第二章有机反应控制方法与策略课件

四、化学选择性及其利用四、化学选择性及其利用化学选择性（化学选择性（chemoselectivitychemoselectivity）指指不不使使用用保保护护或或活活化化等等策策略略，使使分分子子中中多多个个相相同同或或不不同同官官能能团团发发生生某某一一个个反反应应的的倾倾向向性性，也也就就是是指指反反应应试试剂剂对对不不同同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。四、化学选择性及其利用化学选择性（chemoselectiv第二章有机反应控制方法与策略课件2.2.常见官能团的选择还原常见官能团的选择还原各种官能团被各种官能团被还原的活性次还原的活性次序为序为:次序次序官能团官能团还原产物还原产物1 1RCOClRCOClRCHORCHO2 2RNORNO2 2RNHRNH2 23 3RCRRCRRCH=CHRRCH=CHR4 4RCHORCHORCHRCH2 2OHOH5 5RCH=CHRRCH=CHRRCHRCH2 2CHCH2 2R R6 6RCORRCORRCHOHRRCHOHR7 7RCNRCNRCHRCH2 2NHNH2 28 89 9RCOORRCOORRCHRCH2 2OHOH1010RCONHRRCONHRRCHRCH2 2NHRNHR11111212RCOOHRCOOHRCHRCH2 2OHOH2.常见官能团的选择还原各种官能团被还原的活性次序为:次序 利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时的选择性还原。例如：时的选择性还原。例如：利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时 化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关金金属属氢化化物物LiAlHLiAlH4 4活活性性高高，但但选择性性差差，它它可可把把醛、酮、羧酸衍生物酸衍生物还原成醇（或胺）。原成醇（或胺）。NaBHNaBH4 4活活性性差差一一些些，但但选择性性较高高，尤尤其其是是对酰氯、醛、酮的的还原原较快快，而而对酯和和硝硝基基化化合合物物几几乎不起作用。例如：乎不起作用。例如：（二（二)还原剂的化学选择性还原剂的化学选择性金属氢化物LiAlH4活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸 一一般般情情况况下下醛醛基基的的活活性性比比酮酮基基高高一一些些，在在特特定定的的条条件件下下醛醛基基可可优优先先反反应应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：醛和酮的选择性还原醛和酮的选择性还原:一般情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优 常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：RCOCl RCH=C=O (RCO)RCOCl RCH=C=O (RCO)2 2O RCOO RCO2 2Ph RCOPh RCO2 2R R RCOOH RCONHR RCOOH RCONHR（三）选择性酰化试剂（三）选择性酰化试剂羧羧酸酸衍衍生生物物的的胺胺解解比比醇醇解解容容易易，因因此此当当分分子子中中同同时时存存在在氨氨基基和和羟羟基基时，酰化反应将优先发生在氨基上。时，酰化反应将优先发生在氨基上。（三）选择性酰化试剂羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此当分子中伯醇羟基被氧化活性伯醇羟基被氧化活性 酚羟基酚羟基（三）（三）处于不同结构环境的相同官能团选择性处于不同结构环境的相同官能团选择性1.1.羟基的选择性反应羟基的选择性反应伯醇羟基被氧化活性伯醇羟基被氧化活性 仲醇羟基仲醇羟基伯醇羟基被氧化活性 酚羟基（三）处于不同结构环境的相同官 同同一一种种羟羟基基（如如均均为为仲仲醇醇羟羟基基），也也可可以以因因其其构构造造或或空空间间环境的不同而发生化学选择性反应。例如：环境的不同而发生化学选择性反应。例如：同一种羟基（如均为仲醇羟基），也可以因其构造或空间环 烯烯丙丙位位羟羟基基活活性性较较高高，在在其其他他羟羟基基存存在在下下可可被被优优先先选选择择氧氧化。例如：化。例如：烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化 酚酚羟羟基基由由于于受受芳芳环环的的影影响响使使羟羟基基氧氧的的亲亲核核性性降降低低，故故酚酚羟羟基基的的酰酰化化一一般般比比醇醇羟羟基基困困难难;然然而而，若若改改用用刘刘易易斯斯酸酸（如如BFBF3 3EtEt2 2O O）催催化化,则则酰酰化化反反应应发发生生在低活性的酚羟基上。在低活性的酚羟基上。此此处处化化学学选选择择性性的的改改变变是是由由于于醇醇羟羟基基比比酚酚羟羟基基更更容容易易与与刘刘易易斯斯酸酸形形成成络络合合物物（RORO+BFBF3 3-），致致使使醇醇羟羟基基的的酰酰化化反反应应受受阻阻，酰酰化化反反应应选选择择性发生在酚羟基上。性发生在酚羟基上。酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基 2.2.羰基的选择还原羰基的选择还原 羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如:饱和酮饱和酮优先还原优先还原不饱和酮不饱和酮优先还原优先还原空阻小的酮优先空阻小的酮优先还原还原 2.羰基的选择还原饱和酮不饱和酮空阻小的酮优先还原 3 3 氨基的选择性酰化氨基的选择性酰化 当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的pHpH来进行选来进行选择性单酰化。例如：择性单酰化。例如：3 氨基的选择性酰化 当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调（四）完全相同官能团的选择性（四）完全相同官能团的选择性1.1.选择性试剂的利用选择性试剂的利用 硫硫氢氢化化钠钠（铵铵）、硫硫化化物物以以及及二二氯氯化化锡锡都都是是还还原原芳芳环环上上硝硝基基的的选选择择性性还还原原剂剂，不不仅仅像像上上例例中中有有数数目目上上的的选选择择性性，还还有有芳芳环环位位置置上上的的区区域域选选择择性性。例例如：如：（四）完全相同官能团的选择性1.选择性试剂的利用 硫对对称称和和不不对对称称的的环环酐酐作作为为酰酰化化剂剂时时，因因其其中中一一个个酰酰基基发发生生亲亲核核反反应应后后，另另一一个个酰酰基基转转化化为为活活性性较较低低的的羧羧基基(或或羧羧酸酸盐盐)，因因而而可可以以利利用用环环酐酐的的单单点点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。丁二酸氢乙酯丁二酸氢乙酯例例1 1：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。例例2 2：由：由 合成合成 2.2.利用环酐合成利用环酐合成对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后例例3 3：由由 合成化合物合成化合物例3：由 合成化合物介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：具具有有两两个个不不同同-碳碳的的不不对对称称酮酮若若在在某某一一端端的的-位位上上引引入入吸吸电电子子基基，会会使使酮酮的的-位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，以得到区域选择性反应的目的位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，以得到区域选择性反应的目的。碱碱性性介介质质中中反反应应主主要要发发生生在在取取代代基基较较少少的的-碳上；碳上；酸酸性性介介质质中中反反应应主主要要发发生生在在取取代代基基较较多多的的-碳上。碳上。（一）酮的区域选择性反应（一）酮的区域选择性反应介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：具有两个不同-碳的合成：合成：不不对对称称双双烯烯体体与与不不对对称称亲亲双双烯烯体体的的Diels-AlderDiels-Alder反反应应具具有有“邻、对位邻、对位”定位的区域选择性。例如：定位的区域选择性。例如：分析：分析：（二）（二）Diels-AlderDiels-Alder反应的区域选择性反应的区域选择性合成：不对称双烯体与不对称亲双烯体的Diels-Alder反 ,-,-不不饱饱醛醛和和酰酰氯氯倾倾向向于于直直接接加加成成(1,2-(1,2-加加成成)，而而相相应应的的酮酮和和酯酯多多半半倾倾向向于于MichealMicheal加加成成(1,4-(1,4-加加成成)；强强碱碱性性亲亲核核试试剂剂如如RLiRLi、NHNH2 2-、RORO-、H H-等等倾倾向向于于直直接接加加成成，而而弱弱碱碱性性亲亲核核试试剂剂如如R R2 2CuLiCuLi、RSRS-、RNHRNH2 2及及稳稳定定碳碳负负离离子子倾倾向向于于MichealMicheal加加成成。格格氏氏试试剂剂RMgXRMgX的的1,2-1,2-加加成成和和1,4-1,4-加加成成的的区区域域选选择择性性较较差差。但但这些规律不很可靠。这些规律不很可靠。（三）（三）,-,-不饱和羰基化合物的区域选择性反应不饱和羰基化合物的区域选择性反应 ,-不饱醛和酰氯倾向于直接加成(1,2-加成)使使用用Cu()Cu()作作催催化化剂剂能能使使格格氏氏试试剂剂或或RLiRLi按按1,4-1,4-加加成成进进行行，它能催化迈克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。它能催化迈克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。烯键的选择性还原：烯键的选择性还原：使用Cu()作催化剂能使格氏试剂或RLi按1,4-立体选择性反应立体选择性反应 是是指指可可能能生生成成两两种种或或两两种种以以上上立立体体异异构构产产物物但但实实际际上上主主要要生生成成其其中中一种异构体的反应。一种异构体的反应。如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问题。控制目标分如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问题。控制目标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。立体专一性反应立体专一性反应 由由具具有有立立体体异异构构的的反反应应物物参参与与的的立立体体选选择择性性反反应应称称为为立立体体专专一一性性反反应。应。立体选择性反应的类型立体选择性反应的类型 顺反异构顺反异构立体选择性反应立体选择性反应对映异构对映异构立体选择性反应立体选择性反应非对映异构非对映异构立体选择性反应立体选择性反应六、立体选择性及其利用六、立体选择性及其利用立体选择性反应如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要LindlarLindlar催化剂催化剂：Pd-BaSOPd-BaSO4 4-喹啉喹啉P-2P-2型型NiNi：在乙醇中制备的硼化镍在乙醇中制备的硼化镍NiNi2 2B B（在水中制备的硼化镍为（在水中制备的硼化镍为P-1P-1型型NiNi）P-2NiP-2Ni催化活性小于催化活性小于P-1Ni,P-1Ni,但立体选择性高但立体选择性高 双双键键顺顺反反异异构构的的选选择择控控制制主主要要有有两两种种控控制制：一一种种是是通通过过炔炔烃烃的的立立体体控控制制还原，另一种是通过还原，另一种是通过WittigWittig反应控制。反应控制。（一）（一）双键顺双键顺/反立体选择性控制反立体选择性控制醛或酮醛或酮的的WittigWittig反应反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳定的生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳定的叶立德以叶立德以E E型产物为主，不稳定叶立德主要生成型产物为主，不稳定叶立德主要生成Z Z型产物。溶剂也是影响产物型产物。溶剂也是影响产物顺反异构的重要因素。顺反异构的重要因素。Lindlar催化剂：Pd-BaSO4-喹啉 双键顺 双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：Diels-AlderDiels-Alder反反应应中中，顺顺式式亲亲双双烯烯体体给给出出顺顺式式产产物物，反反式式的的亲亲双双烯烯体体给给出出反反式产物。式产物。（二）（二）Diels-Alder反应的立体选择性反应的立体选择性 双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：Diels-Al2 22 2光光环环加加成成反反应应与与Diels-AlderDiels-Alder反反应应一一样样，两两个个反反应应物物的立体化学通常重现于产物中。例如：的立体化学通常重现于产物中。例如：（三）（三）22环加成环加成反应的立体选择性反应的立体选择性22光环加成反应与Diels-Alder反应一样，两个反应链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的立体选择性和立体专一性。呈现不同的立体选择性和立体专一性。烯烯烃烃在在催催化化氢氢化化反反应应、与与OsOOsO4 4或或冷冷稀稀KMnOKMnO4 4的的邻邻二二羟羟基基化化反反应及硼氢化氧化反应中呈现顺式加成的立体选择性；应及硼氢化氧化反应中呈现顺式加成的立体选择性；（四）（四）烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性 烯烃在与烯烃在与BrBr2 2、I I2 2、HOBrHOBr、HOIHOI、IClICl、IBrIBr、BrCld BrCld 亲电加成反亲电加成反应、与过氧酸的氧化水解反应中呈现反式加成的立体选择性。应、与过氧酸的氧化水解反应中呈现反式加成的立体选择性。链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同反式加成规律：反式加成规律：“顺苏反赤顺苏反赤”烯烃加成的立体专一性烯烃加成的立体专一性反式加成规律：烯烃加成的立体专一性顺式加成规律：顺式加成规律：“顺赤反苏顺赤反苏”烯烃加成的立体专一性烯烃加成的立体专一性顺式加成规律：烯烃加成的立体专一性 对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括活活化基、钝化基、阻断基、保护基化基、钝化基、阻断基、保护基等。等。一个好的导向基应该既容易接上去又容易去掉。这种控制因素的引入，一个好的导向基应该既容易接上去又容易去掉。这种控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过程中增加了一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过程中增加了“引入引入”和和“除去除去”两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的“效率效率”较差。因此，这种控制较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。因素是不得已才使用的一种方法。七、导向基的应用七、导向基的应用 对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入 例例1 1：1,3,5-1,3,5-三溴苯的合成。三溴苯的合成。分析：分析：合成：合成：引引入入导导向向基基，分分子子中中的的某某一一部部位位比比其其他他部部位位更更容容易易发发生生反反应应，即即此此时时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。（一）（一）活化导向基活化导向基 例1：1,3,5-三溴苯的合成。合成：合成：合成：例例2 2：化合物：化合物 的合成。的合成。（一）（一）活化导向基活化导向基合成：例2：化合物 的合成。（一）合成：合成：与与活活化化导导向向基基正正好好相相反反，钝钝化化导导向向基基起起钝钝化化官官能能团团的的作作用用，使使反反应应停停留在某一阶段。留在某一阶段。例：例：对溴苯胺的合成。对溴苯胺的合成。分析：分析：（二）（二）钝化导向基钝化导向基合成：与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。例例2 2：设计：设计2,6-2,6-二氯苯酚的合成路线二氯苯酚的合成路线 分分析析：与与上上例例同同样样的的原原因因，本本题题也也须须使使用用阻阻断断基基，因因为为芳芳环环上上的的傅傅-克克反反应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻断基。应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻断基。例2：设计2,6-二氯苯酚的合成路线合成：合成：例例 3 3：由间苯二酚合成：由间苯二酚合成4 4溴溴-1,3-1,3-苯二酚。苯二酚。分分析析：合合成成此此目目标标分分子子的的起起始始原原料料应应为为间间苯苯二二酚酚，因因羟羟基基属属于于强强活活化化的的邻邻对对位位定定位位基基，若若直直接接溴溴代代将将会会生生成成多多元元溴溴代代产产物物。利利用用酚酚易易羧羧化化，羟羟基基芳芳香香酸酸的的羧羧基基在在羟羟基基邻邻、对对位位容容易易脱脱羧羧的的特特性性，可可选选用用COOHCOOH作作为为阻阻断断基基，暂暂时时封封闭闭羟羟基基的的一一个个活活泼泼的的邻邻位位（或或对对位位），此此阻阻断断基基也也可可视视为为是是一一钝钝化化导导向向基基，因因为为羧羧基基是是芳芳环环亲亲电电取取代代反反应应的的致致钝钝基基，在在原原料料分分子子中中引引入入羧羧基基，即即阻阻断断了了一一个个可可能能被被溴溴代代的的活活性性部部位位，同同时时降降低低了了苯苯环环上上的的电电子子密密度度，使使溴溴代代反反应控制在一元溴代阶段。应控制在一元溴代阶段。合成：例 3：由间苯二酚合成4溴-1,3-苯二酚。例例4 4：原小檗碱类生物碱的合成：原小檗碱类生物碱的合成 合成：合成：例4：原小檗碱类生物碱的合成 合成：合合成成分分析析：此此例例是是以以卤卤素素为为阻阻断断基基。卤卤素素作作为为阻阻断断基基曾曾被被广广泛泛应应用用于于指指定定位位置置的的关关环环，它它可可以以阻阻断断芳芳环环最最活活泼泼的的位位置置（羟羟基基或或甲甲氧氧基基的的对对位位），引引导导环环合合反反应应发发生生在在指指定定的的位位置置（羟羟基基的的邻邻位位）。应应用用卤卤素素阻阻断断基基有有其其优优越越性性，因因为为它它们们可可以以用用高高度度选选择择性性反反应应脱脱除除。脱脱卤卤的的方方法法很很多多，常常见见的的有有Na-Na-Hg/NaOHHg/NaOH，Raney Ni/EtOHRaney Ni/EtOH或氢化铝锂等还原剂。或氢化铝锂等还原剂。在在中中间间体体（）的的B B环环中中，苄苄氧氧基基的的对对位位（6 6位位）如如不不用用溴溴占占据据，直直接接脱脱苄苄基基，将将得得到到不不含含溴溴的的中中间间体体，这这时时由由于于B B环环羟羟基基的的对对位位（6 6位位）比比邻邻位位（2 2位位）活活泼泼，后后续续的的MannichMannich反反应应将将可可能能在在对对位位发发生生，关关环环生生成成非非预预期期的的副副产产物物（）。若若将将（）先先溴溴化化，溴溴进进攻攻较较活活泼泼的的苄苄氧氧基基的的对对位位而而得得（），再再脱脱去去苄苄基基，因因B B环环羟羟基基的的对对位位已已被被溴溴阻阻断断，可可使使MannichMannich反反应应选选择择性性发发生生于于B B环环羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（）。）。合成分析：此例是以卤素为阻断基。卤素作为阻断基曾被广 在合成过程中，有时不得不利用保护基将分子中其他部位的高活性官能团在合成过程中，有时不得不利用保护基将分子中其他部位的高活性官能团保护起来，此种合成控制手段称为官能团的保护。在选择保护基时应遵循以下保护起来，此种合成控制手段称为官能团的保护。在选择保护基时应遵循以下原则：原则：（1 1）易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；）易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；（2 2）保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；）保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；（3 3）保护基团易于除去。）保护基团易于除去。（四）（四）保护基保护基 在合成过程中，有时不得不利用保护基将分子中其他部位的高 乙乙炔炔及及末末端端炔炔烃烃中中的的炔炔氢氢较较活活泼泼，它它可可以以同同活活泼泼金金属属、强强碱碱、强强氧氧化化剂剂及及有机金属化合物反应。有机金属化合物反应。常常用用的的炔炔氢氢保保护护基基为为三三甲甲硅硅基基。该该保保护护基基对对于于金金属属有有机机试试剂剂、氧氧化化剂剂很很稳稳定，可在使用这类试剂得场合保护炔基。例：定，可在使用这类试剂得场合保护炔基。例：例如：炔氢的保护例如：炔氢的保护 例如：炔氢的保护 羰基因能发生羰基因能发生WittigWittig反应生成烯烃，故羰基可作为烯烃的潜在官能团。反应生成烯烃，故羰基可作为烯烃的潜在官能团。例：单环倍半萜类化合物例：单环倍半萜类化合物 的合成。的合成。（五）潜在官能团（五）潜在官能团1.1.羰基作为潜在官能团羰基作为潜在官能团分析：分析：（五）潜在官能团1.羰基作为潜在官能团分析官能团转换：官能团转换：官能团转换：羧基（或酯基）有时可以作为醛基的潜在官能团：羧基（或酯基）有时可以作为醛基的潜在官能团：2.2.羧（酯）基作为潜在官能团羧（酯）基作为潜在官能团例：例：羧基（或酯基）有时可以作为醛基的潜在官能团：2 合成合成:合成:苯苯甲甲醚醚利利用用BrichBrich还还原原发发生生区区域域选选择择性性还还原原，可可得得1,4-1,4-环环己己二二烯烯甲甲醚醚，此此烯烯基基醚醚酸酸性性水水解解即即可可得得到到2-2-环环己己烯烯酮酮。苯苯甲甲醚醚可可作作为为2-2-环环己己烯烯酮酮的的潜潜在在官能团。官能团。3.3.苯甲醚作为苯甲醚作为2-2-环己烯酮的潜在官能团环己烯酮的潜在官能团 苯甲醚利用Brich还原发生区域选择性还原，可得1,4例：以例：以 和其他有机物为原料合成和其他有机物为原料合成 例：以 和其他有机物为原料合成 呋呋喃喃常常被被作作为为1,4-1,4-二二酮酮的的潜潜在在官官能能团团。呋呋喃喃分分子子在在酸酸催催化化下直接开环形成下直接开环形成1,4-1,4-二酮。二酮。4.4.杂环化合物作为潜在官能团杂环化合物作为潜在官能团 4.杂环化合物作为潜在官能团例例1 1：试设计：试设计 的合成路线。的合成路线。分析：分析：合成：合成：例1：试设计 的合成路线。