文献阅读报告-细菌耐药机制--课件

细菌对抗生素的耐药机制细菌对抗生素的耐药机制细菌对抗生素的耐药机制细菌对抗生素的耐药机制学学 生：生：X X X X指导老师：指导老师：X XXX XX1ppt课件细菌对抗生素的耐药机制学 生：X X1ppt课件抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制细胞壁细胞壁：青霉素青霉素类、类、头孢类、头孢类、糖肽类（万古霉素）、碳青霉烯类糖肽类（万古霉素）、碳青霉烯类、磷霉素、环丝霉素等磷霉素、环丝霉素等细胞膜细胞膜：多粘菌素多粘菌素B B、多粘菌素、多粘菌素E E、达托霉素、两性霉素、达托霉素、两性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素、米康唑、酮康唑等米康唑、酮康唑等核酸合成核酸合成：喹诺酮类、甲硝唑、利福霉素类喹诺酮类、甲硝唑、利福霉素类、灰黄霉素、呋喃类、灰黄霉素、呋喃类、新生霉素等新生霉素等蛋白质合成蛋白质合成：核糖体（：核糖体（大环内酯类、氯霉素、林可酰胺类大环内酯类、氯霉素、林可酰胺类、链阳菌素类）、核糖体（链阳菌素类）、核糖体（氨基糖苷类、四环素氨基糖苷类、四环素）、夫西地酸等）、夫西地酸等叶酸代谢叶酸代谢：磺胺药、甲氧苄氨嘧啶磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 2ppt课件抗菌药物作用机制细胞壁：青霉素类、头孢类、糖肽类（万古霉素）抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制-内酰胺类内酰胺类糖肽类糖肽类甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶 磺胺磺胺多粘菌素多粘菌素类类达托霉素达托霉素类类喹诺酮喹诺酮类类利福霉素利福霉素类类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素林可酰胺类林可酰胺类氨基糖苷类氨基糖苷类四四环环素素3ppt课件抗菌药物作用机制多粘菌素类喹诺酮类利福霉素类氨基糖苷类四环素细菌耐药分类细菌耐药分类固有耐药：固有耐药：由染色体基因决定，代代相传。由染色体基因决定，代代相传。如：肠道如：肠道G-G-杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对多数抗菌药；氨基糖苷类对杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对多数抗菌药；氨基糖苷类对厌氧菌。厌氧菌。链球菌对氨基糖苷类链球菌对氨基糖苷类。获得耐药：获得耐药：抗生素压力抗生素压力下诱导，受多种调控因子调控的下诱导，受多种调控因子调控的适应性反应适应性反应。由由质粒、噬菌体质粒、噬菌体传递。传递。4ppt课件细菌耐药分类固有耐药：由染色体基因决定，代代相传。4ppt课G G+菌菌与与G G-菌细胞壁区别菌细胞壁区别成分成分G+G+含大量的含大量的肽聚糖肽聚糖、磷壁酸磷壁酸；脂肪含量为；脂肪含量为1%-4%1%-4%。G-G-含大量含大量脂多糖脂多糖、极少肽聚糖，脂肪含量、极少肽聚糖，脂肪含量11%-22%11%-22%。结构结构G+G+较较厚厚，厚度为，厚度为202080nm80nm，结构较，结构较简单简单；G-G-较较薄薄，厚度为，厚度为10nm10nm，结构较结构较复杂复杂，分为，分为外壁层外壁层（3 3层，最层，最外脂多糖，中间磷脂层外脂多糖，中间磷脂层，内层脂蛋白，内层脂蛋白）和和内壁层内壁层（含含少量少量肽聚糖肽聚糖）。）。5ppt课件G+菌与G-菌细胞壁区别成分5ppt课件获得性耐药机制获得性耐药机制1 1、灭活酶、钝化酶：、灭活酶、钝化酶：占耐药原因的占耐药原因的80%80%，能水解或修饰抗生素。，能水解或修饰抗生素。如如氨基糖苷酶氨基糖苷酶化学修饰：化学修饰：O-O-磷酸转移酶（磷酸转移酶（APHAPH），），O-O-核苷酸转移酶核苷酸转移酶（ANTANT）和）和N-N-乙酰基转移酶（乙酰基转移酶（AACAAC）对关键位点的修饰阻断了抗生素与）对关键位点的修饰阻断了抗生素与16S rRNA16S rRNA结合，是结合，是大部分大部分临床分离菌株产生耐药性的原因。临床分离菌株产生耐药性的原因。2 2、改变靶位蛋白：、改变靶位蛋白：占耐药原因的占耐药原因的12%12%，使抗生素脱靶。，使抗生素脱靶。3 3、膜通透性：、膜通透性：细胞壁，细胞壁，孔蛋白孔蛋白基因缺失或表达下降基因缺失或表达下降（铜绿假单铜绿假单胞胞菌菌）。4 4、外排泵：、外排泵：据氨基酸序列的同源性分据氨基酸序列的同源性分5 5个主要超家族个主要超家族：ATPATP结合盒结合盒超家族（超家族（ABCABC）、多药及毒性化合物外排家族（）、多药及毒性化合物外排家族（MATEMATE）、耐药节结化）、耐药节结化细胞分化家族（细胞分化家族（RNDRND）、小多重耐药家族（）、小多重耐药家族（SMRSMR）、主要易化子超家族）、主要易化子超家族（MFSMFS）。具外排机制的）。具外排机制的致病菌致病菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、链球菌、：铜绿假单胞菌、不动杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌等。金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌等。因因外排引起耐药外排引起耐药的的抗菌药抗菌药：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰内酰胺类。如四环素类、喹诺酮类能胺类。如四环素类、喹诺酮类能诱导诱导细菌的主动外细菌的主动外排排，耐药率高耐药率高。四。四环素环素特异性特异性外排泵是外排泵是MFSMFS家族蛋白。家族蛋白。6ppt课件获得性耐药机制1、灭活酶、钝化酶：占耐药原因的80%，能水解G G+菌菌与与G G-菌的菌的外排泵外排泵A diagrammatic comparison of all the families showing their source of energy and examples of drugs and compounds that serve as a substrate are shown.Nat Rev Microbiol.2006;4（8）：）：62936.7ppt课件G+菌与G-菌的外排泵A diagrammatic comp获得性耐药机制获得性耐药机制5 5、生物被膜：、生物被膜：又称菌膜，又称菌膜，指细菌吸附于指细菌吸附于惰性物体如生物惰性物体如生物医学材料医学材料或或机体粘膜机体粘膜表面后，表面后，分泌多糖基质、脂蛋白等多糖分泌多糖基质、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连蛋白复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其中并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物。形成的膜样物。8ppt课件获得性耐药机制5、生物被膜：又称菌膜，指细菌吸附于惰性物体如获得性耐药机制获得性耐药机制6 6、SOSSOS网络反应：网络反应：细菌瞬时突变的重要细菌瞬时突变的重要调节因子调节因子。应力传感器。应力传感器RecA RecA（红色椭圆）激活（红色椭圆）激活SOSSOS调节器调节器LexA LexA（蓝色椭圆）（蓝色椭圆），诱导诱导SOSSOS效应子包括容易出错的效应子包括容易出错的DNADNA聚聚合酶（绿色圆圈），绕过容易出错的修复期间突变的合酶（绿色圆圈），绕过容易出错的修复期间突变的DNADNA损伤。损伤。激活激活信号通路信号通路，启动网络防御。如：细菌内源性，启动网络防御。如：细菌内源性H H2 2S S、NONO气体，激活氧气体，激活氧化压力系统（化压力系统（ROSROS）产生产生游离游离OHOH，诱发转录、翻译水平的下游效应。，诱发转录、翻译水平的下游效应。Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resistance，Biochemistry，2015（54）：）：3573-82.陈代杰陈代杰.细菌耐药性与抗生素增效剂开发细菌耐药性与抗生素增效剂开发,上海应用技术学院学报上海应用技术学院学报,2016.9ppt课件获得性耐药机制6、SOS网络反应：Targets for C获得性耐药机制获得性耐药机制7 7、基因水平转移：、基因水平转移：转化转化（transformationtransformation）、噬菌体转导噬菌体转导（transductiontransduction）、）、质粒接合质粒接合（conjugationconjugation）等参等参与与使耐药基因在使耐药基因在不同种属不同种属的的细菌间播散，导致耐细菌间播散，导致耐药性以药性以飞快的速度蔓飞快的速度蔓延延。Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resistance，Biochemistry，2015（54）：）：3573-82.10ppt课件获得性耐药机制7、基因水平转移：转化（transformat获得性耐药机制获得性耐药机制整合子是细菌质粒、染色体或转座子的整合子是细菌质粒、染色体或转座子的一种一种遗传结构，可将重组耐药基因在遗传结构，可将重组耐药基因在细菌间不断播散，导致细菌产生多重耐药性。整合子依据整合酶不同分为细菌间不断播散，导致细菌产生多重耐药性。整合子依据整合酶不同分为6 6类类，在临床上以在临床上以I I类常见。类常见。I I类整合子类整合子由三部分组成，两端为高度保守序列由三部分组成，两端为高度保守序列（conserved sequenceconserved sequence，CS CS），中间），中间1 1个或多个外来插入基因盒组成可变区。个或多个外来插入基因盒组成可变区。I I类整合子可变区中发现的耐药基因盒已超过类整合子可变区中发现的耐药基因盒已超过8080种，其编码产物可种，其编码产物可使细菌对几使细菌对几乎全部常用抗菌剂耐药乎全部常用抗菌剂耐药。Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resistance，Biochemistry，2015（54）：）：3573-82.11ppt课件获得性耐药机制整合子是细菌质粒、染色体或转座子的一种遗传结构肠球菌对达托霉素的耐药机制肠球菌对达托霉素的耐药机制心磷脂微结构域从心磷脂微结构域从隔膜转移隔膜转移抗生素（黑色箭头）。抗生素（黑色箭头）。磷脂合成酶磷脂合成酶（心（心磷脂合酶磷脂合酶、甘油磷酸二酯酶）的甘油磷酸二酯酶）的调节实现调节实现抗性表型。抗性表型。带正电荷的达托霉素带正电荷的达托霉素/钙复合物钙复合物与与细胞膜的细胞膜的静电排斥静电排斥。Mechanisms of antibiotic resistance in enterococci,Expert Rev Anti Infect Ther,2014(12):1221-36.12ppt课件肠球菌对达托霉素的耐药机制心磷脂微结构域从隔膜转移抗生素（黑磷霉素的耐药机制磷霉素的耐药机制MurAMurA突变突变并并过表达过表达，细细胞壁胞壁合成在第一步终止。合成在第一步终止。进入细胞后，被进入细胞后，被FosXFosX水水解解，或被，或被FosA FosA、FosBFosB修修饰饰。被被FomA FomA、FomB FomB磷酸化磷酸化。Resistance to antibiotics targeted to the bacterial cell wall,Protein Sci,2014(23):243-59.13ppt课件磷霉素的耐药机制MurA突变并过表达，细胞壁合成在第一步终止喹诺酮类药物耐药机制喹诺酮类药物耐药机制Mechanism of quinolone action and resistance,Biochemistry,2014(53):1565-74.（3a3a）在）在G G-菌菌中中孔蛋白孔蛋白的低表达降低了药物摄取。的低表达降低了药物摄取。（3b3b）外排泵过表达外排泵过表达降低了药物在细胞中的滞留。降低了药物在细胞中的滞留。（1 1）回回旋旋酶和拓扑异构酶酶和拓扑异构酶IVIV的突变削弱的突变削弱药物药物作用。作用。（2a2a）QnrQnr蛋白蛋白（黄色）降低拓扑异构酶（黄色）降低拓扑异构酶-DNA-DNA结合结合，减少，减少喹诺酮类药物喹诺酮类药物对对酶酶-DNA-DNA复合物免的影响。复合物免的影响。（2b2b）Aac-CrAac-Cr氨基糖苷乙酰转移酶氨基糖苷乙酰转移酶，乙酰化环丙沙星和诺氟沙星，乙酰化环丙沙星和诺氟沙星C7C7环上的环上的游离氮，降低游离氮，降低活性活性。（2c2c）诱导表达诱导表达外排泵外排泵，降低了细胞中药物浓度。降低了细胞中药物浓度。14ppt课件喹诺酮类药物耐药机制Mechanism of quinolo革兰阴性菌对多粘菌素的耐药机制革兰阴性菌对多粘菌素的耐药机制1 1、脂多糖脂质、脂多糖脂质A A合成：合成：3 3个基因个基因lpxAlpxA，lpxClpxC，lpxDlpxD突变或缺失突变或缺失2 2、脂多糖脂质、脂多糖脂质A A修饰：修饰：带正电荷的带正电荷的氨基阿拉伯糖氨基阿拉伯糖添加到脂质添加到脂质A A上上降低其电负性。降低其电负性。pmrCABpmrCAB介导的介导的磷酸乙醇胺磷酸乙醇胺修饰导致脂多糖结构改变。修饰导致脂多糖结构改变。3 3、质粒携带的耐药基因、质粒携带的耐药基因mcr-1mcr-1：Mcr-1Mcr-1蛋白属于磷酸乙醇胺转蛋白属于磷酸乙醇胺转移酶家族中的一员，移酶家族中的一员，mcr-1mcr-1基因表达可将基因表达可将磷酸乙醇胺组装到脂质磷酸乙醇胺组装到脂质A A上，上，多粘菌素敏感性明显下降。质粒多粘菌素敏感性明显下降。质粒mcr-1mcr-1也介导多粘菌素耐药在菌株间也介导多粘菌素耐药在菌株间的高效播散。的高效播散。4 4、荚膜多糖：、荚膜多糖：细胞壁表面一层松散的粘液物质，成分因不同菌种细胞壁表面一层松散的粘液物质，成分因不同菌种而异，主要由葡萄糖与葡萄糖醛酸组成的聚合物，也含多肽与脂质。而异，主要由葡萄糖与葡萄糖醛酸组成的聚合物，也含多肽与脂质。阻止多粘菌素与细菌表面结合阻止多粘菌素与细菌表面结合，从而保护脂多糖不受其破坏。也激活，从而保护脂多糖不受其破坏。也激活其他保护措施，包括表面电荷改变等。其他保护措施，包括表面电荷改变等。5 5、外排泵系统：、外排泵系统：acrABacrAB、kpnEFkpnEF陈浩俊陈浩俊,多重耐药革兰阴性菌对多黏菌素的耐药机制多重耐药革兰阴性菌对多黏菌素的耐药机制,中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志,2017.15ppt课件革兰阴性菌对多粘菌素的耐药机制1、脂多糖脂质A合成：3个基因铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌耐药机制ESBLsESBLs：临床临床PAPA可检测到可检测到3232种种ESBLsESBLs，可分为八个群：，可分为八个群：TEMTEM，SHVSHV，CTX-MCTX-M，PERPER，VEBVEB，GESGES，BELBEL以及以及OXAOXA型。型。-内酰胺酶抑制剂、碳青内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类是治疗首选霉烯类是治疗首选。AmpCAmpC酶：酶：广泛播散于肠杆菌科，非发酵菌中也有发现，比广泛播散于肠杆菌科，非发酵菌中也有发现，比ESBLsESBLs的的底物谱更广。底物谱更广。PAPA中的中的AmpCAmpC酶具有酶具有被被-内酰胺类抗菌药物（特别是第内酰胺类抗菌药物（特别是第3 3代头抱菌素）诱导合成代头抱菌素）诱导合成的特性，导致的特性，导致AmpCAmpC酶大量表达。对第酶大量表达。对第1 1、2 2、3 3代头孢菌素、头孢霉素类、代头孢菌素、头孢霉素类、-内酰胺酶抑制剂耐药。对内酰胺酶抑制剂耐药。对第第4 4代头孢菌代头孢菌素、碳青霉烯类素、碳青霉烯类敏感，可被敏感，可被邻氯西林邻氯西林抑制。抑制。MBLMBL：简称简称金属酶金属酶，PAPA中中MBLMBL具有稳定且高效的碳青霉烯类水解活性。具有稳定且高效的碳青霉烯类水解活性。对除了单环外几乎所有的对除了单环外几乎所有的-内酰胺类、碳青霉烯类耐药。对内酰胺类、碳青霉烯类耐药。对氨基糖氨基糖苷类、金属鳌合剂苷类、金属鳌合剂EDTAEDTA敏感。敏感。杨莹杨莹,铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展,中国城乡企业卫生中国城乡企业卫生,2014.16ppt课件铜绿假单胞菌耐药机制ESBLs：临床PA可检测到32种ESB铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌耐药机制靶位改变：靶位改变：-内酰胺类抗菌药物可特异性地与细菌细胞膜上的靶内酰胺类抗菌药物可特异性地与细菌细胞膜上的靶位结合，干扰细胞壁肽聚糖合成，最终导致细菌死亡。由于这些靶位位结合，干扰细胞壁肽聚糖合成，最终导致细菌死亡。由于这些靶位能与青霉素结合，故称之为青霉素结合蛋白（能与青霉素结合，故称之为青霉素结合蛋白（penicillin binding penicillin binding proteinprotein，PBP PBP）。）。PAPA能能改变其改变其PBPPBP结构结构，从而，从而降低降低了与了与-内酰胺类内酰胺类抗菌药物的抗菌药物的亲和力亲和力。外膜通透性：外膜通透性：PAPA的外膜上的外膜上没有大多数没有大多数G-G-菌具有的高渗透性孔蛋白菌具有的高渗透性孔蛋白，对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%1%。OprOpr具有具有特异性特异性，如如OprD2OprD2缺失或表达降低会使缺失或表达降低会使亚胺培南亚胺培南进入减少。进入减少。外排泵：外排泵：底物诱导外排泵基因过表达，甚至某些只在底物诱导下才底物诱导外排泵基因过表达，甚至某些只在底物诱导下才能表达。能表达。PAPA耐药细胞膜上形成耐药细胞膜上形成4 4种外排系统，种外排系统，MexAB-OprMMexAB-OprM，MexCD-MexCD-OprJOprJ，MexEF-OprNMexEF-OprN，MexXY-OprMMexXY-OprM。其中，。其中，MexAB-OprMMexAB-OprM最具临床意义，最具临床意义，造成造成PAPA对对多种抗菌药物天然耐药多种抗菌药物天然耐药。抗菌药物广泛使用，外排泵底物及。抗菌药物广泛使用，外排泵底物及类型将越来越广泛。类型将越来越广泛。杨莹杨莹,铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展,中国城乡企业卫生中国城乡企业卫生,2014.17ppt课件铜绿假单胞菌耐药机制靶位改变：-内酰胺类抗菌药物可特异性地铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌耐药机制生物膜（生物膜（Bacterial biofilmBacterial biofilm，BBF BBF）：）：PAPA的的BFBF生成胞外粘液生成胞外粘液多糖，是多糖，是重要致病因子重要致病因子，与慢性呼吸道感染密切相关。，与慢性呼吸道感染密切相关。BFBF中藻酸盐使中藻酸盐使细菌细菌牢固粘附牢固粘附于上皮细胞表面形成菌膜，抵抗宿主免疫系统的攻击及于上皮细胞表面形成菌膜，抵抗宿主免疫系统的攻击及抗菌药物作用。抗菌药物作用。杨莹杨莹,铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展,中国城乡企业卫生中国城乡企业卫生,2014.细菌生物被膜相关感染防治细菌生物被膜相关感染防治抑制抑制BBFBBF形成：形成：大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等）大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等）可抑制多糖可抑制多糖蛋白复合物合成酶，破坏蛋白复合物合成酶，破坏BBFBBF结构，促进其他药物渗透结构，促进其他药物渗透对形成稳态的对形成稳态的BBF:BBF:用能通过用能通过膜膜的杀菌剂来治疗。的杀菌剂来治疗。BBFBBF形成初期（形成初期（7272小时）小时）：使用大剂量、渗透性强的敏感抗生素治疗，如使用大剂量、渗透性强的敏感抗生素治疗，如氟喹诺酮类氟喹诺酮类 。控制控制生物医学材料相关感染生物医学材料相关感染：如呼吸机导管如呼吸机导管，应加强护理、尽早撤机、注应加强护理、尽早撤机、注意引流、防止口腔及胃腔内定植菌进入呼吸道。意引流、防止口腔及胃腔内定植菌进入呼吸道。联合用药：联合用药：氟喹诺酮类、克林霉素类、利福霉素类氟喹诺酮类、克林霉素类、利福霉素类。？18ppt课件铜绿假单胞菌耐药机制生物膜（Bacterial biofil多重耐药多重耐药菌菌风险评估及治疗策略风险评估及治疗策略20122012年年甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识20142014年年中国产超广谱中国产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识家共识20172017年年广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识染控制：中国专家共识20152015年年多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识19ppt课件多重耐药菌风险评估及治疗策略2012年甲氧西林耐药的金黄色谢谢聆听！欢迎指正！谢谢聆听！欢迎指正！20ppt课件谢谢聆听！欢迎指正！20ppt课件END21ppt课件END21ppt课件