EGFR突变阳性肺癌的治疗策略课件

EGFR突变阳性肺癌的治疗策略EGFR突变阳性肺癌的治疗策略1我们处于肺癌个体化治疗时代我们处于肺癌个体化治疗时代2腺癌的驱动基因LCMC(USA)MSN(法国)中国日本EGFR17%13%40%50%KRAS22%28%7%15%ELM4-ALK7%2%7%5%BRAF2%2%2%1%HER21%1%NA3%PIK3CA1%1%4%NAPTENNANA6%NAMET扩增1%1%5%4%Nil46%33%29%22%Kris ASCO 2011Planchard ELCC 2012Wu JSMO 2011Mitsudomi JCCO 2010腺癌的驱动基因LCMCMSN中国日本EGFR17%13%403EGFR突变带来的个体化治疗Lynch NEJM 2004Paez Science 2004EGFR突变带来的个体化治疗Lynch NEJM 20044IPASS：EGFR突变与PFSMok et al NEJM 361:947 2009亚组间治疗交互检验 p0.0001EGFR突变亚组EGFR无突变亚组吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡铂紫杉醇处风险:9142100851410002158吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群协变量的Cox分析IPASS：EGFR突变与PFSMok et al NEJM5IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量因果分析P值来自包括协变量WHO PS、吸烟史及性别在内的逻辑回归吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001131 128131 128131 128OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002898089808980OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量因果分析吉非替尼卡6EGFR TKI一线治疗EGFR突变患者的六项随机研究作者研究N(EGFR 突变)RR 中位PFSMok et alIPASS13271.2%vs 47.39.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL15483%vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC17558%vs 15%9.7 vs 5.2 月Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,EGFR TKI一线治疗EGFR突变患者的六项随机研究作者7在克唑替尼 首个临床研究PROFILE 1001研究中，克唑替尼对于ALK+患者良好的疗效（61%ORR，10m PFS）。在克唑替尼 首个临床研究PROFILE 1001研究中，克唑8PROFILE 1007:研究设计主要入组标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化疗(含铂)ECOG PS 02可测量疾病允许接受过治疗的脑转移N=318克唑替尼 250 mg BID PO,q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或多西他赛75 mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)PROFILE 1007:NCT00932893终点主要PFS(RECIST 1.1,独立影像学评估)次要ORR,DCR,DROS安全性 患者自述结果(EORTC QLQ-C30,LC13)随机PD 后交叉入组到PROFILE1005研究的克唑替尼组a分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2),脑转移(有/无),与既往EGFR TKI(是/否)aPROFILE 1007:研究设计主要入组标准N=318克9主要终点:独立影像学评估的PFS(ITT人群)无进展生存绿(%)1008060402000510152025时间(月)173933811201744915410处危险克唑替尼PEM/DOC 克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件数,n(%)100(58)127(73)中位(月)7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37 to 0.64)P 100支且正吸烟或戒烟100支且戒烟1年;不吸烟：终生吸烟100支或从不吸烟ECOG PS=东部肿瘤协作组织体力状态;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=总缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群 终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;安全性;QoL(次要终点)分层因素:EGFR 突变类型(外显子19突变 vs 外显子21 L858R点突变)组织学(腺癌 vs 非腺癌)吸烟状态*(正或曾吸烟 vs 不吸烟)Zhou et al Lancet Oncology 2011OPTIMAL研究设计IIIB/IV期既往未化疗随机(1:20总生存(ITT)处危险患者厄洛替尼82 81 73 64 50 40 20 30GC72 68 60 53 45 39 19 301.00.80.60.40.200510152025303540时间(月)OSn事件数n(%)中位(月)95%CI厄洛替尼8250(61)22.6920.0730.39GC7242(58)28.8522.8731.47Log-rank p=0.6915HR(95%CI):1.04(0.691.58)总生存(ITT)处危险患者厄洛替尼82 821nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组21 17(81)11.707.2922.87单用TKI组33 22(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组94 50(53)30.3925.99NR*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 1提示吉非替尼缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al NEJM 361:947 2009中位至症状改善时间8天突变阳性患者突变阳性患者快速缓解的获益吉非替尼 总缓解率(n=132)(n=129)267项随机研究的获益作者研究N(EGFR突变+)RR 中位 PFSMok et alIPASS13271.2%vs 47.39.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL15483%vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC13556%vs 18%9.2 vs 4.8 月Yang et alLUX Lung 334556%vs 22%11.1 vs 6.9 月Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010;Yang et al ASCO 2012取得阳性结果的随机III期研究数培美曲塞一线化疗1培美曲塞维持治疗1贝伐珠单抗一线治疗2III期肺癌同步放化疗27项随机研究的获益作者研究N(EGFRRR 中位 PFSM27生活质量快速改善的获益因果分析P值来自包括协变量WHO PS、吸烟史及性别在内的逻辑回归吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001131 128131 128131 128OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002898089808980OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009生活质量快速改善的获益因果分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(928治疗CNS转移的获益外显子19突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后Poon and Mok Oncology 67:174,2004治疗CNS转移的获益外显子19突变患者，吉非替尼治疗前与治疗29主要终点：PFS次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据颅内病灶PD或出现脑转移症状厄洛替尼150mg/天IV期NSCLC一线含铂双药治疗后无症状脑转移腺癌或EGFR突变（n=48）TKI单药治疗（CTONG 0803）治疗伴无症状脑转移的NSCLC Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012 主要终点：PFS颅内病灶 PD厄洛替尼 IV 期 NSCL308 EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR 58.3%PFS 9.6月PFSi(颅内)10.1月OS 18.9 月Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012TKI单药治疗（CTONG 0803）治疗伴无症状脑转移的NSCLC 8 EGFR突变+/15例野生型/25例未知Wu et al31选择更好的EGFR TKI？选择更好的EGFR TKI？32不同临床研究中EGFR 活化突变NSCLC的PFS厄洛替尼吉非替尼中位 PFS(月)1614121086420SLCGEURTAC OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJSG 002WJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS 9.2个月)Rosell,et al.NEJM 2009;Janne,et al.ASCO 2010;Zhou,et al.ESMO 2010;Mok,et al.NEJM 2009Lee,et al.WCLC 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.NEJM 2010;Yang et al ASCO 2012不同临床研究中EGFR 活化突变NSCLC的PFS厄洛替尼33注册研究中EGFR 活化突变NSCLC的PFS厄洛替尼吉非替尼中位 PFS(月)1614121086420EURTACIPASSWJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS 9.2个月)Rosell,et al.NEJM 2009;Mok,et al.NEJM 2009 Yang et al ASCO 2012LUX lung 3注册研究中EGFR 活化突变NSCLC的PFS厄洛替尼吉非34Kim 2011：头对头比较易瑞沙与厄洛替尼的临床研究前瞻性、头对头比较两个TKI疗效的临床研究 KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.易瑞沙250mg/d(n=48)厄洛替尼150mg/d(n=48)客观缓解率无进展生存期不良反应总生存期生活质量随机分组主要入组条件nIIIB/IV期NSCLC(包括复发/转移性NSCLC)n年龄18岁n预期生存12周n体力状态0-2n既往不可耐受或一线治疗失败nEGFR基因敏感突变或在下列3项临床特点中至少有2项n女性n腺癌n不吸烟Kim 2011：头对头比较易瑞沙与厄洛替尼的临床研究前瞻35客观缓解率易瑞沙组与厄洛替尼组客观缓解率(%)P=0.269KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.客观缓解率易瑞沙组与厄洛替尼组客观缓解率(%)P=0.2636无进展生存期易瑞沙组与厄洛替尼组相当中位PFS易瑞沙(n=48)4.9个月厄洛替尼(n=48)3.1个月无进展生存概率时间(月)241.00612180.80.60.40.20.0P=0.336KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.无进展生存期易瑞沙组与厄洛替尼组相当中位PFS易瑞沙(n=37易瑞沙耐受性良好，不良反应发生率低KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.不良事件发生率(%)P=0.003P=0.003P=0.027P=0.027易瑞沙耐受性良好，不良反应发生率低Kim ST,et al38CTONG 0901:厄洛替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR外显子21突变患者晚期NSCLC腺癌EGFR外显子21突变一线治疗PS 0-1随机厄洛替尼 150mg qd吉非替尼 250mg qd11N=200更多易瑞沙与厄洛替尼头对头的对比，请期待CTONG0901研究CTONG 0901:厄洛替尼 vs 吉非替尼治疗EGF39LUX Lung 3:ASCO 2012随机 2:1 根据EGFR突变分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔)阿法替尼40 mg/d顺铂+培美曲塞75 mg/m2+500 mg/m2 i.v.q21d,最多6周期主要终点:PFS(RECIST 1.1,独立评估)次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO,安全性,PK IIIB(湿性)/IV期非腺癌(AJCC 第6版)EGFR突变肿瘤(中心实验室检测;Therascreen EGFR29*RGQ PCR)主要 PFS分析(独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，90%的效力、双侧5%的显著性水平下Yang et al ASCO 2012LUX Lung 3:ASCO 2012随机 2:1 阿法40PFS1.00.80.60.40.20.0处危险阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200PFS(月)0369121518212427阿法替尼n=204Cis/pem n=104PFS事件,n(%)130(64)61(59)中位 PFS(月)13.66.9HR(95%CI)0.47(0.340.65)P2b起始剂量调整为30mg QD且治疗8周后如果没有出现以下情况则剂量递增至45mg QD:队列A中30例在1个月的时间内没有出现1级毒性；队列B中既往未接受治疗患者队列B:HER2 突变或HER2 扩增a目标n=25(仍在入组)研究1017：Dacomitinib(PF-00299804)一线治疗EGFR活化突变的晚期NSCLCMok T,et al.LBA18 presentati43外显子19与外显子 21突变的EGFR突变肺癌患者的疗效瀑布图(N=45)自基线变化(%)20010102030405060708090110PR外显子 19外显子 21100RR=76%外显子19与外显子 21突变的EGFR突变肺癌患者的疗效瀑44外显子19与外显子 21突变的EGFR突变肺癌患者的PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10月处危险患者数中位 PFS:18.2个月(95%CI:12.8,23.8)4个月PFS：95.5%(95%CI:83.2,98.9)1年PFS：76.5%(95%CI:60.6,86.6)PFS051015202530354045393124167410外显子19与外显子 21突变的EGFR突变肺癌患者的PFS45LUX Lung 7晚期NSCLC腺癌EGFR突变+一线治疗PS 0-1阿法替尼40mg qd吉非替尼 250mg qd11N=264随机ARCHER 1050晚期NSCLC腺癌EGFR 外显子19/21 突变一线治疗PS 0-1随机Dacomitinib 45mg qd吉非替尼 250mg qd11N=440分层-种族-外显子19v21第二代TKI与吉非替尼的头对头对比研究第二代的EGFR-TKI是否优于第一代的TKI，有待于临床研究的验证。LUX Lung 7晚期NSCLC阿法替尼40mg qd吉非46总结肺癌应根据基因组变异的检测结果而进行个体化治疗EGFR突变患者应接受 TKI一线治疗，吉非替尼是唯一拥有一线EGFR突变适应症的TKI哪个TKI 更好有待后续更多临床研究的验证总结肺癌应根据基因组变异的检测结果而进行个体化治疗47谢 谢！谢 谢！48