性激素与肿瘤课件

性激素与肿瘤性激素与肿瘤1雌激素属于固醇类激素雌激素属于固醇类激素2雌激素(estrogen)雌激素对女性第二性征的发育和维持是必不可少的。但雌激素对女性不同器官的含意不一样，对肝脏、心脏和骨有益；对乳腺和子宫存在一些负面影响。另外雌激素水平升高，也可因起血液高凝状态。雌激素的不同生物学功能与ER的不同亚型和分布有关。雌激素(estrogen)雌激素对女性第二性征的发育和维持是3雌激素受体(ER)属于核受体雌激素受体(ER)属于核受体4雌激素受体(ER)与其他核受体结构相似。有A、B、C、D、E和F6个结构域,4个功能区。ER现分两型:ER和ER。人ER与ER有高度同源性。雌激素受体(ER)与其他核受体结构相似。5ER和ER比较ER和ER比较6ER和ER有许多异构体ER2、ER3、ER4等。ER2/CX、ER2、ER3等。ER多种异构体的存在，分布在不同的组织,展现了ER的多态性和功能复杂性。ER和ER有许多异构体ER2、ER3、ER47性激素与肿瘤课件8性激素与肿瘤课件9ER和ER的组织分布ER表达在许多不同组织，包括男女生殖道、骨骼肌、心肌、肾、肝、下丘脑等处。ER表达表现有特定的组织分布，它主要分布于卵巢、前列腺、睾丸、脾、肺和下丘脑等处。ER和ER的组织分布ER表达在许多不同组织，包括男女生10ER和ER的组织分布值得注意的是有些组织具有ER和ER两种受体的共同表达，这些组织包括：卵巢、脑、骨骼、血管系统和乳腺。ER和ER的组织分布值得注意的是有些组织具有ER和ER11ER和ER的生理作用ER刺激细胞增生。目前的观点是ER抑制ER引起的细胞增生,对ER可能有一种制衡作用。ER和ER的生理作用ER刺激细胞增生。12性激素与肿瘤课件13ER和ER在乳腺的分布正常乳腺组织，仅有710%的上皮组织表达ER，而有8085%的上皮组织表达ER，如果这种平衡被打乱，将会出现乳腺疾病，因此认为ER对正常乳腺有保护作用。ER和ER在乳腺的分布正常乳腺组织，仅有710%的上皮14经ER介导的信号途径1.经典配体依赖的ER激活方式2.经膜ER的作用方式3.ER被胞浆蛋白激酶磷酸化激活经ER介导的信号途径1.经典配体依赖的ER激活方式151.经典配体依赖的ER激活方式处于静止状态的ER与HSP等分子伴侣形成复合物，一旦与激素结合，构象立即变化，分子伴侣解离，激素/ER复合物进入细胞核内通过DBD实现二聚化。二聚体ER与靶基因启动子区的ERE结合引起染色质结构变化，从而影响各种转录因子与染色质的相互作用，以此激活或抑制下游基因的表达。1.经典配体依赖的ER激活方式处于静止状态的ER与HSP等16性激素与肿瘤课件17ER的转录激活 受体调节因子对ER的转录激活也有一定作用。1.辅活化物(co-activators,CoA)2.辅阻遏物(co-repressors,CoR)ER的转录激活受体调节因子对ER的转录激活也有一定作用。18雌激素受体的转录激活 雌激素受体的转录激活192.经膜ER的作用方式现已证实雌激素还存在细胞膜ER。与核ER相比，膜受体占5%10%。2.经膜ER的作用方式现已证实雌激素还存在细胞膜ER。20膜ER的起源目前的观点倾向膜ER与核ER是同一基因编码的不同剪接体(isoform)，因为核ER敲除的小鼠，也缺乏膜ER，提示膜ER与核ER是同一基因编码。膜ER的起源目前的观点倾向膜ER与核ER是同一基因编码的不同21膜ER的起源至于膜ER的疏水结构域，可能的解释是在ER合成早期，一部分ER的在其E结构域C447发生十六烷酰化，十六烷酰化的ER与小窝蛋白1相互作用，使ER能够插入质膜。膜ER的起源至于膜ER的疏水结构域，可能的解释是在ER合22性激素与肿瘤课件23膜ER的非基因组作用方式膜ER的作用方式不同与核ER的基因组作用方式，而是一种非基因组作用方式，这种作用方式不需要雌激素进入细胞核,而是通过分布于细胞膜的ER,能够快速激活细胞内信号,从而改变胞内蛋白功能和调控基因表达,但持续时间较短。膜ER的非基因组作用方式膜ER的作用方式不同与核ER的基因组24mERmER25经膜ER的信号传导途径在缺乏雌激素情况下，膜ER以单体形式存在。当有雌激素刺激时，膜ER可迅速形成同源二聚体，二聚体的形成需要G和G的参与。信号传导主要包括:NO信号通路Ca2+信号通路蛋白激酶(MAPK、PI3K-Akt等)信号通路经膜ER的信号传导途径在缺乏雌激素情况下，膜ER以单体形式存26性激素与肿瘤课件27细胞膜ER的功能膜ER与核ER功能互补膜ER效应:快速,短暂核ER效应:缓慢,持久细胞膜ER的功能膜ER与核ER功能互补28GPR30/GPER是一种新发现的膜相关ER。GPR30是7次跨膜蛋白。GPR30广泛表达于人体多种正常组织及多种肿瘤细胞，通过与EGFR的偶联作用，介导雌激素的非基因组效应，参与多种疾病及肿瘤的发生过程。GPR30/GPER是一种新发现的膜相关ER。29GPR30/GPERGPR30/GPER30GPR30/GPER在乳癌等过表达在乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等肿瘤均有GPR30/GPER过表达的报道，提示GPR30/GPER可能是一雌激素相关肿瘤潜在治疗靶点。GPR30/GPER在乳癌等过表达在乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢313.ER被胞浆蛋白激酶磷酸化激活胞浆ER有时可通过生长因子受体信号被激活。例如MAPK、PI3K-Akt等，它们可磷酸化胞浆ER。磷酸化ER再入核与转录因子AP1结合，调节靶基因表达。3.ER被胞浆蛋白激酶磷酸化激活胞浆ER有时可通过生长因子323.ER被胞浆蛋白激酶磷酸化激活这种作用方式既可以依赖雌激素，也可以非依赖雌激素，后者是ER磷酸化激活的主要方式，这研究成果表明生长因子在某些器官也可通过磷酸化ER来发挥刺激细胞生长作用。图11-33.ER被胞浆蛋白激酶磷酸化激活这种作用方式既可以依赖雌激33雌激素与肿瘤表11-1雌激素与肿瘤表11-134雌激素vs 肿瘤一般认为雌激素本身不具有致癌作用,但有促癌剂的作用。但现在也有实验对这一观点提出挑战，认为雌激素的代谢产物具有损伤DNA的功能。举例已烯雌酚(diethylstilboestrol,DES)雌激素vs肿瘤一般认为雌激素本身不具有致癌作用,但有促癌35雌激素vs 乳癌解放初期上海市女性恶性肿瘤中排序第一是宫颈癌，乳腺癌并不常见。而现在则倒过来，乳腺癌在女性恶性肿瘤中排序第一，宫颈癌则降至第八位，这是生活方式的改变影响女性癌症排序的最生动的例子。雌激素vs乳癌解放初期上海市女性恶性肿瘤中排序第一是宫颈癌36雌激素vs 乳癌宫颈癌的发生与生孩子多、早婚等有关。乳腺癌的发生则与营养过剩、哺乳过少有关。少育、哺乳过少使女性丧失孕激素的保护作用，使雌激素始终处于高位状态，有利于乳腺癌发生。雌激素vs乳癌宫颈癌的发生与生孩子多、早婚等有关。37乳腺癌的流行病学占女性恶性肿瘤的15%左右女性一生中有12%左右的几率患乳腺癌乳腺癌的流行病学占女性恶性肿瘤的15%左右38性激素与肿瘤课件39雌激素是乳腺癌的危险因素雌激素在大多数ER阳性的乳腺癌的发生发展中起重要作用，这种作用由ER介导，以ER信号传导的紊乱为特征，使乳房组织从激素依赖性向激素非依赖性或其他更具攻击性的基因型转变。雌激素是乳腺癌的危险因素雌激素在大多数ER阳性的乳腺癌的发生40雌激素对肿瘤演进的影响雌激素对肿瘤演进的影响412/3乳腺癌表达ERER和ER的比值在良性和恶性乳腺肿瘤中不同，在良性组织中以ER为主，而在恶性组织中ER占优势，约有2/3的乳腺癌表达ER，反映了ER在乳腺癌演变过程中不断增强的自主性和失控性。2/3乳腺癌表达ERER和ER的比值在良性和恶性乳腺肿42雌激素对乳腺肿瘤演进的影响UDH:usual ductal hyperplasiaAH:atypical hyperplasiaDCIS:ductal carcinoma in situ雌激素对乳腺肿瘤演进的影响UDH:usualductal43ER基因在乳腺癌有甲基化而ER基因由于启动子甲基化导致表达降低，ER/ER比值升高。虽然在乳腺癌中,ER表达总体上处于低水平,但也有不变或升高的报道,它在乳腺癌发生过程中的角色还不是很清楚，但总的来说，ER的表达对乳腺癌患者存活是有利的。ER基因在乳腺癌有甲基化而ER基因由于启动子甲基化导致表44雌激素vs 肺癌雌激素也可促进NSCLC的生长。在肺癌细胞中ER的数量比正常肺细胞所具有的数量要多，这显然表明雌激素在促进肿瘤细胞生长方面扮演着重要角色。雌激素vs肺癌雌激素也可促进NSCLC的生长。45雌激素vs 肺癌流行病学研究显示女烟民的肺癌发病率高于男性。阻断ER对于预防肺癌的高危妇女人群来说可能是十分重要的，就象阻断雌激素效应可能预防妇女患乳腺癌一样。雌激素vs肺癌流行病学研究显示女烟民的肺癌发病率高于男性。46雌激素致癌机制还不是很清楚，可能与下列因素有关：1.ER介导的信号转导机制2.代谢物致DNA损伤机制3.经膜ER信号转导机制雌激素致癌机制还不是很清楚，可能与下列因素有关：471.ER介导的信号转导机制A.经典配体依赖的ER作用方式(图11-3a)B.ER/Myc/Max作用方式由于雌激素的这种生长刺激作用,从而增加了DNA复制过程中错误的机会，产生基因突变最终导致乳腺癌的发生。1.ER介导的信号转导机制A.经典配体依赖的ER作用方式48性激素与肿瘤课件492.代谢物致DNA损伤机制CE-3，4-Q是雌激素代谢的中间产物,可与DNA形成脱嘌呤加合物,而且在CE-3，4-Q形成过程中可产生氧自由基,这都可损伤DNA，并使之不能修复，继而被错误复制而致癌。2.代谢物致DNA损伤机制CE-3，4-Q是雌激素代谢的中503.经膜ER信号转导机制通过活化MAPK(Erk)、PI3K-Akt和JNK等信号通路刺激细胞生长，它可能与ER阴性乳腺癌有一定关系。例如GPR30/GPER在乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等癌症均有过表达的报道，提示雌激素可经膜上的相关受体发挥致瘤作用。3.经膜ER信号转导机制通过活化MAPK(Erk)、PI351乳腺癌的内分泌治疗1.使用选择性雌激素受体调控剂(SERMs)来阻断ER活性。2.阻断雌激素合成，降低雌激素水平。绝经前采用卵巢去势，绝经后用芳香化酶抑制剂(AIs)。3.使用选择性雌激素受体下调剂(SERDs)来对抗雌激素的作用。乳腺癌的内分泌治疗1.使用选择性雌激素受体调控剂(SERM52SERMs选择性雌激素受体调控剂(selectiveestrogenreceptormodulators)SERMs选择性雌激素受体调控剂(selectiveest53SERMs是指能与ER相互作用，依据靶组织和激素内环境的不同而产生特异作用的一系列化合物，它们在有些组织表现为拟雌激素样作用而在另一些组织表现为抗雌激素样作用。理想的SERMs指对骨和心血管系统有雌激素样作用，对乳腺和子宫有抗雌激素样作用，同时没有血管并发症。SERMs是指能与ER相互作用，依据靶组织和激素内环境的不同54常用的SERMs1.他莫昔芬(tamoxifen,TAM)2.雷洛昔芬(raloxifene)3.阿佐昔芬(arzoxifene)表11-2常用的SERMs1.他莫昔芬(tamoxifen,TAM55他莫昔芬雌激素的竞争性抑制剂，从而抑制细胞的过度增生和癌变。非激素性作用：包括拮抗钙调蛋白的活性，抑制PKC活性、前列腺素合成及ROS等。TAM是最广泛使用于治疗ER阳性乳癌的药物。他莫昔芬雌激素的竞争性抑制剂，从而抑制细胞的过度增生和癌变。56性激素与肿瘤课件57他莫昔芬存在的问题1.子宫内膜癌发生的危险。2.深部静脉血栓形成、肺栓塞及卒中等。3.对健康妇女是否也应口服TAM来预防乳腺癌仍是一个有争议的问题。他莫昔芬存在的问题1.子宫内膜癌发生的危险。58遗传影响患者对他莫昔芬的反应他莫昔芬对乳腺癌的生长抑制效应由其代谢物4-羟-他莫昔芬和Endoxifen所介导的,据研究4-羟-他莫昔芬和Endoxifen对ER的亲和性比他莫昔芬高100倍。4-羟-他莫昔芬和Endoxifen的产生是由肝脏产生的CYP2D6酶所决定的。遗传影响患者对他莫昔芬的反应他莫昔芬对乳腺癌的生长抑制效应由59他莫昔芬与CYP2D6根据CYP2D6酶的活性，目前将人群中的CYP2D6酶分4个类型:1超快代谢型(高度活性)2大量代谢型(正常活性)3中间代谢型(活性降低)4不良代谢型(没有活性)他莫昔芬与CYP2D6根据CYP2D6酶的活性，目前将人群中60CYP2D6四种表型1超快代谢型通常携带多个拷贝有活性等位基因2大量代谢型为野生型的纯合子个体3中间代谢型为携带一个活性等位基因和一个无效等位基因的杂合子个体4不良代谢型是由于两个等位基因突变造成表达产物酶分子的改变,从而产生代谢缺陷CYP2D6四种表型1超快代谢型通常携带多个拷贝有活性等位61使用他莫昔芬之前进行基因分析对于CYP2D6不良代谢表现型乳腺癌患者，增加他莫昔芬剂量不会提高治疗效果，应考虑另类形式的内分泌治疗。相反，对CYP2D6超快代谢者，低小剂量的他莫昔芬就可能取得较好的疗效。因此有人甚至建议乳腺癌患者在使用他莫昔芬之前，应进行CYP2D6基因型分析。使用他莫昔芬之前进行基因分析对于CYP2D6不良代谢表现型乳62Pax2Pax2基因是配对盒家族中的转录因子成员之一，与肾脏发育有关。Pax2基因在介导雌激素和TAM刺激的子宫内膜细胞的增殖和癌变过程中起着关键作用。Pax2Pax2基因是配对盒家族中的转录因子成员之一，与肾脏63TAMvsPAX2vs子宫内膜癌PAX2的表达只在子宫内膜癌细胞中被雌激素和TAM激活，而在正常的子宫内膜上皮细胞中则不能被雌激素和TAM激活，这种差异是由于与癌症相关的PAX2基因启动子低甲基化造成的。TAMvsPAX2vs子宫内膜癌PAX2的表达只在子宫64PAX2PAX265雷洛昔芬(raloxifene)是新一代SERMs,有取代TAM的趋势。它在骨和心血管系统表现雌激素样作用，在乳腺和子宫表现抗雌激素样作用，并能预防乳腺癌的发生，目前临床上用于预防和治疗绝经后骨质疏松。雷洛昔芬(raloxifene)是新一代SERMs,有取代66阿佐昔芬(Arzoxifene)对乳腺和子宫内膜有雌激素受体拮抗作用，同时对骨骼和脂质又有类似雌激素的活性。早期的研究发现，阿佐昔芬耐受良好，对他莫昔芬有效和不显效的晚期乳腺癌病人仍然有效。阿佐昔芬(Arzoxifene)对乳腺和子宫内膜有雌激素受体67在抗雌激素治疗中,乳癌细胞会变化目前的研究成果显示在他莫昔芬治疗过程中，乳腺癌细胞生物学行为会发生两阶段改变。在抗雌激素治疗中,乳癌细胞会变化目前的研究成果显示在他莫昔68第一阶段第一阶段是乳腺癌细胞对抗雌激素治疗药物敏感阶段，此时雌激素是乳腺癌细胞生长刺激因素。但随着时间延长，ER阳性的乳腺癌细胞逐渐对药物耐受，抗雌激素治疗药物也逐渐成为乳腺癌细胞生长的刺激因素。第一阶段第一阶段是乳腺癌细胞对抗雌激素治疗药物敏感阶段，此时69第二阶段这时乳腺癌细胞逐渐形成对雌激素的超敏化(supersensitivity)，雌激素与乳腺癌细胞上的受体结合后会触发细胞凋亡，乳腺癌细胞的生物学行为进入第二阶段，即再敏化阶段。动物研究发现，在第二阶段，生理水平的雌激素就可以让较小的肿瘤消退，也可让较大肿瘤的肿瘤细胞对抗激素药物再度敏感。第二阶段这时乳腺癌细胞逐渐形成对雌激素的超敏化(supers70雌激素的致癌和抑癌作用基于以上研究结果，SERM或芳香化酶抑制剂长期治疗会使其抗肿瘤特性逐渐丧失，但同时形成了雌激素杀伤癌细胞的潜在时间窗口，提示雌激素对乳腺癌细胞既有促进作用，又有抑制作用。雌激素的致癌和抑癌作用基于以上研究结果，SERM或芳香化酶抑71雌激素的致癌和抑癌作用雌激素的致癌和抑癌作用72SERMs作用机制SERMs的作用机制尚未完全阐明。SERMs的作用机理与雌激素作用方式相关，造成二者效应上差异的原因可能有：1.雷洛昔芬和ER的结合区域与雌激素相同，但结合力，结合机制不同。2.与SERMs选择性结合AF-1或AF-2有关。3.ER-雷洛昔芬复合物与DNA的结合区可能与雌激素不同。4.与雌激素和SERMs对ER不同亚型的激活或拮抗作用，ER亚型的组织选择性表达有关。SERMs作用机制SERMs的作用机制尚未完全阐明。SERM73性激素与肿瘤课件7427-HC是内源性SERM传统上我们一般认为SERMs是人工合成的化合物，但最近的研究显示胆固醇代谢产物27-羟基氧胆固醇(27-HC)具有SERM某些性质，能结合到ER或ER，从而影响心血管系统、骨矿化和肿瘤，因此将27-HC认定为是一种内源性的SERM。27-HC是内源性SERM传统上我们一般认为SERMs是人工7527-HC对不同器官的影响在心血管系统，27-HC可以降低雌激素对心血管系统的保护作用。在乳腺，27-HC可以结合到ER，刺激细胞增殖。有人认为，部分ER(+)的乳腺癌患者对内分泌治疗不敏感的原因与27-HC有关。27-HC对不同器官的影响在心血管系统，27-HC可以降低雌7627-HC对不同器官的影响27-HC对不同器官的影响77芳香化酶(aromatase/CYP19)在体内将睾酮、雄烯二酮、16-羟雄烯二酮转化成雌酮和雌二醇。绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。芳香化酶(aromatase/CYP19)在体内将睾酮、雄烯78芳香化酶抑制剂应用芳香化酶抑制剂(AIs)抑制乳腺癌组织内高表达的芳香化酶活性，减少雌激素的合成，可以治疗乳腺癌。图11-9芳香化酶抑制剂应用芳香化酶抑制剂(AIs)抑制乳腺癌组织内高79芳香化酶基因有多个启动子组织特异性表达是芳香化酶基因表达的最大特点,即不同的组织利用不同的启动子,例如脂肪组织利用启动子I.4骨组织利用启动子I.6卵巢组织利用启动子II胎盘利用启动子I.1芳香化酶基因有多个启动子组织特异性表达是芳香化酶基因表达的最80性激素与肿瘤课件81芳香化酶基因有多个启动子乳腺癌组织芳香化酶表达受I.4、I.3、I.7和II多个启动子调节,由于芳香化酶基因表达的组织特异性特点，因此使用AI治疗乳腺癌要有所考虑，这样才会取得较好的治疗效果。芳香化酶基因有多个启动子乳腺癌组织芳香化酶表达受I.4、I.82性激素与肿瘤课件83芳香化酶抑制剂治疗乳癌AIs包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等。目前的倾向是AIs比他莫昔芬好，是绝经后早期激素敏感性乳腺癌患者的治疗首选。芳香化酶抑制剂治疗乳癌AIs包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等84SERDs选择性雌激素受体下调剂(SERDs)具有更强的抗雌激素作用,它的作用机理是通过降低ER表达，或干扰ER的稳定性并导致其降解来抵抗雌激素作用。SERDs选择性雌激素受体下调剂(SERDs)具有更强的抗雌85SERDs没有任何雌激素活性理论上讲，SERDs是纯粹的抗雌激素物质，它们没有任何雌激素的活性。这一类物质包括氟维司群(Fulvestrant)、ZK-703和ZK-253等。SERDs没有任何雌激素活性理论上讲，SERDs是纯粹的抗雌86氟维司群氟维司群具有与天然型雌激素相似的化学结构，与ER有高度的亲和力，其亲和力较TAM强100倍。体外试验证实，氟维司群较TAM能更强地抑制乳腺癌细胞生长，而且无TAM的弱雌激素作用。目前氟维司群用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、ER呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。氟维司群氟维司群具有与天然型雌激素相似的化学结构，与ER有高87乳腺癌内分泌治疗耐药性问题乳腺癌内分泌治疗(ET)存在有原发性和继发性耐药问题。即使是ER阳性，也只有70%左右的患者治疗有效,约有30%的患者存在原发耐药，另外绝大多数的患者在应用药物一段时间后会出现治疗无效，即继发耐药。乳腺癌内分泌治疗耐药性问题乳腺癌内分泌治疗(ET)存在有原发88乳腺癌ET耐药的原因不是很清楚,可能涉及以下几方面：1.ER基因的突变及多态性。2.ER与生长因子信号途径串话(cross-talk)机制。3.乳腺癌抗雌激素耐药基因(BCAR-1)的表达。乳腺癌ET耐药的原因不是很清楚,可能涉及以下几方面：89雄激素对前列腺癌生长的影响前列腺癌(PCa)是男性生殖系统一种常见肿瘤。PCa的发生主要与激素、年龄、种族、家族遗传背景、地理位置和饮食等因素有关。雄激素对前列腺癌生长的影响前列腺癌(PCa)是男性生殖系统一90前列腺癌前列腺癌91性激素与肿瘤课件92雄激素和雄激素受体睾丸是雄激素主要体内来源。雄激素对靶器官的作用必须通过雄激素受体(AR)。除脾脏外,AR几乎在人类所有组织中都有不同水平的表达。雄激素和雄激素受体睾丸是雄激素主要体内来源。93Androgenreceptor(AR)AR是核受体超家族一员。AR基因位于Xq11-12，ORF为2730bp，编码蛋白为913aa，分子量为90kD。AR蛋白结构与其他核受体类似。Androgenreceptor(AR)AR是核受体超家94ARAR95AR的活化和转录激活 与ER的活化和转录激活类似血清中的睾酮(T)进入细胞后，通常在5还原酶的作用下转变为二氢睾酮(DHT)。睾酮及DHT都能与AR结合，但DHT具有更高的亲和力(约为睾酮的210倍)，因此DHT是胞内与AR结合的主要的雄激素。AR的活化和转录激活与ER的活化和转录激活类似96性激素与肿瘤课件97AR的活化和转录激活AR的LBD在与配体结合后，与HSP90的解离，并发生构象改变，继而发生进一步磷酸化，形成同源二聚体入核中。在核内，AR同源二聚体，识别靶基因上的ARE并与之结合，在CoA参与下，刺激靶基因转录，这些靶基因有PSA、cyclinD、EGF和PDGF等。AR的活化和转录激活AR的LBD在与配体结合后，与HSP9098mAR如同ER有膜受体一样，近年来人们发现AR也存在膜受体，它有别于作为核转录因子的AR。其作用方式与膜ER类似，引发非基因组效应。这种效应不需要雄激素分子进入细胞，作用快，数秒至数分钟即能完成，通常是由Ca2+以及蛋白激酶来完成信号传导。mAR如同ER有膜受体一样，近年来人们发现AR也存在膜受体，99性激素与肿瘤课件100Prostatespecificantigen(PSA)AR是重要的调节PSA表达的因子，可以上调PSA表达。PSA主要由前列腺腺泡和导管上皮细胞合成。前列腺上皮-血管屏障能限制PSA进入血循环,所以对于正常腺体,PSA进入血循环的唯一途径为渗入细胞外间隙,然后弥散入循环。Prostatespecificantigen(PSA101PSAvs 前列腺癌发生PCa时，上皮细胞的结构和极性均已紊乱,前列腺上皮-血管屏障被破坏,PSA大量进入细胞外间隙和血循环，导致血清PSA升高。PSA对前列腺癌是具有高度特异性的标记物,总的阳性率可达82%97之间,PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100。PSAvs前列腺癌发生PCa时，上皮细胞的结构和极性均已102前列腺癌危险因素PCa可能与由遗传背景和后天因素造成的AR信号通路多种异常有关。就遗传背景与发生PCa的危险性而言,研究最多的是AR基因第1外显子(CAG)n和(GGC)n长度与PCa发生的关系。前列腺癌危险因素PCa可能与由遗传背景和后天因素造成的AR信103(CAG)n与PCa的恶性程度呈负相关AR基因(CAG)n长度与AR的转录调节活性存在负相关性。较短的(CAG)n与低年龄、高侵袭性PCa的发生和复发有一定相关性。(CAG)n与PCa的恶性程度呈负相关AR基因(CAG)n长104ADPC向AIPC转变后天的尤其是经去势治疗后,通常会在一段时间后转变为雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)，这些病人多数在转变为雄激素非依赖性后18-24个月死亡。ADPC向AIPC转变后天的尤其是经去势治疗后,通常会在一段105从雄激素超敏到雄激素依赖从雄激素超敏到雄激素依赖106PCa抵抗雄激素治疗原因从激素依赖性到激素非依赖性是一复杂的过程，确切的机制尚不清楚，可能与下列因素有关:1.前列腺癌干细胞2.AR的改变3.前列腺癌细胞内雄激素合成PCa抵抗雄激素治疗原因从激素依赖性到激素非依赖性是一复杂的107PCastemcells有认为前列腺癌细胞中有雄激素依赖性和雄激素非依赖性两种类型肿瘤细胞，前列腺癌干细胞不表达AR，这使的去势治疗抑制了雄激素依赖性前列腺癌(ADPC)细胞的生长，而为AIPC细胞的生长提供了选择性生长优势。PCastemcells有认为前列腺癌细胞中有雄激素依赖108AR通路改变也有人认为AIPC的发生与AR的突变，AR表达增加或AR通路改变有关，使AR对雄激素的敏感性增加。这些变异的AR能够被去势治疗后体内低浓度的雄激素激活，从而维持前列腺癌细胞的生长，增殖。AR通路改变也有人认为AIPC的发生与AR的突变，AR表达增109雄激素对前列腺肿瘤演进的影响BPH:benign prostatic hyperplasiaPIN:benign interstitial neoplasia雄激素对前列腺肿瘤演进的影响BPH:benignpros110AR通路改变的机制1.AR突变2.AR表达增加3.AR的辅助因子4.AR的异化AR通路改变的机制1.AR突变1111.AR突变AR常见突变位点在C末端配体结合结构域，该位点可影响受体与配体的结合特异性，使得睾酮和DHT外的其他激素与AR的亲和性增加。铰链区的突变主要是DNA结合结构域和配体结合结构域的延长，从而提高了AR的转录活性。AR突变使前列腺癌细胞能够在雄激素低浓度的环境中生存下来。1.AR突变AR常见突变位点在C末端配体结合结构域，该位点1122.AR过表达前列腺癌细胞通过AR扩增来适应低水平的血清雄激素，使细胞对低浓度雄激素的敏感性增加。AR过表达既是肿瘤细胞对雄激素低浓度环境的适应性反应，也是抗雄激素治疗失败的原因之一。2.AR过表达前列腺癌细胞通过AR扩增来适应低水平的血清雄1133.AR的辅助因子研究显示辅助抑制因子NCoR在正常前列腺上皮细胞及HDPC细胞中广泛表达，而绝大多数HIPC细胞中NCoR缺失表达。另外前列腺癌细胞辅助激活因子SRC1和ARA70大都呈高表达。这意味着由于AR失去辅助抑制因子的阻遏效应并在辅助激活因子的刺激下，获得异常增强的AR转录活性，使癌细胞仍能在低浓度的雄激素环境下生长。3.AR的辅助因子研究显示辅助抑制因子NCoR在正常前列腺1144.AR的异化AR某些位点的磷酸化状态改变后，能导致构象改变，可使AR对其生长因子起反应，比如IGF-1、EGF或KGF等。这些生长因子与AR结合导致肿瘤细胞在缺乏雄激素状态下的继续生长。4.AR的异化AR某些位点的磷酸化状态改变后，能导致构象改115PCa细胞合成雄激素有些前列腺癌细胞内存在雄激素合成蛋白。这些蛋白的存在可以解释为什么有些前列腺癌会对去势治疗产生抗性，并且为今后研究阻断癌细胞内产生雄激素的治疗措施提供了新的方向。阿比特龙(Abiraterone)能抑制CYP17A1酶活性，阻止孕激素转变成雄激素。PCa细胞合成雄激素有些前列腺癌细胞内存在雄激素合成蛋白。116性激素与肿瘤课件117SARM选择性雄激素受体调节剂(selectiveandrogenreceptormodulators,SARMs)的研究落后于SERMs，但目前临床上也有几个用于前列腺癌的预防和治疗。SARM选择性雄激素受体调节剂(selectiveandr118SARMs举例比卡鲁胺(Bicalutamide)氟他胺(Flutamide)MDV3100(图11-11)SARMs举例比卡鲁胺(Bicalutamide)119雌激素与前列腺癌前列腺组织除了主要受雄激素影响外，它也受雌激素影响。前列腺癌的发病年龄较高，通常在55岁以后发病。这时患者的雄激素水平开始下降，而雌激素水平相对稳定，这样就使原有的雄激素/雌激素平衡关系被打乱，使得雌激素/雄激素比例相对升高。雌激素与前列腺癌前列腺组织除了主要受雄激素影响外，它也受雌激120ER与前列腺癌在前列腺组织中,ER主要表达于间质细胞，通过旁分泌形式影响上皮细胞的生长和分化，而ER主要表达于上皮细胞。一般认为ER对前列腺炎和前列腺癌的发生有促进作用，而ER对前列腺炎和前列腺癌的发生有抑制作用。ER与前列腺癌在前列腺组织中,ER主要表达于间质细胞，通121ER与前列腺癌在前列腺癌，通常ER表达增加，不仅间质细胞表达，上皮细胞也表达，而ER表达则减少，这种变化有利于前列腺癌的发生。ER与前列腺癌在前列腺癌，通常ER表达增加，不仅间质细胞表122ER与前列腺癌ER与前列腺癌123ER与前列腺癌ER与前列腺癌124ER与前列腺癌ER表达的减少与ER基因启动子甲基化有关，临床研究显示ER基因启动子甲基化程度与前列腺癌的病理分级呈正相关，使用DNA甲基转移酶抑制剂5-aza-dC，可使ER基因恢复表达。ER与前列腺癌ER表达的减少与ER基因启动子甲基化有关125前列腺癌是老年性肿瘤前列腺癌的平均发病年龄65岁前列腺癌是老年性肿瘤前列腺癌的平均发病年龄65岁126性激素与肿瘤课件127有关前列腺癌的一些争议PCa的早期诊断能否给患者带来福音?有研究预测，一名年龄在55岁到59岁、患有早期PCa的男性即使不接受任何治疗因为这种疾病而在15年之内死亡的机率仅仅是1%。有关前列腺癌的一些争议PCa的早期诊断能否给患者带来福音?128有关前列腺癌的一些争议所以对那些在前列腺早期癌患者,实施诸如摘除前列腺的手术或是放疗的治疗方法也许并不会提高他们生存的几率，相反，这些疗法还会导致尿失禁和阳痿。有关前列腺癌的一些争议所以对那些在前列腺早期癌患者,实施诸129越老风险越低60岁以上的恶性肿瘤患者，不提倡做放化疗。因为人越老，肿瘤的恶性危险程度就越低。在某些情况下不治疗组的比治疗组的患者，其生存期要延长三分之一，生存质量也高。越老风险越低60岁以上的恶性肿瘤患者，不提倡做放化疗。因为人130防止谈癌色变人如果能活到120岁，体内会有3到4个恶性肿瘤，但它们不会影响人的生活质量。如果人在70岁以前长肿瘤，这就是病理性的。70岁以后，生长的肿瘤就是生理性肿瘤，没有什么病理意义。肿瘤细胞生长是一个慢性的消耗过程。冠心病会突然死亡，肿瘤不会。防止谈癌色变人如果能活到120岁，体内会有3到4个恶性肿瘤，131防止过度诊断和过度治疗对前列腺癌这一类肿瘤，临床医生既要防止“过度诊断（overdiagnosis）”，“过度治疗（overtreatment）”，也要防止“筛查无用”。临床医生应清楚它的利弊，根据患者的实际情况来作出最佳选择。防止过度诊断和过度治疗对前列腺癌这一类肿瘤，临床医生既要防止132部分肿瘤患者死于过度治疗肿瘤患者是过度治疗的“重灾区”。很多病人并非死于癌症本身，而是死于过度治疗。部分肿瘤患者死于过度治疗肿瘤患者是过度治疗的“重灾区”。133带瘤生存,临床获益将肿瘤与其他慢性病一样对待。带瘤生存这样的观念正在被医学界所普遍接受。治疗的目的是控制和减小癌症对生命的危害，而非不顾人的身体完全消灭癌症。带瘤生存,临床获益将肿瘤与其他慢性病一样对待。带瘤生存这样134过度医疗后患无穷过度医疗是以牺牲老百姓健康为代价,是花钱买罪受，必须采取措施制止。-抗生素的过度使用-过度输液,输液“微粒”-过度使用支架-过度剖宫产-“防御性医疗”等过度医疗后患无穷过度医疗是以牺牲老百姓健康为代价,是花钱买罪135性激素与肿瘤课件136