I期临床试验方法探讨课件

The School of Pharmaceutical Science Copyright CZNPharmaceuticsI期临床试验设计方法探讨期临床试验设计方法探讨中南大学药学院中南大学药学院程泽能程泽能I期临床试验设计方法探讨中南大学药学院 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics2探讨的主要内容：探讨的主要内容：n获得获得I I期临床试验批件的必需资料；期临床试验批件的必需资料；nI I期临床试验方案设计必需背景资料；期临床试验方案设计必需背景资料；nI I期临床试验设计的一般原则；期临床试验设计的一般原则；nI I期临床试验设计举例；期临床试验设计举例；n建设建设I I期临床基地新思路。期临床基地新思路。2探讨的主要内容：获得I期临床试验批件的必需资料；Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics3获得获得I I期临床试验批件的必需资料期临床试验批件的必需资料n总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评价符合要求（安全剂量、价符合要求（安全剂量、DLTDLT）。）。n国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、药动学资料要求不一定全。药动学资料要求不一定全。n国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料要求均较全面。要求均较全面。3获得I期临床试验批件的必需资料总体原则：工艺稳定、质量可控 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics4申报资料申报资料SFDASFDA要求要求FDAFDA要求要求原料、制剂工艺原料、制剂工艺中试规模，工艺稳定中试规模，工艺稳定工艺稳定工艺稳定原料、制剂质量标准原料、制剂质量标准质量可控质量可控质量可控质量可控药效学研究资料药效学研究资料机制清楚、有效机制清楚、有效机制清楚机制清楚药动学研究资料药动学研究资料满足满足I I期临床要求期临床要求满足满足I I期临床要求期临床要求安全性评价资料安全性评价资料满足上市要求满足上市要求满足满足I I期临床要求期临床要求综述资料综述资料要求高，水平低要求高，水平低水平高水平高临床试验方案临床试验方案要求低，可以修改。要求低，可以修改。要求高，不能修改。要求高，不能修改。4申报资料SFDA要求FDA要求原料、制剂工艺中试规模，工艺 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics5I I期临床试验方案设计必需资料期临床试验方案设计必需资料n药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；n临床前药效学资料（药理作用）；临床前药效学资料（药理作用）；n临床前药动学资料（参数、代谢机制）；临床前药动学资料（参数、代谢机制）；n安全性评价资料（安全性评价资料（NOAELNOAEL、DLTDLT等）；等）；n研究者手册；研究者手册；n申报的临床试验方案。申报的临床试验方案。5I期临床试验方案设计必需资料药物的综述资料（理化性质、结构 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics6I I期临床试验方案设计主要内容期临床试验方案设计主要内容n剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给药的安全剂量范围；床给药的安全剂量范围；n接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；n安全剂量范围内的单次给药药动学试验；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；n接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；n接近临床给药剂量的食物影响试验。接近临床给药剂量的食物影响试验。6I期临床试验方案设计主要内容剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics7耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定n20062006年，年，TGN1412TGN1412期临床试验灾难性意外：期临床试验灾难性意外：n与与T T细胞上细胞上CD28CD28受体结合受体结合,并能够单独激活并能够单独激活T T细胞细胞,使使T T细胞细胞增殖分化增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用于类进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。的治疗。n6 6名接受药物注射的志愿者名接受药物注射的志愿者,注射后注射后9090分钟内都出现严重分钟内都出现严重的全身炎症反应的全身炎症反应,在输注药物在输注药物12161216小时内病情加重小时内病情加重,出现出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICUICU接接受治疗。在接受药物注射受治疗。在接受药物注射2424小时内小时内,志愿者们出现意想不志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。7耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定2006年，TGN1412 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics8n经抢救经抢救,6,6名志愿者无一例死亡名志愿者无一例死亡,但反应最严重的但反应最严重的Ryan Ryan Wilson,Wilson,在在ICUICU住院治疗住院治疗3 3个多月后个多月后,导致全部足趾和导致全部足趾和3 3个个手指部分切除术。手指部分切除术。n所有受试者变成大所有受试者变成大“象象”人。人。8经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wi Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics9n米芬维回忆道，米芬维回忆道，“但是尼诺对我说但是尼诺对我说别担心，不会有什么事的。我别担心，不会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助”。n尼诺：尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊天，讨论一个非常美好的世界。天，讨论一个非常美好的世界。”9米芬维回忆道，“但是尼诺对我说别担心，不会有什么事的。我 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics10n试验剂量仅为猕猴安全剂量的试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/5001/500；n人体的记忆人体的记忆T T细胞可能是造成细胞可能是造成TGN1412TGN1412期临床试验志愿期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素；者多器官功能衰竭的关键因素；n将记忆将记忆T T细胞的表面分子细胞的表面分子CD28CD28激活后注射到健康小鼠体内激活后注射到健康小鼠体内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、心包括肾脏、心脏和肠道脏和肠道 。10试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500；Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics11n传统起始剂量确定方法：传统起始剂量确定方法：1.1.改良的改良的BlackwellBlackwell方法计算方法计算:2 2种动物急性毒性试验种动物急性毒性试验LD50LD50的的1/6001/600，2 2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/601/60。以上述以上述4 4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按按kgkg体重体重折算折算)。2.2.Dollery Dollery 法法:采用最敏感动物最小有效量的采用最敏感动物最小有效量的1%1%2%2%或同类药物临或同类药物临床治疗剂量的床治疗剂量的1/101/10。3.3.改良的改良的FibonacciFibonacci法法:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验一般用于可接受一定毒性药物的临床试验（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 LD50 的的1/100,1/100,或大动物最低或大动物最低毒性剂量的毒性剂量的1/401/401/301/30。11传统起始剂量确定方法：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics12n根据根据NOAELNOAEL计算人体起始剂量：计算人体起始剂量：1.1.根据临床前毒性试验数据来确定根据临床前毒性试验数据来确定NOAELNOAEL；2.2.选择最佳动物种属的选择最佳动物种属的NOAELNOAEL；3.3.将将NOAELNOAEL换算成人等效剂量换算成人等效剂量(HED)(HED)；4.4.利用安全系数计算最大推荐起始剂量利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)(MRSD)：MRSD=HED/SF,SFMRSD=HED/SF,SF一般取值为一般取值为1010，但可根据不同的情况，但可根据不同的情况增加或降低。增加或降低。5.5.综合考虑药理学作用，修订综合考虑药理学作用，修订MRSDMRSD。12根据NOAEL计算人体起始剂量：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics13n高风险产品的人体起始剂量的计算：高风险产品的人体起始剂量的计算：1.1.确定确定MABELMABEL（Minimal Anticipated Biological Level Minimal Anticipated Biological Level）；）；2.2.选择更加保险的安全因子；选择更加保险的安全因子；3.3.与与NOAELNOAEL法确定的法确定的MRSDMRSD进行比较；进行比较；4.4.选择最低的剂量水平。选择最低的剂量水平。13高风险产品的人体起始剂量的计算：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics14n抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：1.1.综合考虑非临床药效、毒理、和药动学综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究毒动学的研究结果；结果；2.2.保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；3.3.尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。14抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics15剂量递增方案剂量递增方案 nFibonacciFibonacci法法 1.1.基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；2.2.递增方案：递增方案：1n1n、2n2n、3.3n3.3n、5n5n、7n,7n,此后以此后以33%33%递增；递增；3.3.最大剂量的估计：最大剂量的估计：(1)(1)动物长期毒性试验中毒剂量的动物长期毒性试验中毒剂量的的的l/10l/10。(2)(2)动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/51/5l/2l/2。4.4.注意点：（注意点：（1 1）从小剂量组到大剂量组逐步进行）从小剂量组到大剂量组逐步进行 （2 2）每位受试者只用一种剂量）每位受试者只用一种剂量 。15剂量递增方案 Fibonacci法 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics16MTDMTD确定确定n传统传统3+33+3法：法：将选定剂量组中的最低剂量将选定剂量组中的最低剂量d di i作为试验起始剂量作为试验起始剂量,每次安排每次安排3 3个病人进入试验个病人进入试验,并按下面方式进行剂量的增加并按下面方式进行剂量的增加:(1)(1)评估剂量评估剂量d di i下的下的3 3 个病人个病人a)a)如果没有出现中毒现象如果没有出现中毒现象,则增加到下一个剂量则增加到下一个剂量d di+1i+1 。b)b)如果出现中毒现象如果出现中毒现象,但中毒人数但中毒人数1 1人人,则执行第则执行第2 2步步;否则否则,停停止试验且推荐止试验且推荐d di-1i-1为为MTD.MTD.(2)(2)在剂量在剂量d di i下重新评估另外下重新评估另外3 3个病人个病人如果总中毒人数如果总中毒人数2 2人人,则增加到下一个剂量则增加到下一个剂量d di+1i+1;否则否则,停止试停止试验且推荐验且推荐d di-1i-1为为MTD.MTD.16MTD确定传统3+3法：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics17多次给药耐受性试验设计多次给药耐受性试验设计n考虑接近考虑接近MTDMTD剂量；剂量；n考虑预计的考虑预计的IIII期临床最大给药剂量；期临床最大给药剂量；n考虑药动学的线性范围。考虑药动学的线性范围。ParametersNifeiweiluo Dose200 mg400 mg800 mgCmax/gL-174.4455.05213.26115.40901.98542.23t1/2/h3.851.625.993.417.362.62AUC0-t/ghL-1286.53235.31893.28618.684329.302979.24MRT0-/h4.491.326.312.796.961.61Ke/h-10.2160.0980.1690.1250.1040.0317多次给药耐受性试验设计考虑接近MTD剂量；Paramet Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics18200mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线18200mg 单次给药与多次给药药时曲线 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics19400mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线19400mg 单次给药与多次给药药时曲线 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics20单次给药药动学试验单次给药药动学试验n设计剂量范围包含预计的设计剂量范围包含预计的IIII期临床试验剂量范围，期临床试验剂量范围，最大剂量接近最大剂量接近MTDMTD；n以以1 1、2 2、3 3或者或者1 1、2 2、4 4递增剂量，最少递增剂量，最少3 3个剂量组，个剂量组，但不限于但不限于3 3个剂量组；个剂量组；n参考耐受性试验中的药动学预试结果；参考耐受性试验中的药动学预试结果；n考虑剂量范围内线性动力学评价。考虑剂量范围内线性动力学评价。20单次给药药动学试验设计剂量范围包含预计的II期临床试验剂 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics21多次给药药动学试验多次给药药动学试验n考虑与预计的考虑与预计的IIII期临床试验剂量及给药方法相适应；期临床试验剂量及给药方法相适应；n至少至少1 1个但不限于个但不限于1 1个剂量组；个剂量组；n考虑非线性动力学时的特殊情况；考虑非线性动力学时的特殊情况；n考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的因素。因素。21多次给药药动学试验考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics22食物影响试验及其他食物影响试验及其他n考虑与预计的考虑与预计的IIII期临床试验剂量及给药方法相适应；期临床试验剂量及给药方法相适应；n考虑药物的考虑药物的BCSBCS；n考虑对考虑对IIII期临床试验药动学的建议。期临床试验药动学的建议。n考虑试验餐与标准餐；考虑试验餐与标准餐；22食物影响试验及其他考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics23餐名餐名配方配方1配方配方2配方配方3早早 餐餐鸡蛋1个肉丝面100g（干）小白菜100g鸡蛋1个肉丝粉100g（干）大白菜100g鸡蛋1个肉丝面100g（干）菠菜100g午午 餐餐烤鸡翅100g青椒炒肉100g家常豆腐100g炒包菜100g米饭100g（干）红烧鱼块100g花菜炒肉100g芹菜香干100g炒小白菜100g米饭100g（干）烧鸡腿100g雪里红炒肉100g鸡蛋西红柿100炒大白菜100g米饭100g（干）晚晚 餐餐红烧牛肉100g花菜炒肉100g醋熘土豆丝100g清炒小白菜100g米饭100g（干）红烧鸡块100g芹菜炒肉100g炒大白菜100g炒四季豆100g米饭100g（干）红烧鱼块100g青椒炒肉100g红烧豆腐100g醋熘藕片100g米饭100g（干）试验餐配方：鸡蛋试验餐配方：鸡蛋2个，牛奶个，牛奶250ml，面包，面包100g，标准餐配方表：标准餐配方表：23配方1配方2配方3早 餐鸡蛋1个鸡蛋1个鸡蛋1个午 餐 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics24I I期临床试验设计举例期临床试验设计举例n尼非韦罗尼非韦罗I I期临床试验；期临床试验；n左奥硝唑片左奥硝唑片I I期临床试验；期临床试验；n注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I I期临床试验；期临床试验；n左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I I期临床试验；期临床试验；n盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法期临床试验；期临床试验；n尿酸氧化酶尿酸氧化酶I I期临床试验；期临床试验；nOSI-930 IOSI-930 I期临床试验。期临床试验。24I期临床试验设计举例尼非韦罗I期临床试验；Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics25尼非韦罗尼非韦罗I I期临床试验期临床试验n单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验(起始剂量、递增方起始剂量、递增方案、案、MTD)MTD)：800mg800mg未未出现出现DLTDLT。n药药动动学学预预试试验验：800 800 mgmg组组 在在 给给 药药 前前 和和 后后0.5,1,2,3,4h0.5,1,2,3,4h抽抽取取静静脉血脉血3mL3mL。25尼非韦罗I期临床试验单次给药耐受性试验(起始剂量、递增方 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics26n单次药动学试验、食物影响试验：单次药动学试验、食物影响试验：26单次药动学试验、食物影响试验：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics27n多次给药耐受性及药动多次给药耐受性及药动学试验：学试验：1.1.DLTDLT为：心脏毒性（心电图为：心脏毒性（心电图异常改变）、肝脏毒性异常改变）、肝脏毒性（ALTALT、ASTAST升高）、高甘油升高）、高甘油三酯血症（血甘油三酯升高）三酯血症（血甘油三酯升高）。2.2.400mg400mg组，组，5 5人人6 6次心电图异次心电图异常，为常，为DLTDLT，且药物累积超，且药物累积超过过800mg800mg单次给药。结束试单次给药。结束试验。验。400mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线200mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线27多次给药耐受性及药动学试验：400mg 单次给药与多次给 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics28左奥硝唑片左奥硝唑片I I期临床试验期临床试验n单次给药耐受性试验：单次给药耐受性试验：组号组号12345递增比例递增比例起始量100%100%50%33%每人单次剂量每人单次剂量（mg）250500100015002000受试者数受试者数68886 奥硝唑的临床用量单次口服可达奥硝唑的临床用量单次口服可达1.5 g，静滴每次可达，静滴每次可达0.5-1.0 g，每，每12小时小时1次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每日日1 g，连用，连用560日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择2000 mg作为最大剂量。作为最大剂量。28左奥硝唑片I期临床试验单次给药耐受性试验：组号12345 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics29n多次给药耐受性：多次给药耐受性：1500mg1500mg，QD,7dQD,7d。n单次给药药动学试验：单次给药药动学试验：n多次给药药动学试验：多次给药药动学试验：500mg29多次给药耐受性：1500mg，QD,7d。500mg Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics30n食物影响试验：食物影响试验：30食物影响试验：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics31注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I I期临床试验期临床试验n单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验n多次给药耐受性试验多次给药耐受性试验组号组号1234多次多次递增比例递增比例起始量100%100%33%每人单次剂量（每人单次剂量（g）12343受试者数受试者数8+28+28+28+28+231注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I期临床试验单次给药耐受性试验 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics32n药动学试验药动学试验单次给药单次给药CTX多次给药多次给药CTX32药动学试验单次给药CTX多次给药CTX Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics33单次给药单次给药TAZ多次给药多次给药TAZ33单次给药TAZ多次给药TAZ Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics34n食物影响试验（未设计）食物影响试验（未设计）n药物相互作用试验药物相互作用试验34食物影响试验（未设计）Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics35左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I I期临床试验期临床试验n从临床批件解析研究目的从临床批件解析研究目的35左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I期临床试验从临床批件解析 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics36n如何保证安全有效性如何保证安全有效性1.1.全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。2.2.局部刺激性：需要重点考察。局部刺激性：需要重点考察。3.3.局部无关药理作用：激素的升眼压作用。局部无关药理作用：激素的升眼压作用。4.4.全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的全身药全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的全身药理作用浓度。理作用浓度。36如何保证安全有效性 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics37n耐受性试验：单眼给药。给药方法为每耐受性试验：单眼给药。给药方法为每3 3小时小时1 1次，次，每次每次1 1滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午8 8：0000开始给药，共给药开始给药，共给药5 5次。连续给药次。连续给药7 7天。记录天。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。利用非接触性眼压计测定眼压。1.1.为什么没有剂量递增（剂量或者给药次数递增）？为什么没有剂量递增（剂量或者给药次数递增）？2.2.为什么不设计单次给药耐受性？为什么不设计单次给药耐受性？3.3.为什么连续给药为什么连续给药7 7天？天？4.4.为什么要测眼压为什么要测眼压？37耐受性试验：单眼给药。给药方法为每3小时1次，每次1滴，Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics38n药动学试验：给药方法为每药动学试验：给药方法为每3 3小时小时1 1次，每次次，每次1 1滴，滴，双眼给药，上午双眼给药，上午8 8：0000开始给药，共给药开始给药，共给药5 5次。连次。连续给药续给药7 7天。第天。第7 7天每次给药前采集血样天每次给药前采集血样6ml6ml，最后，最后1 1次给药后次给药后0.5h0.5h、1.0h1.0h、1.5h1.5h、2.0h2.0h、3h3h采集血样采集血样6ml6ml。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。1.1.为什么药动学设计与其他药物不同？为什么药动学设计与其他药物不同？2.2.为什么要双眼给药？为什么要双眼给药？38药动学试验：给药方法为每3小时1次，每次1滴，双眼给药，Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics39ALA-PDT期临床试验期临床试验n治疗痤疮基本原理：治疗痤疮基本原理：1.1.病因：皮脂腺功能亢进；毛囊皮脂腺导管角化过度，病因：皮脂腺功能亢进；毛囊皮脂腺导管角化过度，毛囊口变小或堵塞，皮脂分泌排泄不畅淤积在毛囊口，毛囊口变小或堵塞，皮脂分泌排泄不畅淤积在毛囊口，形成粉刺；微生物的异常生长引起炎症反应，导致红形成粉刺；微生物的异常生长引起炎症反应，导致红肿化脓等现象。肿化脓等现象。2.2.药理作用：药理作用：ALA-PDTALA-PDT同时具有有效的抑制皮脂腺的分同时具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮病原微生物等三个方面的作用。病原微生物等三个方面的作用。3.3.机制：机制：ALAALA进入毛囊，转变为原卟啉进入毛囊，转变为原卟啉IXIX，在与皮脂，在与皮脂有亲和力聚集，在合适的光照下，产生新生态氧。有亲和力聚集，在合适的光照下，产生新生态氧。39ALA-PDT期临床试验治疗痤疮基本原理：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics4040 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics41ALA-PDT期临床试验期临床试验n批件解析：批件解析：41ALA-PDT期临床试验批件解析：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics42n拟解决问题：拟解决问题：1.1.给药剂量安全性问题：产生毒性原因。给药剂量安全性问题：产生毒性原因。2.2.光照波长（不同波长光，穿透力不同）？光照波长（不同波长光，穿透力不同）？3.3.如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？4.4.治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但是疗效好）？是疗效好）？42拟解决问题：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics43n试验设计：试验设计：1.1.光敏剂在病灶部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂浓光敏剂在病灶部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂浓度的考察度的考察:(5%:(5%、10%10%、20%20%，给药后不同时间，给药后不同时间，41710 41710 nm nm 照射下采集用药部位的荧光图像照射下采集用药部位的荧光图像 )。2.2.用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中原用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中原卟啉浓度回到正常水平时间。卟啉浓度回到正常水平时间。3.3.ALA-PDTALA-PDT治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价：治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价：照射总剂量分别为照射总剂量分别为20 J/cm220 J/cm2（8 8例）、例）、40 J/cm240 J/cm2（8 8例）、例）、60 J/cm260 J/cm2（8 8例）、例）、80 J/cm280 J/cm2（8 8例），每例），每2 2周照射周照射1 1次，次，共共4 4次。次。43试验设计：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics4444 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics4545 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics4646 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics4747 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics48尿酸氧化酶尿酸氧化酶I I期临床试验期临床试验n批件解析：批件解析：48尿酸氧化酶I期临床试验批件解析：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics49n受试者入选问题（人群：为什么受试者入选问题（人群：为什么I I期没有选择化疗后高尿期没有选择化疗后高尿酸血症患者？排除高敏体质）；酸血症患者？排除高敏体质）；n药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）；药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）；n抗体产生；抗体产生；n注意事项（过敏问题）。注意事项（过敏问题）。49受试者入选问题（人群：为什么I期没有选择化疗后高尿酸血症 Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics50n单次给药耐受性：单次给药耐受性：1.1.健康自愿者；健康自愿者；2.2.起始剂量及递增方案：起始剂量及递增方案：0.05mg/kg0.05mg/kg（1/61/6治疗剂量）、治疗剂量）、0.1mg/kg0.1mg/kg、0.2mg/kg0.2mg/kg、0.3mg/kg0.3mg/kg及及0.4mg/kg0.4mg/kg；3.3.MTDMTD确定：传统确定：传统3+33+3，国外相同产品临床给药剂量的，国外相同产品临床给药剂量的2 2倍倍预设为预设为MTDMTD。n多次给药耐受性多次给药耐受性：没有设计。：没有设计。50单次给药耐受性：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics51n单次给药药动学试验：单次给药药动学试验：1.1.药动学：单次给药前以及给药后药动学：单次给药前以及给药后1 1、2 2、4 4、6 6、8 8、1414、1616、2424小时，第小时，第2 2、3 3天每天早上天每天早上8 8时及晚上时及晚上2020时采集血时采集血样样5mL5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性；，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性；2.2.抗体产生及消失：第抗体产生及消失：第7 7、1414天早上采集血样天早上采集血样5ml5ml，用于，用于测定抗尿酸氧化酶抗体。测定抗尿酸氧化酶抗体。n多次给药药动学：没有设计。多次给药药动学：没有设计。51单次给药药动学试验：Copyright CZNThe School of Pharmaceutical ScienceDepartment of Pharmaceutics52n患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价 ：1.1.受试者：受试者：6 6例肿瘤化疗后高尿酸患者参与试验。例肿瘤化疗后高尿酸患者参与试验。2.2.剂量设计剂量设计:给药剂量为健康自愿者试验中无给药剂量为健康自愿者试验中无DLTDLT最高剂最高剂量。量。3.3.药动学：静脉注射给药前以及给药后药动学：静脉注射给药前以及给药后1 1、2 2、4 4、6 6、8 8、1414、1616、2424小时，第小时，第2 2、3 3天每天早上天每天早上8 8时及晚上时及晚上2020时采时采集血样集血样5mL5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性。，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性。4.4.抗体产生及消失：第抗体产生及消失：第7 7、1414天早上采集血样天早上采集血样5ml5ml，用于，用于测定抗尿酸氧化酶抗体。测定抗尿酸氧化酶抗体。52患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价：