基于白蛋白药物设计课件

基于白蛋白的药物设计基于白蛋白的药物设计1基于白蛋白的药物设计1 人血清白蛋白简介人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路 实例介绍实例介绍主主题题 内内容容2 人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体人血清白蛋白简介人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路实例介绍实例介绍3人血清白蛋白简介白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为载体的药物人血清白蛋白简介人血清白蛋白简介含含585个氨基酸残基的单链多肽个氨基酸残基的单链多肽分子量：分子量：66458在体液在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有每分子可以带有200个以上负电荷个以上负电荷它是血浆中很主要的载体它是血浆中很主要的载体许多水溶性差的物质可以通过及白蛋白许多水溶性差的物质可以通过及白蛋白的结合而被运输，包括胆红素、长链脂肪酸的结合而被运输，包括胆红素、长链脂肪酸（每分子可以结合（每分子可以结合4-6个分子）、胆汁酸盐、个分子）、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子（如前列腺素、类固醇激素、金属离子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）药物（如阿司匹林、青霉素等）药物（如阿司匹林、青霉素等）4人血清白蛋白简介含585个氨基酸残基的单链多肽4人血清白蛋白简介人血清白蛋白简介白蛋白由肝脏合成并分泌白蛋白由肝脏合成并分泌分布在血液循环分布在血液循环（具有载体功能，如疏水性分子，带正电荷（具有载体功能，如疏水性分子，带正电荷分子或颗粒可及白蛋白结合）分子或颗粒可及白蛋白结合）分布在人体较大器官（如皮肤或肌肉）分布在人体较大器官（如皮肤或肌肉）（作为营养物质，（作为营养物质，被细胞吞噬消化分解，为被细胞吞噬消化分解，为细胞的新陈代谢提供氨基酸）细胞的新陈代谢提供氨基酸）血液中及器官中白蛋白存在动态平衡血液中及器官中白蛋白存在动态平衡肝脏每天合成并分泌肝脏每天合成并分泌13-14g（70kg成人），约成人），约等于人体每天消耗白蛋白的量等于人体每天消耗白蛋白的量5人血清白蛋白简介白蛋白由肝脏合成并分泌5 体内长循环特征体内长循环特征1 癌组织靶癌组织靶向特性向特性2白蛋白作为药物载体的两个主要优势白蛋白作为药物载体的两个主要优势白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势6 体内长循环特征1 癌组织靶向特性2白蛋白作为药物载体的两个 体内长循环特征体内长循环特征1白蛋白体内半衰期白蛋白体内半衰期19天！天！白蛋白体内长循环机制是什么呢白蛋白体内长循环机制是什么呢？白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势7 体内长循环特征1白蛋白体内半衰期19天！白蛋白体内长循环机体液循环体液循环（高分子高分子或者分子或者分子颗粒）颗粒）8体液循环8心脏心脏肺肺肝肝肾肾肠道肠道胃胃脾脾头部及上肢头部及上肢毛细血管网毛细血管网下肢下肢毛细血管网毛细血管网淋巴循环淋巴循环血液循环血液循环9心脏肺肝肾肠道胃脾头部及上肢下肢淋巴循环血液循环9第一：第一：肾脏滤过作用作用第第二二：细胞胞吞吞噬噬体内循环的药物体内循环的药物一般有两种命运一般有两种命运10第一：肾脏滤过作用第二：细胞吞噬体内循环的药物10体液循环体液循环第一：第一：肾脏滤过作用作用肾脏截留分子量肾脏截留分子量67000白蛋白分子量白蛋白分子量67kDa67kDa99.6%99.6%的白蛋白能够逃过肾脏滤过作的白蛋白能够逃过肾脏滤过作用用滤出的白蛋白绝大部分被肾小管重吸滤出的白蛋白绝大部分被肾小管重吸收收11体液循环第一：肾脏滤过作用肾脏截留分子量白蛋白分子量67kD第第二二：细胞胞吞吞噬噬所有血管内皮细胞所有血管内皮细胞肝脏肝脏和肺部和肺部等器官的吞噬细胞等器官的吞噬细胞（无选择性）（无选择性）物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体途径，被物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体途径，被该途径中的各种酶降解该途径中的各种酶降解例外例外:存在存在FcRnFcRn溶酶体保护机制溶酶体保护机制12第二：细胞吞噬所有血管内皮细胞物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体什么是什么是FcRnFcRn？FcRn:The Neanatal Fc FcRn:The Neanatal Fc ReceptorReceptor FcRn FcRn几乎表达在所有细胞的表几乎表达在所有细胞的表面，而且贯穿整个生命过程面，而且贯穿整个生命过程作用：保护白蛋白和免疫球蛋白作用：保护白蛋白和免疫球蛋白免受溶酶体途径降解免受溶酶体途径降解13什么是FcRn？13溶酶体途径溶酶体途径IgG 或或 白蛋白白蛋白FcRn溶溶酶酶体保体保护护机制机制 FcRn 各种裂解酶各种裂解酶14溶酶体途径IgG 或 白蛋白FcRn溶酶体保护机制 F 体内长循环特征体内长循环特征1总结：总结：（1 1）分子量或则粒径大于肾小球滤过阀值，）分子量或则粒径大于肾小球滤过阀值，从而逃过肾小球的滤过作用从而逃过肾小球的滤过作用 （2 2）FcRnFcRn溶酶体保护机制，使得白蛋白在溶酶体保护机制，使得白蛋白在被细胞吞噬后，免受胞内溶酶体途径的降解被细胞吞噬后，免受胞内溶酶体途径的降解白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势15 体内长循环特征1总结：白蛋白作为药物载体的优势15 癌组织靶癌组织靶向特性向特性22癌细胞对白蛋白的吞噬偏好癌细胞对白蛋白的吞噬偏好1肿瘤组织的肿瘤组织的EPR效应效应.白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势16 癌组织靶向特性22癌细胞对白蛋白的吞噬偏好1肿瘤组织的EP 癌组织靶癌组织靶向特性向特性21肿瘤组织的肿瘤组织的EPR效应效应.肿瘤组织肿瘤组织正常组织正常组织分子量大于分子量大于2万万淋巴引流作用淋巴引流作用渗入组织的物质渗入组织的物质进入淋巴循环进入淋巴循环淋巴引流作用受损淋巴引流作用受损渗透的颗粒无法进入渗透的颗粒无法进入淋巴循环淋巴循环白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势17 癌组织靶向特性21肿瘤组织的EPR效应.肿瘤组织正常组织分 癌组织靶癌组织靶向特性向特性21肿瘤组织的肿瘤组织的EPR效应效应.白蛋白分子量约为白蛋白分子量约为67000 Da67000 Da通过通过EPREPR效应在肿瘤组织中富集效应在肿瘤组织中富集白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势18 癌组织靶向特性21肿瘤组织的EPR效应.白蛋白分子量约为6 癌组织靶癌组织靶向特性向特性22癌细胞对白蛋白的吞噬偏好癌细胞对白蛋白的吞噬偏好白蛋白是由肝脏合成的营养物质，是人体白蛋白是由肝脏合成的营养物质，是人体“氨氨基酸库基酸库”癌细胞的新陈代谢比正常细胞活跃，对白蛋白癌细胞的新陈代谢比正常细胞活跃，对白蛋白有更大的需求，其对白蛋白的吞噬能力提高有更大的需求，其对白蛋白的吞噬能力提高白蛋白作为药物载体的优势白蛋白作为药物载体的优势19 癌组织靶向特性22癌细胞对白蛋白的吞噬偏好白蛋白是由肝脏白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物如何将药物搭载到白蛋白上？搭载到白蛋白上？20白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物20白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物搭载到白蛋白上？如何将药物搭载到白蛋白上？Linker非特异性非特异性修饰修饰(Lys残基残基)特异性修饰特异性修饰(Cys-34)共价共价键作用作用非共价非共价键作用作用药物脂肪酸化修饰药物脂肪酸化修饰药物的亲白蛋白有机小分子修饰药物的亲白蛋白有机小分子修饰基因融合技基因融合技术将治疗性多肽或者蛋白与白蛋白融合将治疗性多肽或者蛋白与白蛋白融合21白蛋白作为载体的药物开发思路如何将药物搭载到白蛋白上？Lin白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的优势该设计的优势正常组织正常组织说明说明MTD提高提高药物毒副作用降低药物毒副作用降低血液半衰期提高血液半衰期提高赋予药物体内长循环特性赋予药物体内长循环特性实现药物病变组织的实现药物病变组织的积聚积聚EPREPR效应效应癌细胞对白蛋白的吞噬偏好癌细胞对白蛋白的吞噬偏好22白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的优势正常组织说明MTD提白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的注意事项！该设计的注意事项！药linker抗癌药物的前药一般不具备药物活性，当前药进入癌抗癌药物的前药一般不具备药物活性，当前药进入癌组织或者癌细胞后，需要有效的断裂机制释放药物组织或者癌细胞后，需要有效的断裂机制释放药物LinkerLinker对最终药效的影响非常关键！对最终药效的影响非常关键！23白蛋白作为载体的药物开发思路该设计的注意事项！药linker白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的Cys-34残基残基1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点3借助白蛋白借助白蛋白的的赖赖氨基酸残基氨基酸残基实例介绍实例介绍4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体5其他实例其他实例24白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的Cys-34残基1白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点白蛋白作为脂质分子的载体，具有亲和性较高白蛋白作为脂质分子的载体，具有亲和性较高的脂肪酸结合位点的脂肪酸结合位点将药物分子及脂肪酸分子共价相连，则可以得将药物分子及脂肪酸分子共价相连，则可以得到以白蛋白为载体的前药分子到以白蛋白为载体的前药分子药linker白蛋白白蛋白25白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点白蛋白白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelDHA：二十二碳六：二十二碳六烯烯酸酸紫杉醇紫杉醇癌细胞肿比正常细胞更倾向于吸收某些不饱和脂肪酸癌细胞肿比正常细胞更倾向于吸收某些不饱和脂肪酸26白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxel绝大部份DHA-paclitaxel(99.60.057%)广泛的及血液中血浆蛋白相结合，结合过程为非特异相互作用和非饱和过程这是影响DHA-paclitaxel药代动力学和药效学的关键27白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelIC50（HalfMaximalInhibitoryConcentration)半数致死剂量：半数致死剂量：Herein,使受试细胞死亡一般的药物浓度，使受试细胞死亡一般的药物浓度，IC50越小，越小，表明药物细胞毒性越大表明药物细胞毒性越大DHA-paclitaxelPaclitaxel5656种癌细胞系种癌细胞系10-6M10-9M28白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelIC50（HalfMaximalInhibitoryConcentration)半数致死剂量：半数致死剂量：Herein,使受试细胞死亡一般的药物浓度，使受试细胞死亡一般的药物浓度，IC50越小，越小，表明药物细胞毒性越大表明药物细胞毒性越大紫杉醇及脂肪酸共价连接形成前药后，其抗癌活性大大降低紫杉醇及脂肪酸共价连接形成前药后，其抗癌活性大大降低 利：降低药物毒副作用利：降低药物毒副作用 弊：药物的释放效果和药效弊：药物的释放效果和药效29白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelMTD（MaximumToleratedDose）最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小越大，药物毒性越小受试动物受试动物DHA-paclitaxelPaclitaxel小鼠小鼠600mg/kg100mg/kg大鼠大鼠420mg/kg85mg/kg狗狗80mg/kg20mg/kg30白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelMTD（MaximumToleratedDose）最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小越大，药物毒性越小由由MTDMTD数据可看出：数据可看出：药物的毒性大大降低，药物的毒性大大降低，MTDMTD越大，药物毒副作用越小，越大，药物毒副作用越小，允许使用的药物治疗剂量越大允许使用的药物治疗剂量越大31白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxel荷瘤动物实验（小鼠）荷瘤动物实验（小鼠）肿瘤大小和重量变化肿瘤大小和重量变化动物体重变化动物体重变化剂剂量量设设计计DHA-paclitaxelPaclitaxel等毒性浓度等毒性浓度（mg/kgmg/kg）27.45601090151202032白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D肿瘤的平均重量肿瘤的平均重量(mg)(mg)接种癌细胞后的天数接种癌细胞后的天数(天天)小鼠接种癌细胞小鼠接种癌细胞7 7天后，肿瘤重量约在天后，肿瘤重量约在65mg65mg；第七天开始，尾静脉注射用药，；第七天开始，尾静脉注射用药，每天一次，连续每天一次，连续5 5天，之后观察肿瘤变化和动物生长状态天，之后观察肿瘤变化和动物生长状态33肿瘤的平均重量(mg)接种癌细胞后的天数(天)小鼠接种癌白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxel荷瘤动物实验（小鼠）荷瘤动物实验（小鼠）肿瘤大小和重量变化肿瘤大小和重量变化动物体重变化动物体重变化活体动物实验表明活体动物实验表明:及及PaclitaxelPaclitaxel相比，相比，DHA-paclitaxelDHA-paclitaxel抗癌效果显著增加抗癌效果显著增加细胞水平及动物水平的实验差距非常明显细胞水平及动物水平的实验差距非常明显Why?Why?药效动力学和药代动力学药效动力学和药代动力学34白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelClearanceRate清除率：单位时间内某物质从经肾脏由尿液中排出的药物量清除率：单位时间内某物质从经肾脏由尿液中排出的药物量大鼠大鼠DHA-paclitaxelPaclitaxel清除率清除率(ml/min/kg)(ml/min/kg)0.328.2DHA-paclitaxel经肾经肾排除的量大大排除的量大大较较少少由于由于绝绝大部分大部分DHA-paclitaxel(99.60.057%)及血及血浆浆蛋白蛋白结结合合(主要是白主要是白蛋白蛋白)，利用白蛋白的，利用白蛋白的优势优势改善改善药药物物PK/PD35白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxel(Vd)ThevolumeofDistribution分布容积：当药物在体内达动态平衡后，体内药量及血药浓度之比值称分布容积：当药物在体内达动态平衡后，体内药量及血药浓度之比值称为表观分布容积，为表观分布容积，Vd越大，代表血液中药物更容易扩散或进入人体组织越大，代表血液中药物更容易扩散或进入人体组织和器官和器官大鼠大鼠DHA-paclitaxelPaclitaxel分布容积分布容积(L/kg)(L/kg)0.0584.3 Vd的差异表明，的差异表明，经经脂肪酸化修脂肪酸化修饰饰后，前后，前药药及血及血浆浆中中白蛋白广泛白蛋白广泛结结合，增加了合，增加了药药物在血液循物在血液循环环中的中的时间时间，实实现药现药物体内物体内长长循循环环血血浆浆中的紫杉醇中的紫杉醇则则快速快速经肾经肾排除或者排除或者进进入人体其他入人体其他组织组织和器官，造成正常和器官，造成正常组织组织和器官的毒副作用，和器官的毒副作用，Vd从从一定程度上也能反一定程度上也能反应药应药物的系物的系统统毒性毒性36白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelt1/2药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药物从血液循环中的循环时间了药物从血液循环中的循环时间大鼠大鼠DHA-paclitaxelPaclitaxel半衰期半衰期(h)12216t1/2的差异表明，的差异表明，经经脂肪酸化修脂肪酸化修饰饰后，前后，前药药及血及血浆浆中中白蛋白广泛白蛋白广泛结结合，增加了合，增加了药药物在血液循物在血液循环环中的中的时间时间，实实现药现药物体内物体内长长循循环环37白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelAUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）浓度浓度-时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应应小鼠小鼠DHA-paclitaxel(DHA-Pac)Paclitaxel(Pac)等毒性计量等毒性计量120mg/kg20mg/kgPacDHA-PacPacDHA-Pac血浆血浆AUCAUC611280334-肌肉肌肉AUCAUC45157622-肿瘤肿瘤AUCAUC101310028175-38白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D荷瘤小鼠在等毒计量下肿瘤组织荷瘤小鼠在等毒计量下肿瘤组织AUC的比较的比较小鼠小鼠(DHA-Pac)(Pac)PacDHA-PacPacDHA-Pac肿瘤肿瘤AUCAUC101310028175-DHA-Pac(120mg/kg)Pac(20mg/kg)肿瘤组织肿瘤组织 Pac Pac 浓度浓度(nM)(nM)小时小时39荷瘤小鼠在等毒计量下肿瘤组织AUC的比较 小鼠(DHA-P白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelAUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）浓度浓度-时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应应由由AUC数数据可以看出据可以看出DHA-paclitaxel具有明具有明显的的药物物缓释效效应DHA-paclitaxel能能够在在肿瘤瘤组织中大量中大量积累，累，然后然后缓慢慢释放放药物，最物，最终实现药物在物在肿瘤瘤组织的的积累累Paclitaxel突突释现象象严重，而且重，而且维持有效持有效浓度度的的时间短，最短，最终在在肿瘤中的瘤中的药物物总量也量也较少少-40白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxelIC50活体肿瘤抑活体肿瘤抑制实验制实验AUCVdMTDt1/2清除率清除率根据以上根据以上结果，果，决决定定DHA-paclitaxel进入入临床床实验Protarga公司的公司的Taxoprexin（二十二碳六（二十二碳六烯烯紫杉醇）紫杉醇）Protarga已在英国和美国的20多个试验点开始Taxoprexin(DHA paclitaxel)对400多位患者的II期试验，研究该药对8种不同肿瘤（非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和皮肤癌）的疗效41白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点利用白蛋白的脂亲和位点实例：实例：DHA-paclitaxelDHA-paclitaxel制制备剂备剂型需要乳化型需要乳化剂剂，增加，增加药药物毒性物毒性II期期临临床：食道癌的，床：食道癌的，实验实验效果不佳，耐受性很好，但是及受效果不佳，耐受性很好，但是及受试试癌症的常癌症的常规规治治疗药疗药物相比，没有明物相比，没有明显优势显优势。III期期临临床：非小床：非小细细胞肺癌，胞肺癌，转转移性移性恶恶性黑色素瘤性黑色素瘤DHA-paclitaxel胞内裂解机制未知，所以胞内裂解机制未知，所以药药物物释释放效率放效率难难以以预测预测42白蛋白作为载体的药物开发思路1利用白蛋白的脂亲和位点实例：D白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路借助白蛋白借助白蛋白的氨基酸残基的氨基酸残基每个白蛋白分子中每个白蛋白分子中约约有有59个个赖赖氨酸残基和氨酸残基和1个个N-端端羧羧基均可以用于基均可以用于药药物物连连接接每个白蛋白分子中含有可参及反每个白蛋白分子中含有可参及反应应的的Cys-34残基残基43白蛋白作为载体的药物开发思路借助白蛋白的氨基酸残基每个白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路两两类氨基酸残基氨基酸残基第一种第一种利用利用赖氨酸残基赖氨酸残基形成形成酰胺键酰胺键第二种第二种将将半胱氨酸残基半胱氨酸残基与马来酰亚胺基与马来酰亚胺基相连相连将药物分子直接或者通过将药物分子直接或者通过linkerlinker及白蛋白分子共价相连及白蛋白分子共价相连借助白蛋白借助白蛋白的氨基酸残基的氨基酸残基44白蛋白作为载体的药物开发思路两类氨基酸残基第一种利用赖氨酸残白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基Methotrexate-Albumin(MTX-HAS)：氨甲喋呤及白蛋白的共价偶：氨甲喋呤及白蛋白的共价偶联联物物实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA 白蛋白白蛋白氨甲喋呤氨甲喋呤将药物及白蛋白通过酰胺键直接及白蛋白赖氨酸残基相连将药物及白蛋白通过酰胺键直接及白蛋白赖氨酸残基相连45白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基M白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA 药药物的修物的修饰饰会改会改变变白蛋白的生化性白蛋白的生化性质质，修，修饰饰的的MTX越多，越越多，越倾倾向向于于积积聚于肝聚于肝脏脏，同，同时时癌癌细细胞胞对对偶偶联联物的吞噬效率也降低，偶物的吞噬效率也降低，偶联联物血物血浆浆半衰期降低半衰期降低当当MTX及及HAS按按1:1的平均比例的平均比例结结合合时时，MTX-HAS的抗癌效果最的抗癌效果最好好细细胞通胞通过过叶酸受体介叶酸受体介导导或者白蛋白受体介或者白蛋白受体介导导的途径吞噬的途径吞噬MTX-HAS并并进进入溶入溶酶酶体系体系统统46白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA t1/2药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药物从血液循环中的循环时间了药物从血液循环中的循环时间人体人体HSAMTX-HSAMTX半衰期半衰期19天天15-18天天4h47白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA MTD（MaximumToleratedDose）最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小越大，药物毒性越小受试动物受试动物MTX-HSAMTX裸鼠裸鼠12.5mg/kg100mg/kg修饰后修饰后MTDMTD的变化跟药物本身性质有关的变化跟药物本身性质有关肝脏对肝脏对MTX-HASMTX-HAS的吞噬绝对值增加的吞噬绝对值增加48白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基实受试动物受试动物MTX-HSAMTX裸鼠裸鼠12.5mg/kg100mg/kg49受试动物MTX-HSAMTX裸鼠12.5 mg/kg100 受试动物受试动物MTX-HSAMTX裸鼠裸鼠12.5mg/kg100mg/kg50受试动物MTX-HSAMTX裸鼠12.5 mg/kg100 白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA 药物在肿瘤组织的积累药物在肿瘤组织的积累药物注射药物注射24h后，药物在肿瘤组织积累的百分比后，药物在肿瘤组织积累的百分比大鼠大鼠MTX-HSAMTX剂量剂量12.5mg/kg100mg/kg百分比百分比14%0.04%51白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA AUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）浓度浓度-时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应应大鼠大鼠MTX-HSAMTX等药剂量等药剂量两组剂量均折合两组剂量均折合MTX剂量剂量2mg/kg血浆血浆AUCAUC(0(0)1156 molh/l9.11 molh/l52白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白借助白蛋白的的 赖氨酸残基赖氨酸残基实例：实例：MTX-HSA MTX-HSA MTX-HAS相比于相比于MTX的的优势优势（1）显显著提高著提高药药物血液中的物血液中的AUC：长长循循环环（2）显显著提高著提高药药物在物在肿肿瘤瘤组织组织的的积积累累（3）MTX-HSA及及2006年年进进入二期入二期临临床，效果不是很床，效果不是很显显著著（4）MTX-HAS胞内裂解机制和胞内裂解机制和药药物物释释放效率未知放效率未知53白蛋白作为载体的药物开发思路2借助白蛋白的 赖氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基药linker将药物及带有马来酰亚胺基的将药物及带有马来酰亚胺基的linker相连相连在体内或者体外及白蛋白的在体内或者体外及白蛋白的Cys-34残基相连残基相连白蛋白白蛋白S54白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基药白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基药linker一般将马来酰亚胺基化的前药制成药物，注射使用，当药物一般将马来酰亚胺基化的前药制成药物，注射使用，当药物进入血液循环后再及白蛋白进入血液循环后再及白蛋白Cys-34反应反应Why?55白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基药白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基血液环境中只有白蛋白的血液环境中只有白蛋白的Cys残基以自由巯基的形式存在残基以自由巯基的形式存在血液环境中，低分子量的巯基化物浓度比较低（半胱氨酸血液环境中，低分子量的巯基化物浓度比较低（半胱氨酸:10-12M；同型半胱氨酸；同型半胱氨酸:0.15-0.25M；半胱氨；半胱氨:3-4M；GSH:4-5M）血液循环中的巯基总量约在血液循环中的巯基总量约在400-500M，白蛋白上的，白蛋白上的Cys-34残残基约占血浆巯基总量的基约占血浆巯基总量的80-90%在使用具有针对巯基的活性基团的前药，其主要及白蛋白上的在使用具有针对巯基的活性基团的前药，其主要及白蛋白上的Cys-34残基发生反应残基发生反应56白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCH阿霉素通过腙键及阿霉素通过腙键及linker相连相连57白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCHMTD（MaximumToleratedDose）最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小越大，药物毒性越小受试对象受试对象DOXO-EMCHDOXO裸鼠裸鼠4c0c0c0人人340mg/kg60mg/kg58白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCH荷瘤动物实验（小鼠）荷瘤动物实验（小鼠）肿瘤大小和重量变化肿瘤大小和重量变化动物体重变化动物体重变化剂剂量量设设计计裸鼠裸鼠DOXO-EMCHDOXO等毒性浓度等毒性浓度（mg/kgmg/kg）324 mg/kg28 mg/kg59白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实Therapeutic efficacy of doxorubicin and DOXO-EMCH in the mammary carcinoma xenograft 3366(一组7只)60Therapeutic efficacy of doxoruTherapeutic efficacy of doxorubicin and DOXO-EMCH in the ovarian carcinoma xenograft A2780(一组6只)61Therapeutic efficacy of doxoruTherapeutic efficacy of doxorubicin and DOXO-EMCH in the SCLC xenograft H209(一组8只)62Therapeutic efficacy of doxoru白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCHt1/2药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药物从血液循环中的循环时间了药物从血液循环中的循环时间人体人体DOXO-EMCHDOXO半衰期半衰期15-18天天4h63白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCHClearanceRate清除率：单位时间内某物质从经肾脏由尿液中排出的药物量清除率：单位时间内某物质从经肾脏由尿液中排出的药物量大鼠大鼠DOXO-EMCHDOXO清除率清除率(ml/min/m2)(ml/min/m2)2-458064白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCH(Vd)ThevolumeofDistribution分布容积：当药物在体内达动态平衡后，体内药量及血药浓度之比值称分布容积：当药物在体内达动态平衡后，体内药量及血药浓度之比值称为表观分布容积，为表观分布容积，Vd越大，代表血液中药物更容易扩散或进入人体组织越大，代表血液中药物更容易扩散或进入人体组织和器官和器官人人DOXO-EMCHDOXO分布容积分布容积(L/m2)(L/m2)28700110065白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCHAUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）浓度浓度-时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应应人体人体DOXO-EMCHDOXO等毒性计量等毒性计量单次给药单次给药340mg/kg60mg/kg血浆血浆AUCallAUCall2547 h mol/L3 h mol/L66白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基实例：实例：DOXO-EMCHDOXO-EMCH相比于相比于DOXO的的优势优势（1）显显著提高著提高药药物血液中的物血液中的AUC：长长循循环环（2）降低阿霉素在外周）降低阿霉素在外周组织组织的分布从而降低毒性的分布从而降低毒性67白蛋白作为载体的药物开发思路3借助白蛋白的 半胱氨酸残基实白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路实例：实例：DOXO-EMCHAldoxorubicin(CytRx公司公司)=DOXO-EMCHIII期期临临床：床：软组织软组织癌癌II期期临临床：小床：小细细胞肺癌，卡波西氏肉瘤，胞肺癌，卡波西氏肉瘤，恶恶性胶性胶质质瘤瘤3借助白蛋白的借助白蛋白的 半胱氨酸残基半胱氨酸残基68白蛋白作为载体的药物开发思路实例：DOXO-EMCHAld白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：实例：ABI-007白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（AbraxaneAbraxane）采用高压均浆技术将紫杉醇及白蛋白制备成直径在采用高压均浆技术将紫杉醇及白蛋白制备成直径在130nm附附近的纳米颗粒近的纳米颗粒69白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：A白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）LD50（HalfLethalDose)半数致死剂量：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，半数致死剂量：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，LD50越小，药物毒性越大越小，药物毒性越大AbraxaneTaxol裸鼠裸鼠（mg/kg/d mg/kg/d）473070白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）MTD（MaximumToleratedDose）最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小越大，药物毒性越小受试动物受试动物AbraxaneTaxol裸鼠裸鼠（mg/kg/d mg/kg/d）3013.4由由LD50LD50和和MTDMTD数据显示：白蛋白紫杉醇的毒性明显降低数据显示：白蛋白紫杉醇的毒性明显降低71白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）肿瘤对紫杉醇吸收系数肿瘤对紫杉醇吸收系数肿瘤对紫杉醇吸收系数：反应了两种剂型对肿瘤组织的穿透（渗透）能肿瘤对紫杉醇吸收系数：反应了两种剂型对肿瘤组织的穿透（渗透）能力，该系数越大，对肿瘤组织的穿透力越强力，该系数越大，对肿瘤组织的穿透力越强裸鼠裸鼠AbraxaneTaxol等药剂量等药剂量裸鼠（裸鼠（h-h-1 1）0.430.1372白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）AUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）浓度浓度-时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应裸鼠裸鼠AbraxaneTaxol等药计量等药计量20mg/kg20mg/kg肿瘤组织紫杉醇肿瘤组织紫杉醇AUCAUC（nCi hour/gnCi hour/g）3632273973白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）动物实验表明动物实验表明Abraxane的优势的优势（1）显著提高紫杉醇在肿瘤组织中的富集）显著提高紫杉醇在肿瘤组织中的富集（2）降低紫杉醇毒性）降低紫杉醇毒性74白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）MTD（MaximumToleratedDose）最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小越大，药物毒性越小人（人（Phase IPhase I）AbraxaneTaxol等毒剂量等毒剂量260mg/kg175mg/kg清除率清除率(mg/m2)(mg/m2)Anevery-3-weeksregimen300175Aweeklyregimen1508075白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）注射所需平均时间注射所需平均时间人体人体AbraxaneTaxol注射所需平注射所需平均时间均时间30分分钟钟3小小时时76白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）t1/2药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药药物半衰期：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药物从血液循环中的循环时间物从血液循环中的循环时间人体人体AbraxaneTaxol半衰期半衰期21.6h20.5h77白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）ClearanceRate清除率：单位时间内某物质从经肾脏由尿液中排出的药物量清除率：单位时间内某物质从经肾脏由尿液中排出的药物量人人AbraxaneTaxol清除率清除率(L/hm2)(L/hm2)211578白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）(Vd)ThevolumeofDistribution分布容积：当药物在体内达动态平衡后，体内药量及血药浓度之比值称分布容积：当药物在体内达动态平衡后，体内药量及血药浓度之比值称为表观分布容积，为表观分布容积，Vd越大，代表血液中药物更容易扩散或进入人体组织越大，代表血液中药物更容易扩散或进入人体组织和器官和器官人人AbraxaneTaxol分布容积分布容积(L/m2)(L/m2)66443379白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）AUC（AreaUndertheConcentration-timecurve）浓度浓度-时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应时间曲线下面积：体现药物的体内稳定性，释放效率，组织积累效应裸鼠裸鼠AbraxaneTaxol等毒计量等毒计量260mg/kg175mg/kg血液紫杉醇血液紫杉醇AUCAUC（ng/hmLng/hmL）14788.612602.780白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白紫杉醇（实例：白蛋白紫杉醇（Abraxane）人体临床实验结果表明：人体临床实验结果表明：（1）Abraxane的血液动力学参数没有显著的优势：的血液动力学参数没有显著的优势：CL和和Vd参数反而不利于药物长循环参数反而不利于药物长循环（2）Abraxane的显著疗效可能归因于肿瘤组织对的显著疗效可能归因于肿瘤组织对Abraxane的有效吞噬和富集的有效吞噬和富集81白蛋白作为载体的药物开发思路4白蛋白纳米颗粒为载体实例：白蛋白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路实例：利拉鲁肽实例：利拉鲁肽5其他实例其他实例Lys-29Glu每天注射一次（生物半衰期达每天注射一次（生物半衰期达111115h15h）82白蛋白作为载体的药物开发思路实例：利拉鲁肽5其他实例Lys-白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路实例：阿必鲁肽（实例：阿必鲁肽（Albiglutide）5其他实例其他实例每周注射一次（生物半衰期达每周注射一次（生物半衰期达5.35.3天）天）采用基因工程技术采用基因工程技术将将GLP-1GLP-1（7-367-36）链上）链上8 8位上的位上的AlaAla替换成了替换成了GlyGly，再两条，再两条经将修饰过的经将修饰过的GLP-1GLP-1肽链融合在一个含有肽链融合在一个含有585585个残基的血个残基的血清白蛋白上清白蛋白上83白蛋白作为载体的药物开发思路实例：阿必鲁肽（Albiglut白蛋白作为载体的药物开发思路白蛋白作为载体的药物开发思路实例：重组凝血因子（实例：重组凝血因子（rIX-FP）5其他实例其他实例采用基因工程技术采用基因工程技术将凝血因子将凝血因子IXIX及血清白蛋白融合得到，用于先天性凝及血清白蛋白融合得到，用于先天性凝血因子血因子IXIX缺乏症（缺乏症（B B型血友病）患者出血事件的治疗型血友病）患者出血事件的治疗及预防及预防84白蛋白作为载体的药物开发思路实例：重组凝血因子（rIX-FPThank you for your attention!85Thank you for your attention!8