抗帕金森病药课件

抗帕金森病药6/17/20241抗帕金森病药8/10/20231中枢退行性疾病中枢退行性疾病 一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病n帕金森病(Parkinsons disease,PD)n阿尔茨海默病n亨廷顿病n肌萎缩侧索硬化症6/17/20242中枢退行性疾病 一组因中枢神经元退行变性、帕金森病(PD)典型症状典型症状n静止震颤n肌肉强直n运动迟缓n共济失调n严重者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理帕金森综合征帕金森综合征n原发性n动脉硬化性n脑炎后遗症n化学药物中毒6/17/20243帕金森病(PD)典型症状帕金森综合征8/10/20233病因学说病因学说n多巴胺缺失学说n氧化应激（氧自由基）学说6/17/20244病因学说8/10/20234多巴胺缺失学说中枢拟多巴胺药中枢拟多巴胺药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药DA，肌张力增强6/17/20245多巴胺缺失学说中枢拟多巴胺药中枢抗胆碱药DA，肌张力增强8抗PD药拟拟DA类药类药nDA的前体药：左旋多巴n左旋多巴的增效药n氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴nMAO-B抑制药：司来吉兰nCOMT抑制药：硝替卡朋nDA受体激动药：溴隐亭n促DA释放药：金刚烷胺抗胆碱药抗胆碱药6/17/20246抗PD药拟DA类药8/10/20236氧化应激（氧自由基）学说氧化应激DAMAO代谢产物+H2O2过氧化氢酶过氧化物酶GSHO2-+H2O2OHFe2+氧化神经膜类脂、破坏DA能神经元膜功能或直接破坏细胞DNA神经元变性清除6/17/20247氧化应激（氧自由基）学说氧化应激DAMAO代谢产物+H2O2氧化应激（氧自由基）学说1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine)MPTPN-甲基-4-苯吡啶(N-methyl-4 phenylpyridinium,MPP+)MAO-B抑制黑质细胞内线粒体复合物I抑制氧化磷酸化DA神经元细胞死亡，纹状体DA缺乏6/17/20248氧化应激（氧自由基）学说1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-抗氧化治疗nMAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程n在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa的时间nMAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合用以减少L-dopa的用量6/17/20249抗氧化治疗MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD拟多巴胺药DA的前体药左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程体内过程n口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收程度受多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。n仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADC）转化成DA，发挥疗效。n绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA，不能透过血脑屏障，并引起不良反应6/17/202410拟多巴胺药DA的前体药左旋多巴（levodopa,L-药理作用与临床应用治疗帕金森病治疗帕金森病 n起效慢(23周)，作用持久n疗效与黑质纹状体病损程度相关n改善肌肉僵直及运动困难疗效较好；对肌肉震颤疗效差n抗精神病药引起的帕金森综合征无效治疗肝昏迷治疗肝昏迷n伪递质说：苯乙胺和酪胺苯乙醇胺和羟苯乙胺nL-dopaDANA恢复NA活动苏醒6/17/202411药理作用与临床应用治疗帕金森病 8/10/202311不良反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应n原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2-Rn处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D2-R阻断药多潘立酮心血管反应心血管反应n体位性低血压n DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放n DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管n心律失常：DA作用于心脏-R6/17/202412不良反应早期反应胃肠道反应8/10/202312不良反应长期反应非自主异常运动非自主异常运动n运动过多症运动过多症n口舌唇部不自主运动n原因：DA-R过度兴奋n治疗：DA-R阻断药左旋千金藤啶碱n症状波动症状波动（“开-关现象”）n原因：PD的发展导致DA的储存能力下降n防治：L-dopaAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，调整给药方法等精神障碍精神障碍n原因：DA作用于皮质下边缘系统n治疗：氯氮平6/17/202413不良反应长期反应非自主异常运动精神障碍8/10/2023药物相互作用L-dopa氨基酸脱羧酶DA外周不良反应中枢治疗作用AADCL-dopa+卡比多巴L-dopa+Vit B6L-dopa+卡比多巴+Vit B6L-dopa+多潘立酮L-dopa+吩噻嗪类/丁酰苯类抗精神病药6/17/202414药物相互作用L-dopa氨基酸脱羧酶DA外周不良反拟多巴胺药L-dopa增效药6/17/202415拟多巴胺药L-dopa增效药8/10/202315氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）n不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂n单独应用无效n信尼麦（心宁美）L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1n复方苄丝肼（美多巴）L-dopa：苄丝肼=41（100mg25mg）6/17/202416氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂卡比多巴（Carbidopa）MAO-B抑制药MAO-AMAO-B分布肠道黑质-纹状体功能对食物、肠道内和血液中的单胺进行氧化脱羧代谢降解DA6/17/202417MAO-B抑制药MAO-AMAO-B分布肠道黑质-纹状体功能司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）n低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降解n增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消除“开-关反应”n作为神经保护剂，优先抑制黑质-纹状体的O2-和OH的形成，延迟神经元变性 MAO-B DA O2-+OHn代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失眠、幻觉等精神症状6/17/202418司来吉兰（Selegiline）低剂量选择性抑制MAO-B，COMT抑制药n硝替卡朋，托卡朋托卡朋，恩他卡朋n适用于伴症状波动者DACOMT3-O-甲基多巴与L-dopa竞争转运载体影响L-dopa吸收和进入脑组织L-dopaAADC6/17/202419COMT抑制药硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋DACOMT3-O-拟多巴胺药DA-R激动药溴隐亭溴隐亭（Bromocriptine）n小剂量激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于回乳和肢端肥大症n大剂量激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa控制PD的不自主运动和过度开关现象n不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障碍，精神系统症状利修来得，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，阿扑吗啡6/17/202420拟多巴胺药DA-R激动药溴隐亭（Bromocriptin拟多巴胺药促DA释放药金刚烷胺（amantadine）n显效快，持续时间短n促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DAn抑制神经末梢对DA的摄取n直接激动DA受体n较弱的抗胆碱作用6/17/202421拟多巴胺药促DA释放药金刚烷胺（amantadine）8中枢抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）n早期轻症疗效好，晚期重症疗效差；抗震颤和僵直效果好，对动作迟缓无效n临床评价n对PD疗效不明显，不良反应较多，可能加重痴呆症状n适应证n早期轻症、不能耐受L-dopa或禁用L-dopa者、抗精神病药引起帕金森综合征6/17/202422中枢抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）8/106/17/202423the end8/10/202323