国发病率和死亡率肺癌是我国发病率和死亡率最高最高的恶性肿瘤，的恶性肿瘤，5年年生存率仅为生存率仅为16发病率和死亡率仍在上升发病率和死亡率仍在上升肺癌对患者、家庭、国家都是一种灾难肺癌对患者、家庭、国家都是一种灾难生存期短生存期短过度治疗过度治疗无效无效治疗治疗患 者家 庭国 家失去家庭成员的巨大痛苦失去家庭成员的巨大痛苦高昂治疗费用的压力高昂治疗费用的压力治与不治的艰难选择治与不治的艰难选择不断增加的高不断增加的高昂医疗负担昂医疗负担肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为163高加索肺腺癌驱动基因图谱亚裔肺腺癌驱动基因图谱Sholl LM,et al.J Thorac Oncol.2015;10(5):768-777Seo JS,Genome Res.2012,22(11):2109-2119肺癌驱动基因谱明确，精准治疗条件最成熟肺癌驱动基因谱明确，精准治疗条件最成熟KRAS25%无已知的肿瘤驱动基因36%EGFR23%ALK7.9%MEK10.3%ERBB2 2.7%BRAF 2.6%PIK3CA 0.8%NRAS0.7%MET0.7%融合基因点突变未知肺腺癌（n=200）外显子跳跃精准治疗，路在何方？精准治疗，路在何方？高加索肺腺癌驱动基因图谱亚裔肺腺癌驱动基因图谱Sholl L4Precision Medicine in Advanced NSCLCClinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine,Science Transl.Med.2013Target therapy(1st,2nd,and 3rd generation)New targets Increase of biomarker testing Immunotherapy 1 50%Mutation load200 Squamous Carcinoma Smoking adenocarcinomaNo actionabledriver mutationAvastinChemo Non-squamous NSCLC Adeno CaSquamous Ca.SCLCNOSLarge cell Precision Medicine in Advanced5US Lung Cancer Mutational Consortium(LCMC)Collaboration of 14 US Cancer CentersMultiplex genotyping of 1007 adenocarcinomas(full genotyping 733)Close link to clinical trial platform Kris et al.,ASCO 2011,#7506,Kris et al.,JAMA 2014 US Lung Cancer Mutational Cons6LCMC:Benefit in overall survival for personalized treatmentKris et al.,ASCO 2011,#7506,Kris et al.,JAMA 2014 LCMC:Benefit in overall survi7IPASSIPASS开启了开启了EGFR-TKIEGFR-TKI的肺癌精准医学时代的肺癌精准医学时代048121620240.00.20.40.60.81.0Gefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Probabilityof PFSEGFR M+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p0.0001EGFR M-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p0.0001Primary Cox analysis with covariates;ITT population;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibTreatment by subgroup interaction test,p0.0001Mok et al 2009Time from randomisation(months)IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代048128九项临床研究验证九项临床研究验证TKITKI是是EGFREGFR突变阳性患者一线治疗的最佳选择突变阳性患者一线治疗的最佳选择ROSsi A,et al.Cancer Treatment Reviews 2013;39:489-497.Zhou CC,et al.Lancet Oncol 2011;12:73542.Wu YL,et al.Auunal of Onco 2015.Han JY,et al.J Clin Oncol 2012;30:1122-1128.研究分组N(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS易瑞沙卡铂/紫杉醇13212971.247.30.00019.56.30.0001First-SIGNAL易瑞沙顺铂/吉西他滨261684.637.50.0028.06.30.086WJOG3405易瑞沙顺铂/多西他赛868662.132.10.00019.66.60.001NEJ002易瑞沙卡铂/紫杉醇11411473.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨827283360.000113.14.60.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨11010762.733.60.000111.05.50.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药86875815NA9.75.20.0001CONVINEC凯美纳培美铂14814864.833.89.77.20.001九项临床研究验证TKI是EGFR突变阳性患者一线治疗的最佳选9NCCNNCCNNCCNNCCN指南明确单药指南明确单药指南明确单药指南明确单药TKITKITKITKI是目前是目前是目前是目前EGFREGFREGFREGFR突变阳性患者标准治疗突变阳性患者标准治疗突变阳性患者标准治疗突变阳性患者标准治疗NCCN指南明确单药TKI是目前EGFR突变阳性患者标准治疗10阿法替尼40mg/天*易瑞沙250mg/天l病理学证实诊断为IIIB期或IV期肺腺癌l之前未接受过化疗l之前未接受过EGFR抑制剂l肿瘤组织中有证实激活性EGFR突变（Del19和/或L858R）lECOGPS01(n=319)R主要研究终点l无进展生存期(PFS)-独立评估l治疗失败时间(TTF)l总生存期(OS)次要研究终点l客观缓解率(ORR)l至客观缓解的时间l客观缓解持续时间l疾病控制持续时间l肿瘤缩小l健康相关生活质量评估（HRQoL)分层因素：突变类型（19/21);是否有脑转移如果研究者认为有获益则允许进展后持续治疗第4、8、随后每8周直至第64周、随后每12周评估疗效(RECIST)入组：2011年12月-2013年8月中位PFS随访时间：27.3个月Park K,et al.2015 ESMO Asia.*Del19和/或L858R(肿瘤组织)，local或central检测a根据处方信息，允许剂量调整为50,30,20mgLUX-Lung7研究：对于EGFR突变阳性患者的新一代EGFR-TKI探索以易瑞沙为基础对照进行阿法替尼易瑞沙病理学证实诊断为IIIB 期或IV 期肺腺癌RLUX-Lung 7:PFS(LUX-Lung 7:PFS(独立评估独立评估)Park K,et al.2015 ESMO Asia.阿法替尼(N=160)易瑞沙(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.01651.00.80.60.40.200 3691215182124273033363942时间(月)PFSLUX-Lung 7:PFS(独立评估)Park K,12AZD9291用于经治用于经治T790M+的的NSCLC：AURA2(II期研究期研究)主要终点主要终点：评估评估AZD9291疗效（疗效（ORR）关键入组标准：关键入组标准：年龄年龄18岁岁(日本日本20岁岁)确认确认EGFRm+至少有一个可重复评估病灶至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受脏器功能可接受允许有稳定脑转移允许有稳定脑转移不符合入组条件不符合入组条件既往接受过既往接受过EGFR-TKI治疗出现进治疗出现进展或转移的患者经中心确认展或转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检疾病进展时再次活检经中心检测确认测确认T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD9291 80mg,QDTetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08独立中心独立中心评估估疗效效 T790M阳性患者阳性患者ORR，%（95%CI）71（64，77）中位DOR，月（95%CI）7.8（7.1，NC）（成熟度27%）中位PFS，月（95%CI）8.6（8.3，9.7）（成熟度38%）AZD9291用于经治T790M+的NSCLC：AURA13AURA17AURA17研究：研究：AZD9291 AZD9291 中国注册临床中国注册临床研究研究AZD929180mg每日一次(n=175)每6周进行RECIST1.1评估指导出现疾病进展基于最近一次治疗后进展的肿瘤标本经中心实验室检测出T790M突变阳性EGFRm+的局部晚期或转移性NSCLC患者，且T790M突变阳性作为2线治疗508作为3线或以上治疗10017中国患者(n=150)非中国患者(n=25)依据既往治疗分入两个队列设计：本研究预计入组225例患者，其中包括180例中国患者（占总入组人数80%）主要终点:ORR次要终点:PFS,OSConfidential for AZD9291.Internal Use only.Not for internal or external distribution期待2016WCLC结果！AURA17研究：AZD9291 中国注册临床研究AZD9214AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据令人期待注：数据录入截止时间：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据令人期待注：15AZD9291AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKIEGFR-TKI敏感突敏感突变的初治晚期变的初治晚期NSCLCNSCLC的随机的随机IIIIII期临床研究期临床研究(FLAURA)(FLAURA)局部晚期或转移性NSCLC病理学证实为肺腺癌既往未接受过治疗肿瘤组织存在19DEL或21L858R突变或合并其他EGFR突变WHO PS 0-1按以下因素分层：亚洲/非亚洲19DEL/21L858RAZD929180mg qd吉非替尼250mg qd或厄洛替尼150mg qd按照RECIST1.1标准每6周评估一次直到进展进展后病人可以随机分到AZD9291组1:1随机分组主要终点：主要终点：PFS次要终点：PFS(亚组分析)ORR，缓解持续时间，DCR研究者评估的缓解程度，OS安全性和耐受性，药物代谢动力学疾病相关症状和HRQoL主要排除标准：既往接受过任何抗肿瘤治疗既往接受过EGFR-TKI手术后至第一次治疗时间间隔小于4周间质性肺病脊髓压迫和有症状的脑转移GFR检测由中心实验室评估检测方法：cobas检测PFS2：从随机入组到疾病二次进展Ramalingam SS,et al.2015 ASCO Abstract 8102.AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏1620162016年年年年ASCOASCO公布肺癌最新液态活检数据公布肺癌最新液态活检数据公布肺癌最新液态活检数据公布肺癌最新液态活检数据（II/IIII/II）组织、血浆、尿液中组织、血浆、尿液中组织、血浆、尿液中组织、血浆、尿液中T790MT790MT790MT790M阳阳阳阳性患者对性患者对性患者对性患者对CO-1686CO-1686CO-1686CO-1686的应答率比的应答率比的应答率比的应答率比较接近，在预测疗效上有着较接近，在预测疗效上有着较接近，在预测疗效上有着较接近，在预测疗效上有着相同的功能。相同的功能。相同的功能。相同的功能。17Presented by David at 2016 ASCO2016年ASCO公布肺癌最新液态活检数据（II/II）组织Slide 8Slide 8Presented By Jacob Chabon at 2016 ASCO Annual MeetingSlide 8Presented By Jacob Chab18Phase III trials comparing crizotinib with chemotherapy in ALK+lung cancer(PROFILE 1007 and 1014)Phase III trials comparing crizotinib with chemotherapy in ALK+lung cancer(PROFILE 1007 and 1014)Presented By Tetsuya Mitsudomi at 2016 ASCO Annual MeetingALK阳性病人：ALK抑制剂Phase III trials comparing cri19Limitations of crizotinibLimitations of crizotinibPresented By Tetsuya Mitsudomi at 2016 ASCO Annual MeetingLimitations of crizotinibPrese20J-ALEX:Study DesignJ-ALEX:Study DesignPresented By Shirish Gadgeel at 2016 ASCO Annual MeetingJ-ALEX:Study DesignPresented 21Primary Endpoint:PFS by IRF(ITT Population)Primary Endpoint:PFS by IRF(ITT Population)Presented By Shirish Gadgeel at 2016 ASCO Annual MeetingPrimary Endpoint:PFS by IRF(22Efficacy results for ALK+patientsEfficacy results for ALK+patientsPresented By Tetsuya Mitsudomi at 2016 ASCO Annual Meeting3rd Generation ALKi:LoratinibEfficacy results for ALK+pati23如何优化？如何优化？使用顺序：一代与新的使用顺序：一代与新的TKITKI群体的选择及其治疗策略优化群体的选择及其治疗策略优化 Bim Bim 丰度丰度 其它基因的改变其它基因的改变如何优化？使用顺序：一代与新的TKI24Precision Medicine in Advanced NSCLCClinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine,Science Transl.Med.2013Target therapy(1st,2nd,and 3rd generation)New targets Increase of biomarker testing Immunotherapy 1 50%Mutation load200 Squamous Carcinoma Smoking adenocarcinomaNo actionabledriver mutationAvastinChemo Non-squamous NSCLC Adeno CaSquamous Ca.SCLCNOSLarge cell Precision Medicine in Advanced25E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS、OS及ORRECOG 4599HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20PFS贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 1098765432100 6 12 18 24 30 36 42OSHR=0.79(0.670.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 Sandler,et al.N Engl J Med 2006 贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇HRP中位PFS(月)6.24.50.660.0016个月PFS55%33%1年PFS15%6%中位OS(月)12.310.30.790.003ORR35%15%E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS、26BEYONDBEYOND：贝伐珠单贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证抗在中国人群疗效的验证安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOG PS 0-1n=276贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案,n=1386个周期R进展*安慰剂 d1+紫杉醇/卡铂 3周方案,n=1381:1进展贝伐珠单抗单药主要终点：PFS：证实在中国人群中的疗效与E4599研究疗效一致(HR临界 0.83)次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.主要基线特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)ECOG PS,n(%)034(25)27(20)1104(75)111(80)组织学,n(%)腺癌137(99)136(98)疾病分期,n(%)复发 4(3)3(2)IIIB8(6)9(7)IV126(91)125(91)未知0(0.0)1(1)EGFR 突变状态*,n(%)85 66 EGFR 突变阳性,n(%)23(27)17(26)EGFR 野生型,n(%)62(73)50(74)n研究设计*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证安慰剂单药中国I27BEYONDBEYOND：贝贝伐珠单伐珠单抗联抗联合卡铂合卡铂/紫杉醇显著延长紫杉醇显著延长PFSPFS及及OSOSPFS(主要终点)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40(95%CI 0.290.54)p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月 6.5月进进展展风风险险6060%2.7时间(月)1.00.80.60.40.2061218243036总生存贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)中位 OS 24.3月 vs 6.5月HR 0.68(95%CI 0.500.93)p=0.0154死死亡亡风风险险3232%24.3月17.7月6.6数据截止时间 2013年1月27日Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.研究终点Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.462.9)26(19.234.8)P值50%Mutation load200 Squamous Carcinoma Smoking adenocarcinomaNo actionabledriver mutationAvastinChemo Non-squamous NSCLC Adeno CaSquamous Ca.SCLCNOSLarge cell Precision Medicine in Advanced29Activity in pretreated Activity in pretreated patientspatientsNivolumabPembrolizumabAtezolizumabDurvalumabAvelumabN129475175228184RR鳞癌癌非非鳞癌癌17%18%23.5%19%27%21%21%13%14%药物相关物相关AE所有所有级别 级41%4.7%71%9.5%66%11%50%8%77%12%RRPDL-1 阳性阳性PDL-1 阴性阴性16%13%42%(50%)10%(1%)34%IC2/3 or TC 2/3(half if 3 used)Gettinger S,J Clin Oncol 2015;33:2004-2012;Herbst R,Nature 2014;515:563-7;Soria JC,ESMO 2013;Garon E,NEJM 2015;372:2018-28;Rizvi N,ASCO 2015;Guley LJ,ASCO 2015Activity in pretreated patient30Nivolumab vs docetaxel in advanced Nivolumab vs docetaxel in advanced NSCLCNSCLCOverall survivalOverall survivalOverall survivalOverall survivalSqamous AdenocarcinomaHR 0.59(95%CI 0.44-0.79)HR 0.73(95%CI 0.59-0.89)P0.001p=0.002Brahmer J et al.NEJM 2015,373,123Borghaei H et al.NEJM 2015Nivolumab vs docetaxel in adva31Pembrolizumab(2 or 10 mg/kg)versus docetaxel Pembrolizumab(2 or 10 mg/kg)versus docetaxel Pembrolizumab(2 or 10 mg/kg)versus docetaxel Pembrolizumab(2 or 10 mg/kg)versus docetaxel in advanced NSCLC:Overall Survivalin advanced NSCLC:Overall Survivalin advanced NSCLC:Overall Survivalin advanced NSCLC:Overall SurvivalHerbst R et al.Herbst R et al.Lancet Oncology 2015,online December 18Lancet Oncology 2015,online December 18PD-L1 50%or morePembrolizumab 10 mg/kg every 3 weeks:HR 0.50(95%CI 0.36-0.70)p0.0001Pembrolizumab 2 mg/kg every 3 weeks:HR 0.54(95%CI 0.38-0.77)p=0.0002 Total Pembrolizumab 10 mg/kg every 3 weeks:HR 0.61(95%CI 0.49-0.75)p=0.0001Pembrolizumab 2 mg/kg every 3 weeks:HR 0.71(95%CI 0.58-0.88)p=0.0008Pembrolizumab(2 or 10 mg/kg)32晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件33晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件34Slide 16Slide 16Presented By Gideon Blumenthal at 2016 ASCO Annual Meeting探索性汇总无进展生存K-M曲线Slide 16Presented By Gideon Bl35Slide 17Slide 17Presented By Gideon Blumenthal at 2016 ASCO Annual Meeting探索性汇总总生存K-M曲线Slide 17Presented By Gideon Bl36一线策略？一线策略？Monotherapy High PD-L1 expressionIn combination with chemotherapyLow PD-L1 expression In combination with other agents Targeted therapies？Bevacizumab Immune checkpoint inhibitors Other immunotherapies免疫治疗一线研发策略一线策略？Monotherapy 免疫治疗一线研发策略37Primary endpoint:Progression-free survival(independent radiology review committee)in patients with strongly PD-L1 positive tumors535 patientsNivolumab 3 mg/kg i.v.every 2 weeks(until disease progression,unacceptable toxicity,withdrawal of consent or study closure)Chemotherapy(investigators choice,up to 6 cycles)vsPrimary endpoint:Progression-38晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件39晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件40Pembrolizumab as first-line therapyin patients with high levels of PD-L1 KEYNOTE-024Mercks KEYTRUDA(pembrolizumab)demonstrates superior-progression-free survival and overall survival compared to chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cance.rPress release,Thursday,June 16,2016 6:45 am EDT Pembrolizumab as first-line th41晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件42晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件43晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件44晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件4534%of Patients were TPS1%34%of Patients were TPS1%46KEYNOTE-021(phase/):study designStage IIIB/IV NSCLCNo systemic therapy for recurrent disease ECOG PS 0-1(n=308)Cohort A:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel(n=25)Cohort B:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab(n=25)Cohort C:Pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed(n=25)MaintenancepembrolizumabMaintenancepembrolizumab+bevacizumabMaintenancepembrolizumab+pemetrexedPembrolizumab dose:2 or 10mg/kg i.v.q3w;Carboplatin dose:AUC 6 i.v.(cohort A and B),AUC 5 i.v.(cohort C);Paclitaxel dose:200mg/m2 i.v.q3w;Bevacizumab dose:15mg/kg i.v.q3w;Pemetrexed dose:500mg/m2 i.v.q3wPrimary endpointORRSecondary endpointOS PFS DoRGadgeel,et at.ASCO 2016KEYNOTE-021(phase/):study d47KEYNOTE-021:ResponseCohort A:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel(n=25)Cohort B:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab(n=25)Cohort C:Pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed(n=25)*Parients with TPS50%Gadgeel,et at.ASCO 2016KEYNOTE-021:ResponseCohort A:48KEYNOTE-021:OSKEYNOTE-021:OSNR=not reachedGadgeel,et at.ASCO 2016KEYNOTE-021:OSKEYNOTE-021:OS49晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件50晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件51晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件52晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件53晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件54晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件55CheckMate 012 Study Design:Nivolumab Plus Ipilimumab in First-line NSCLCPrimary endpoint:safety and tolerabilitySecondary endpoints:ORR(RECIST v 1.1)and PFS rate at 24 wksExploratory endpoints:OS;efficacy by PD-L1 expressionStage IIIB/IV NSCLC(any histology);no prior chemotherapy for advanced disease;ECOG PS 0 or 1 Nivo 3 mg/kg IV Q2W until disease progression or unacceptable toxicityaNivo 1 mg/kg IV Q3W x 4+Ipi 1 mg/kg IV Q3W x 4Nivo 1 mg/kg IV Q2W+Ipi 1 mg/kg IV Q6WNivo 3 mg/kg IV Q2W+Ipi 1 mg/kg IV Q12WNivo 3 mg/kg IV Q2W+Ipi 1 mg/kg IV Q6WUntil disease progression or unacceptable toxicityaHere,we report results from new cohorts explored to permit synergistic activity and acceptable safety profile of combination treatment with nivolumab and ipilimumabaPatients tolerating study treatment permitted to continue treatment beyond RECIST v1.1-defined progression if considered to be deriving clinical benefitCheckMate 012 Study Design:Pr56晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件57晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件58晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件59晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件60晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件61Checkmate 012:Nivo+ChemoCheckmate 012:Nivo+Chemo62晚期非小细胞肺癌的精准治疗课件63JVDF：Ram联合Pembro I期试验1a期:DLT评估(n=6-12)主要终点:安全性,耐受性次要终点:PKSchedule 1:胃癌/GEJ,胆管癌 3+3 设计(n=3-6)Ram 8 mg/kg,D1,8Pembro 200 mg fixed,D1Both IV 每3周1b期:队列扩展(n=155)主要终点:安全性和耐受性次要终点:PK及初步疗效探索性终点:生物标志物和免疫原性中期分析Schedule 2:胃癌/GEJ,NSCLC,UC3+3 设计(n=3-6)Ram 10 mg/kg,D1Pembro 200 mg fixed,D1Both IV 每3周队列A:15 Gastric/GEJ(2nd-3rd Line)队列A1:25 BTC(2nd-3rd Line)队列A2:25 Gastric/GEJ(1st Line)队列B:15 Gastric/GEJ(2nd-3rd Line)队列C:25 NSCLC(2nd-4th Line)队列D:25 UC(2nd-4th Line)队列E:25 NSCLC(1st Line)Herbst,et al.2016 ASCO,abstract 3056.NCT02443324JVDF：Ram联合Pembro I期试验1a期:DLT评64JVDF：NSCLC患者安全性NSCLC On treatment20Off treatment7 Progressive Disease5 Death1 AE1Any grade TRAE19Grade 3/4 TRAE1Treatment related SAE3AE leading to death0Any GradeGrade 3/4IRR21Elevated ALT2-Elevated AST2-Proteinuria2-Hypertension2-Hypothyroidism1-Mouth hemorrhage1-Elevated CPK1-Stomatitis1-AE概况引起关注的治疗相关AEHerbst,et al.2016 ASCO,abstract 3056.NCT02443324JVDF：NSCLC患者安全性NSCLC On treatm65JVDF：NSCLC患者疗效肿瘤缓解肿瘤缓解随时间变化Herbst,et al.2016 ASCO,abstract 3056.NCT02443324JVDF：NSCLC患者疗效肿瘤缓解肿瘤缓解随时间变化Her66结论结论 精准分子诊断是精准医学的前提，精准分子诊断是精准医学的前提，精准分子诊断是精准医学的前提，精准分子诊断是精准医学的前提，EGFR,ALK,ROS1,RET,HER2EGFR,ALK,ROS1,RET,HER2EGFR,ALK,ROS1,RET,HER2EGFR,ALK,ROS1,RET,HER2等靶向治疗是首选，等靶向治疗是首选，等靶向治疗是首选，等靶向治疗是首选，第三代第三代第三代第三代EGFR TKIEGFR TKIEGFR TKIEGFR TKI优于第一二代，第二代及三代优于第一二代，第二代及三代优于第一二代，第二代及三代优于第一二代，第二代及三代ALKIALKIALKIALKI优于优于优于优于克唑替尼，克唑替尼，克唑替尼，克唑替尼，驱动基因阴性，非鳞癌驱动基因阴性，非鳞癌驱动基因阴性，非鳞癌驱动基因阴性，非鳞癌NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC：抗血管生成联合化疗：抗血管生成联合化疗：抗血管生成联合化疗：抗血管生成联合化疗 驱动基因阴性鳞癌和吸烟腺癌：免疫治疗希望所有，驱动基因阴性鳞癌和吸烟腺癌：免疫治疗希望所有，驱动基因阴性鳞癌和吸烟腺癌：免疫治疗希望所有，驱动基因阴性鳞癌和吸烟腺癌：免疫治疗希望所有，免疫治疗与其它免疫治疗或化疗等联合可以改善疗效。免疫治疗与其它免疫治疗或化疗等联合可以改善疗效。免疫治疗与其它免疫治疗或化疗等联合可以改善疗效。免疫治疗与其它免疫治疗或化疗等联合可以改善疗效。结论精准分子诊断是精准医学的前提，67谢谢谢谢谢谢68