加上长效吸入型2受体激动剂-内科学教研室课件

第七章第七章 支气管哮支气管哮喘喘 赣南医学院第一附属医院呼吸内科赣南医学院第一附属医院呼吸内科 第七章 支气管哮喘 赣南医学院第一附属医院呼吸内定义 支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。定义 支气管哮喘(bronchial asthma，简称 这种这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可l全球哮喘防治创议l(global initiative for lasthma，GINA)。lGINA目前已成为防l治哮喘的重要指南。全球哮喘防治创议流行病学流行病学流行病学支气管哮喘支气管哮喘 一个全球性的严重健康一个全球性的严重健康问题问题全球哮喘患病率差异大：全球哮喘患病率差异大：l新西兰新西兰:11%:11%l欧洲欧洲:13.5%:13.5%l太平洋岛屿：太平洋岛屿：65%65%l中国中国:1%-4%*:1%-4%*普遍规律：普遍规律：l城市高于农村城市高于农村*l儿童多于成人儿童多于成人*l中国估计有哮喘患中国估计有哮喘患者约者约3,0003,000万万#l全球保守估计至少全球保守估计至少有哮喘患者有哮喘患者1 1亿以亿以上上支气管哮喘 一个全球性的严重健康问题全球贝多芬贝多芬1770-1827贝多芬由于哮喘和医生的 一病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制一、哮喘的病因l1.遗传因素 多基因遗传l2.吸入变应原 花粉、尘螨、l 真菌、皮毛 l3.呼吸道感染 l4.有害气体 油漆 l5.职业性因素 化工 l6.饮食因素 鱼、虾、蟹、蛋、l 牛奶 哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。环境因素的双重影响。一、哮喘的病因1.遗传因素 多基因遗传l7.药物因素 阿司匹林 l8.空气因素 二氧化硫 l9.冷空气 l10.运动过度 l11.气候改变 l12.精神因素 忧郁、生气、恐慌l13.内分泌因素 月经、妊娠 7.药物因素 阿司匹林 二、发病机制 (一)免疫学机制 (二)气道炎症 (三)气道高反应性 (AHR)(四)神经机制 二、发病机制 (一)免疫学机制（一）免疫学机制体液介导和细胞介导同时参与发病抗原-激活T细胞，辅助性T细胞（Th2细胞）产生白细胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13)激活B淋巴细胞-IgE（与变应原再次交联-多种细胞产生介质-气道收缩、炎症（一）免疫学机制体液介导和细胞介导同时参与发病据发生哮喘时间分：l速发型哮喘反应（IAR)l迟发型哮喘反应（LAR)l双相型哮喘反应（DAR)据发生哮喘时间分：速发型哮喘反应（IAR)(二）气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。1、活化的Th2细胞分泌细胞因子(二）气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。：肥大肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞,50多种炎症介质、20多种细胞因子。相互作用构成复杂的网络，使气道反应性增高、气道收缩、粘液分泌增加、血管渗出增多。：l如组胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒细胞趋化因子(ECFA)、中性粒细胞趋化因子(NCFA)、血栓素(TX)、内皮素1及基质金属蛋白酶(MMP)、转移生长因子(TGF-）、粘附分子(AMs)如组胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(P嗜中性细胞T 淋巴细胞嗜酸性细胞抗原抗原 图：新型平喘药研制途径 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 巨噬细胞肥大细胞.感觉神经传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张血管扩张新血管形成新血管形成血浆渗漏嗜中性细胞T 淋巴细胞嗜酸性细胞抗原 （三）气道高反应性 l是指在吸入少量刺激物或变应原后，正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应，而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应，引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加，这就是气道高反应性。（三）气道高反应性 是指在吸入少量刺激物或变应原后，正常人神经机制 l2肾上腺素受体功能低下 l胆碱能神经功能亢进 l非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经失调 神经机制 2肾上腺素受体功能低下 平滑肌平滑肌上皮上皮肺泡隔肺泡隔健康人的气道健康人的气道上皮脱落，受损上皮脱落，受损炎症，水肿炎症，水肿粘液，血浆渗出粘液，血浆渗出哮喘病人的气道哮喘病人的气道Barnes PJ平滑肌痉挛平滑肌痉挛l哮喘的本质-气道炎症+平滑肌痉挛平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血加上长效吸入型2受体激动剂-内科学教研室课件病理l支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加。气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。病理支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增l支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导临床表现l 一、症状 l为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。l哮喘症状可在数分钟l内发作，经数小时至l数天，用支气管舒张l药或自行缓解。临床表现 一、症状 l有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽l变异型哮喘)。l在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。l有些表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽二、体征 l有广泛的哮鸣音，呼气音延长;l非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，称为寂静胸(silent chest)。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。二、体征 有广泛的哮鸣音，呼气音延长;实验室和其他检查l(一)痰液检查 较多嗜酸性粒细胞。l(二)呼吸功能检查 l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，实验室和其他检查(一)痰液检查 较多嗜酸性粒细胞。2支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺,如FEV1下降20，可诊断为激发试验阳性。l3支气管舒张试验 沙丁胺醇等，如FEVl较用药前增加15，且其绝对值增加200ml，可诊断为舒张试验阳性。2支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺,如FEl4PEF及其变异率测定 l若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率20，4PEF及其变异率测定 l(三)动脉血气分析l严重发作时可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。l如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现C02潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。(三)动脉血气分析l(四)胸部X线检查l 在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加,呈过度充气状态；要注意气胸或纵隔l气肿等并发症l的存在。(四)胸部X线检查l(五)特异性变应原的检测 l1.体外检测 可检测患者的特异性IgE(五)特异性变应原的检测 l2.在体试验 l皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗l吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在l体试验应尽量防l止发生过敏反应。2.在体试验 诊断l一、诊断标准l 1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。l 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。l 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。诊断一、诊断标准l4除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。l5临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜PEF变异率20。符合l4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。l4除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。支气管哮喘的分期及病情严重程度分级l1急性发作期 是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。l 2慢性持续期 在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）支气管哮喘的分期及病情严重程度分级1急性发作期 是指气促l3缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持四周以上。3缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢哮喘急发期：严重程度分级哮喘急发期：严重程度分级l轻度l中度l重度l危重度（频临呼吸停止）(GINA 2002)哮喘急发期：严重程度分级轻度(GINA 2002)哮喘急性发作分度的诊断标准(1)哮喘急性发作分度的诊断标准(1)哮喘急性发作分度的诊断标准(2)哮喘急性发作分度的诊断标准(2)哮喘慢性持续期的严重度分级l第1级：间歇发作 出现症状小于每周1次；短暂加重；夜间症状每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/FEV1变异率小于20%l第2级：轻度持续症状大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影响运动和睡眠，夜间症状大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/FEV1变异率20-30%哮喘慢性持续期的严重度分级第1级：间歇发作 l第3级：中度持续每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间症状大于每周1次;PEF或FEV1为预计值的60-80%，PEF/FEV1变异率30%l第4级：重度持续每日有症状；频繁加重；夜间症状频繁；体力活动受限,PEF或FEV1 预计值的60%，PEF/FEV1变异率30%第3级：中度持续每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间症状大鉴别诊断l一、心源性哮喘 常见于左心衰竭l二、喘息型慢性支气管炎l 实际上为慢性支气管炎合并哮喘l三、支气管肺癌l四、变态反应性肺浸润 见于热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。鉴别诊断一、心源性哮喘 常见于左心衰竭l并发症:l气胸、纵隔气肿、肺不张；l慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病；并发症:哮喘治疗中的问题哮喘治疗中的问题l长期反复发作l病情逐渐加重l常需要急诊或住院l肺功能逐渐下降l药物的不良反应哮喘治疗中的问题长期反复发作哮喘控制的定义l最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状l最少的(不常有的)哮喘发作(加重)l无急诊就医l最少(或无)需用 2激动剂l无活动受限，包括运动lPEF变异率20%l(接近)正常PEF l最少的(或无)药物副作用Global Initiative for Asthma 2002哮喘控制的定义Global Initiative for A治疗l一、脱离变应原l二、药物治疗 治疗哮喘药物主要分为两类：l (一)缓解哮喘发作 此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。治疗一、脱离变应原l 1 2 2 肾上腺素受体激动剂(简称：2 2受体激动剂)2 2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的 2 2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。1 2 肾上腺素受体激动剂(简称：2受体激动剂)交感神经释放去甲肾上腺素交感神经释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素激活去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体肾上腺素能受体腺苷酸环化酶释放腺苷酸环化酶释放催化催化ATP转变成转变成cAMP增加了增加了cAMP含量含量抑制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌增强粘液的清除功能增强粘液的清除功能抑制炎症抑制炎症支气管舒张支气管舒张2.2 2激动剂激动剂的作用机理的作用机理交感神经释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体腺l常用的短效 2 2 受体激动剂有l沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline),作用时间约为4-6小时。l长效 2 2受体激动剂有l福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeferol)及丙卡l特罗(procaterol)，作用时间为1012小时。常用的短效2 受体激动剂有l用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。l首选吸入法，l不良反应：l心悸、l骨骼肌震颤等用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、l2抗胆碱药 吸入抗胆碱药(异丙托溴胺，ipratropine bromide）为胆碱能l（M受体)拮抗剂，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，l并有减少痰液l分泌的作用，2抗胆碱药 吸入抗胆碱药(异丙托溴胺，iprl 3茶碱类 茶碱类抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度，松弛支气管平滑肌，l 口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释茶碱，l其安全有效浓度l为6-15ugm1 3茶碱类 茶碱类抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌l静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0.25mg(kgmin)，静脉滴注维持量为0.60.8mg(kgh)日注射量一般不超过1.0g。l不良反应为恶心、呕吐、心动过速、心律失常、血压下降及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0.2l(二)控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药l1糖皮质激素 当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞 2 2受体的反应性。(二)控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症l常用吸人药物有 倍氯米松(beclomethasone，BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、l口服剂：强的松、l强的松龙。静脉l用药：氢化可的松，l甲泼尼龙常用吸人药物有 倍氯米松(bel2白三烯（LT）调节剂 通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟鲁司特(montellukast)l10mg、每天1次。2白三烯（LT）调节剂 通过调节LT的生物活性而发挥抗炎l3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。l4其他药物 酮替酚(ketotifen)和新一代组胺Hl受体拮抗剂l阿司咪唑、曲尼斯特、l氯雷他定3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质激素抗炎药物。可部分三、急性发作期的治疗l 1.轻度 每日定时吸人糖皮质激素(200500ug BDP)。出现症状时吸入短效 2 2受体激动剂，可间断吸人。效果不佳时可加用口服 2 2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片(200mgd)或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。三、急性发作期的治疗 1.轻度 每日定时吸人糖皮l2中度 吸人剂量一般为每日500-1000 ug BDP；规则吸入 2 2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效 2 2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸人 2 2受体激动剂(或联合用抗胆碱药吸入)，或口服糖皮质激素(60mgd)。必要时可用氨茶碱静脉注射。2中度 吸人剂量一般为每日500l 3重度至危重度 持续雾化吸人 2 2受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松(剂量见前)。待病情得到控制和缓解后(一般35天)，改为口服给药。3重度至危重度 持续雾化吸人2受体激动剂，或合并抗胆l注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值720，且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；给予氧疗，如病情恶化缺氧不能纠正时，进行无创或有创机械通气。l 注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值1000 g BDP或等剂量或等剂量)或吸入激素或吸入激素(500-1000 g BDP或等剂量或等剂量)加上白三烯加上白三烯调节剂调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2002年严重度每日控制用药其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人)严重度严重度Step4重度持续重度持续每日控制用药每日控制用药吸入激素吸入激素(1000 g BDP或等剂量或等剂量)加上长加上长效吸入型效吸入型 2受体激动剂受体激动剂根据病情需要，加用以根据病情需要，加用以下一种或几种药物下一种或几种药物缓释茶碱缓释茶碱白三烯调节剂白三烯调节剂长效口服长效口服 2受体激动剂受体激动剂口服激素口服激素其他选择方案其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2002年严重度每日控制用药其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人)四、哮喘的长期治疗 l 1间歇至轻度持续 根据个体差异吸入 2 2受体激动剂或口服 2 2受体激动剂以控制症状。l小剂量茶碱口服也能达到疗效。亦可考虑每日定量吸人小剂量糖皮质激素(500ugd)。在运动或与环境中对已知抗原接触前吸人 2 2受体激动剂、色甘酸钠或口服LT调节剂。l 四、哮喘的长期治疗 1间歇至轻度持续 根据个l2中度持续 每天定量吸人糖皮质激素(5001 000ugd)。除按需吸人 2 2受体激动剂，效果不佳时加用吸人型长效p 2 2受体激动剂，口服 2 2受体激动剂控释片、口服小剂量控释茶碱或LT拮抗剂等，亦可加用吸人抗胆碱药。l 2中度持续 每天定量吸人糖皮质激素(500l3重度持续 每日吸人糖皮质激素量1 000ugd。应规律吸人 2 2受体激动剂或口服 2 2受体激动剂、茶碱控释片，或 2 2受体激动剂联用抗胆碱药，或加用LT拮抗剂口服，若仍有症状，需规律口服泼尼松或泼尼松龙，长期服用者，尽可能将剂量维持于10mgd。3重度持续 每日吸人糖皮质激素量1 0l以上方案为基本原则，但必须个体化，联合应用，以最小的剂量、最简单的联合、最少的不良反应达到最佳控制症状为原则。每36个月对病情进行一次评估，然后再根据病情进行调整治疗方案，或升级或降级治疗以上方案为基本原则，但必须个体化，联合应用，以最小的剂量、最l 五、免疫疗法 l脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使患者脱(减)敏。l非特异性免疫疗法，如注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程。有一定辅助的疗效 五、免疫疗法 l 哮喘的教育与管理 哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。哮喘的教育与管理 哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减合理的哮喘治合理的哮喘治疗疗正常的健康生正常的健康生活活Barnes,1999合理的哮喘治疗Barnes,1999谢谢！谢谢！谢谢！谢谢