神经系统退行性疾病的药物治疗及其用药指导课件

神经系统退行性疾病的药神经系统退行性疾病的药物治疗及其用药指导物治疗及其用药指导张晓平张晓平山东中医药大学山东中医药大学 一一 概述概述二二 几种常见神经退行性疾病的药物治疗几种常见神经退行性疾病的药物治疗 内容提纲神经系统退行性疾病神经系统退行性疾病(NDD)研究进展研究进展 老年性痴呆老年性痴呆(AD)的研究进展的研究进展 帕金森病帕金森病(PD)的研究进展的研究进展 亨廷顿病亨廷顿病(HD)研究进展研究进展其它神经退行性疾病的研究进展其它神经退行性疾病的研究进展AD的案例分析及药物治疗的案例分析及药物治疗PD的案例分析及药物治疗的案例分析及药物治疗神经退行性疾病的其它治疗策略神经退行性疾病的其它治疗策略 一、概述一、概述 神经系统退行性疾病神经系统退行性疾病(NDD)研究进展研究进展神神 经经 退退 行行 性性 疾疾 病病(Neurodegenerative disease，NDD)是是一一类类慢慢性性、进进行行性性神神经经疾疾病病。严严重重影影响响人人们生活质量，是与老化相关的疾病。们生活质量，是与老化相关的疾病。病病变变部部位位和和病病因因虽虽然然各各不不相相同同，但但大大脑脑特特定定区区域域的的迟迟发发性性神神经经细细胞胞退退行行性性病病变变、细细胞胞丧丧失失是是它它们们的的共共同特征，因此统称为神经退行性疾病。同特征，因此统称为神经退行性疾病。老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimers disease,AD)帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD)亨廷顿病亨廷顿病(Huntingtons disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)神经退行性神经退行性疾病主要有疾病主要有氧化应激学说氧化应激学说 细胞凋亡学说细胞凋亡学说发病机制发病机制兴奋毒性学说兴奋毒性学说 疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未说明，因此疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未说明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。随着我国人口老这类疾病的治疗一直是个难题。随着我国人口老龄化的日益加剧发病率呈增高趋势，该组疾病发龄化的日益加剧发病率呈增高趋势，该组疾病发病原因及其机制尚不清晰，但共同点是相关脑区病原因及其机制尚不清晰，但共同点是相关脑区在结构和功能上的神经退行性变性。在结构和功能上的神经退行性变性。神经退行性疾病的研究进展神经退行性疾病的研究进展 分子遗传学分子遗传学分子遗传学分子遗传学 遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素在在在在神神神神经经经经退退退退行行行行性性性性疾疾疾疾病病病病中中中中发发发发挥挥挥挥着着着着重重重重要要要要作作作作用用用用。近近近近1010年年年年，已已已已经经经经说说说说明明明明多多多多种种种种神神神神经经经经退退退退行行行行性性性性疾疾疾疾病病病病如如如如ADAD、PDPD、HDHD、ALSALS等的突变基因位点及其基因产物。等的突变基因位点及其基因产物。等的突变基因位点及其基因产物。等的突变基因位点及其基因产物。神经细胞死亡的机制神经细胞死亡的机制神经细胞死亡的机制神经细胞死亡的机制 近近近近年年年年研研研研究究究究发发发发现现现现，引引引引起起起起神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡的的的的机机机机理理理理主主主主要要要要有有有有氧氧氧氧化化化化应应应应激激激激机机机机制制制制、线线线线粒粒粒粒体体体体机机机机能能能能障障障障碍碍碍碍机机机机制制制制、兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性毒毒毒毒性性性性机机机机制制制制、炎炎炎炎症症症症机机机机制制制制及及及及细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡机机机机制制制制等等等等。它它它它们们们们之之之之间间间间相相相相互互互互影影影影响响响响，最最最最终导致神经功能失调和细胞死亡。终导致神经功能失调和细胞死亡。终导致神经功能失调和细胞死亡。终导致神经功能失调和细胞死亡。导致神经病理变化的主要致病原因导致神经病理变化的主要致病原因导致神经病理变化的主要致病原因导致神经病理变化的主要致病原因 近近近近年年年年来来来来采采采采用用用用组组组组织织织织化化化化学学学学方方方方法法法法在在在在人人人人脑脑脑脑中中中中陆陆陆陆续续续续发发发发现现现现不不不不溶溶溶溶性性性性沉沉沉沉积积积积物物物物包包包包涵涵涵涵体体体体，如如如如LewyLewy体体体体Lewy Lewy bodiesbodies。进进进进一一一一步步步步研研研研究究究究发发发发现现现现，这这这这些些些些沉沉沉沉积积积积物物物物是是是是由由由由某某某某些些些些蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质异异异异常常常常积积积积聚聚聚聚或或或或淀淀淀淀粉粉粉粉样样样样化化化化形形形形成成成成的的的的，是是是是某某某某些些些些神神神神经经经经退退退退行行行行性性性性疾疾疾疾病病病病的的的的主主主主要要要要致致致致病原因。病原因。病原因。病原因。不同类型神经退行性疾病的研究进展不同类型神经退行性疾病的研究进展不同类型神经退行性疾病的研究进展不同类型神经退行性疾病的研究进展 ADAD、PDPD、HDHD、ALSALS等等等等表表表表 某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病一、概述一、概述 老年性痴呆老年性痴呆(AD)的研究进展的研究进展 老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生最终产生最终产生最终产生严重痴呆。严重痴呆。严重痴呆。严重痴呆。包括阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病Alzheimers diseaseAlzheimers disease，ADAD、血管性痴、血管性痴、血管性痴、血管性痴呆呆呆呆Vascular DementiaVascular Dementia，VDVD以及二者同时存在的混合型以及二者同时存在的混合型以及二者同时存在的混合型以及二者同时存在的混合型痴呆，由于痴呆，由于痴呆，由于痴呆，由于ADAD发病占老年性痴呆的发病占老年性痴呆的发病占老年性痴呆的发病占老年性痴呆的70%70%，故又将其称为老，故又将其称为老，故又将其称为老，故又将其称为老年痴呆，简称年痴呆，简称年痴呆，简称年痴呆，简称ADAD。曾经有一个时期，曾经有一个时期，曾经有一个时期，曾经有一个时期，6565岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆作早老性痴呆作早老性痴呆作早老性痴呆presenile dementiapresenile dementia，即，即，即，即AlzheimerAlzheimer病。病。病。病。6565岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆senile dementiasenile dementia。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴呆两者的病理过程根本上是一致的，总称为呆两者的病理过程根本上是一致的，总称为呆两者的病理过程根本上是一致的，总称为呆两者的病理过程根本上是一致的，总称为AlzheimerAlzheimer型老型老型老型老年性痴呆年性痴呆年性痴呆年性痴呆Senile dementia of Alzheimers type,SDATSenile dementia of Alzheimers type,SDAT，简称简称简称简称ADAD。老年痴呆老年痴呆老年痴呆老年痴呆脑脑中中中中风风癌症癌症癌症癌症心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病AD病程迁延，呈进行性加重并伴随病程迁延，呈进行性加重并伴随有有 记忆力严重衰退、性格变化、情记忆力严重衰退、性格变化、情绪绪 倒错，甚至产生错觉和幻觉等精倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神神 病病症病病症.临床表现临床表现表现为经常走失和不认识过去较熟悉的人地点、人物定向力障碍记忆力障碍为AD的最早表现，尤其以早期、近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词 认知功能障碍 可并发感染或其他疾病而死亡 其他以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主 精神行为异常脑组织萎缩脑组织萎缩-淀粉淀粉样样蛋白蛋白A神神经纤维缠结神经元丧失广泛的神广泛的神经元元丧失失前前脑基底、海基底、海马和大和大脑皮皮层A沉沉积积形成老年斑形成老年斑大大脑皮皮层 海海马区区域域病理改变病理改变AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关发病有关 微管相关蛋白微管相关蛋白异常学说异常学说 胆碱能学说胆碱能学说淀粉样肽假说淀粉样肽假说免疫炎症免疫炎症 学学说铝中毒中毒学学说自由基自由基学学说钙超超载学学说 代代谢紊紊乱学乱学说基因突变学说基因突变学说发病机制-淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白(A)(A)与与与与ADADAADementiaDementiaAPPAA积聚积聚炎症反应炎症反应氧化损害氧化损害神经元丧失神经元丧失突触丧失突触丧失神经递质缺乏神经递质缺乏老年斑老年斑神经原纤维缠结神经原纤维缠结 人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内患者脑组织内-淀粉样蛋白淀粉样蛋白(Amyloid-protein，A)明显增多，并形成明显增多，并形成大量的老年斑。现有大量的实验结果和临床资料说明，大量的老年斑。现有大量的实验结果和临床资料说明，A是各种原因诱发是各种原因诱发AD的共同通路，是的共同通路，是AD形成和开展的关键形成和开展的关键因素。因素。1853年年德德国国病病理理学学家家Virchow发发现现，大大脑脑皮皮层层含含有有一一种种球球状状斑斑，斑斑的的中中心心是是一一种种细细丝丝样样物物质质，周周围围是是一一些些不不正正常常的的神神经经突突。他他认认为为细细丝丝样样物物质质是是一一种种淀淀粉粉样样物物质质，并并命命名名为为“Amyloid。1907年年Alzheimer第第一一次次报报告告了了老老年年斑斑是是进进行行性性痴痴呆呆的的病病理理根根底底。由由此此，这这种种以以老老年年斑斑为为病病理理特特点点的的进进行行性性痴痴呆呆称称之之为为Alzheimer病。病。到到本本世世纪纪80年年代代，对对Amyloid的的研研究究有有了了突突破破性性进进展展。1984年年，Glenner和和Wong从从AD患患者者的的脑脑膜膜血血管管壁壁中中首首次次别别离离出出了了Amyloid。他他们们发发现现这这种种物物质质的的三三维维结结构构呈呈型型折折叠叠，从从而而称称“-Amyloid(A)。1985年年Masters和和Beyreuther从从老老年年斑斑中中心心别别离离出出来来了了一一种种蛋蛋白白质质，这这种种蛋蛋白白质质与与A具具有有相相同同的的分分子子量量和和氨氨基基酸酸序序列列，并并且且能能与与相相同同的的抗抗体体结结合合，从从而而证证实实了了老老年年斑斑中心也是由中心也是由A组成组成。1987年年Kang等等在在21号号染染色色体体长长臂臂中中段段发发现现了了一一个个基基因因，它它含含有有A的的全全部部密密码码，这这个个基基因因编编码码的的蛋蛋白白被被称称为为A前前体体蛋蛋白白(APP)，由由695770个个氨氨基基酸酸组组成成，是是一一种种跨跨膜膜糖糖蛋白。蛋白。APP有有 二二 条条 代代 谢谢 途途 径径。原原 发发 途途 径径 是是 在在-分分 泌泌 酶酶(-Secretase)作作用用下下，在在APP第第16位位的的赖赖氨氨酸酸上上进进行行裂裂解解并并产产生生可可溶溶性性的的-APPs，-APPs具具有有神神经经营营养养和和促促神神经经细细胞胞发发育育作作用用，可可通通过过降降低低细细胞胞内内的的Ca2+浓浓度度起起到到神神经经细细胞胞保护作用。保护作用。另另一一条条途途径径是是在在-分分泌泌酶酶(-Secretase)和和-分分泌泌酶酶(-Secretase)的的作作用用下下裂裂解解产产生生1-40或或1-42个个氨氨基基酸酸的的A肽肽，即即A40和和A42个氨基酸的个氨基酸的肽肽(即即40和和42)。Amyloid precursor proteinAmyloid precursor protein(APP)and its metabolites(APP)and its metabolitesNATURE REVIEWS NATURE REVIEWS|NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,20042004用用不不同同的的蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂可可分分别别阻阻断断A40和和A42的的生生成成，提提示示-分分泌泌酶酶可可能能有有二二种种不不同同的的形形式式。-40分分泌泌酶酶是是一一种种半半胱胱氨氨酸酸分分泌泌酶酶；-42分分泌泌酶酶是是一一种种丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白分分泌泌酶酶，二二者者分分别别产产生生A40和和A42，它们均是神经细胞的正常代谢产物。，它们均是神经细胞的正常代谢产物。在在正正常常情情况况下下脑脑组组织织以以生生成成A40为为主主，而而AD时时，A42升升高高。A42是一种不溶性肽，它比是一种不溶性肽，它比40更容易导致淀粉样物质的生成。更容易导致淀粉样物质的生成。大大量量的的研研究究证证明明，A42增增加加与与AD发发病病密密切切相相关关，主主要要引引起起脑脑组组织织形形成成不不溶溶性性的的淀淀粉粉样样沉沉积积，即即AD特特有有的的病病理理改改变变。研研究究也也已已证明，证明，A42是淀粉样斑块中的主要成份。是淀粉样斑块中的主要成份。目目前前已已证证实实，A具具有有神神经经毒毒性性作作用用,通通过过破破坏坏膜膜的的完完整整性性及及增增加加细细胞胞内内离离子子的的渗渗透透性性导导致致细细胞胞损损伤伤。A还还可可阻阻滞滞膜膜的的Na+/K+ATP酶酶的的活活性性,Na+/Ca2+交交换换增增加加，并并导导致致细细胞胞内内Ca2+浓浓度度增增高高。另另外外，A可可使使细细胞胞膜膜磷磷脂脂超超氧氧化化，从从而而抑抑制制磷磷酸酸化化过过程程并并减减少少ATP的的形形成成及及降降低低细细胞胞内内的的pH值值，最终导致细胞损伤和死亡。最终导致细胞损伤和死亡。A增增高高可可引引起起斑斑块块沉沉积积，还还可可能能激激活活小小胶胶质质 神神经经细细胞胞，而而触触发发炎炎症症反反响响，引引起起神神经经退退行行性性变变。但但在在AD情情况况下下，不不溶溶性性A过过度度产产生生，可可造造成成A 生生成成和和吸吸收收、降降解解之之间间的的平平衡产生紊乱，从而促进衡产生紊乱，从而促进 斑块形成。斑块形成。A级联效应假说级联效应假说 The amyloid cascade hypothesis(a)After processing of APP by-and-secretase,A is secreted and(b)aggregates into fibrils that deposit in senile plaques.Fibrils and plaques can induce neurotoxicity(c)directly or(d)indirectly,e.g.by the formation of NFTs.(e)A possible treatment concept is immunization with A,which can induce an Fc receptor mediated clearance process by phagocytic microglia cells.神神经经原原纤纤维维缠缠结结(NFTs，AD的的主主要要病病理理改改变变之之一一-神神经经元元退退化化的的主主要要原原因因之之一一，主主要要成成分分是是异异常常过过度度磷磷酸酸化化的的微微管管相相关关蛋蛋白白(MAP)tau。微微管管是是神神经经细细胞胞中中参参与与胞胞体体与与轴轴突突营营养养输输送送的的通通道道，是是细细胞胞骨骨架架的的重要成分，由管蛋白和重要成分，由管蛋白和MAP组成，组成，tau是是MAP的主要成分。的主要成分。在在AD脑脑中中，异异常常过过度度磷磷酸酸化化的的tau蛋蛋白白含含量量显显著著增增高高，它它聚聚集集成成双双螺螺旋旋丝丝(PHFs)形形式式，丧丧失失了了促促进进微微管管组组装装的的生生物物活活性性，导导致致细细胞胞骨骨架架的的结结构构异异常常和和神神经经细细胞胞死死亡亡。另另外外，tau蛋蛋白白也也是是神神经经纤纤丝丝(NT)及及老年斑中的营养不良突起的主要成分。老年斑中的营养不良突起的主要成分。2.1.8 tau2.1.8 tau蛋白与蛋白与蛋白与蛋白与ADAD正正常常的的tau蛋蛋白白是是一一种种含含磷磷的的蛋蛋白白质质，主主要要分分布布于于人人类类大大脑脑的的额额叶叶、颞颞叶叶、海海马马及及内内嗅嗅区区，躯躯体体感感觉觉及及运运动动区区的的皮皮质质均均有有分分布布，外周神经系统含量也较丰富，而小脑中较少。外周神经系统含量也较丰富，而小脑中较少。人人tau蛋蛋白白主主要要定定位位于于神神经经元元轴轴突突内内。研研究究证证明明，海海马马、内内嗅嗅区区回回路路之之轴轴突突内内的的PHF-tau病病理理变变化化决决定定痴痴呆呆的的临临床床表表现现，同同时时也也是是老老年年痴痴呆呆中中发发生生各各类类记记忆忆功功能能障障碍碍的的解解剖剖学学根根底底。近近年年来来，tau在在AD病理变化中的作用及其分子机制研究取得了明显进展。病理变化中的作用及其分子机制研究取得了明显进展。人人类类tau蛋蛋白白基基因因位位于于17号号染染色色体体长长臂臂上上，长长度度在在100kb以以上上，有有16个个外外显显子子。Tau蛋蛋白白有有6种种变变异异体体，分分子子量量在在4867kD之之间间，它它们们是是来来源源于于同同一一单单基基因因的的不不同同mRNA剪剪辑辑产产物物，它它们们的的区区别别在在于于C-末末端端有有3或或4个个微微管管结结合合区区以以及及N-末末端端有有0、1或或2个插入序列。个插入序列。已已发发现现的的21个个异异常常过过度度磷磷酸酸化化位位点点主主要要集集中中在在N-末末端端(Ser-198Thr-217)和和C-末末端端(Ser-396Ser-422)至至微微管管结结合合重重复复区区。有有研研究究证证实实，完完整整的的tau蛋蛋白白分分子子包包括括含含有有34个个微微管管结结合合重重复复区区的的tau的的6种种变变异异体体，它它们们的的聚聚合合作作用用可可被被外外显显子子e2和和e3所促进。所促进。AA.Schematic representation of the tau protein domains and its phosphorylation sites,indicating the hyperphosphorylated sites(rectangles in red)found in paired helical filaments in AD.Tau hyperphosphorylations block its capacity to modulate cytoskeletal dynamics and promote tau self-aggregation into PHFs and tangles.The microtubule binding repeats are denoted by R1 through R4.B.Schematic representation of the amyloid precursor protein major domains,indicating the sequence of the 4-kDa A peptide(in orange)cleaved by secretases.BA 近近10-15年年，有有关关AD的的分分子子遗遗传传学学研研究究取取得得了了明明显显进进展展，通通过过基基因因连连锁锁技技术术对对家家族族性性ADFAD进进行行研研究究的的结结果果说说明明，至至少少有有4种基因与种基因与FAD的发病密切相关。的发病密切相关。淀淀粉粉样样蛋蛋白白前前体体蛋蛋白白(APP)基基因因：位位于于第第21染染色色体体(21q21.3-q22.05)，该该基基因因和和FAD及及Down综综合合征征(21三三体体)都都有有关关。目目前前已已发发现现至至少有少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。相关。载载脂脂蛋蛋白白E(apoE)基基因因：定定位位在在19号号染染色色体体19q12-q13，人人类类apoE具具有有多多态态性性(至至少少有有2、3、4三三种种类类型型)，其其中中3型型可可与与tau蛋蛋白白和和微微管管相相关关蛋蛋白白(MAP)-2相相结结合合，被被认认为为是是生生成成淀淀粉粉样样斑斑的的分分子子伴伴体体。apoE-4基基因因是是晚晚发发AD(60岁岁以以上上起起病病)的的重重要要危危险险因因子子，有有近近2/3AD患者至少有一个患者至少有一个apoE-4等位基因。等位基因。基因学说基因学说基因学说基因学说 ADAD的分子遗传学研究进展的分子遗传学研究进展的分子遗传学研究进展的分子遗传学研究进展早早老老蛋蛋白白-1(也也叫叫早早老老素素-1，presenilin，PS-1)基基因因：近近年年来来从从早早发发型型AD的的连连锁锁分分析析中中发发现现，染染色色体体14q上上有有与与AD相相关关连连锁锁的的PS-1基基因因(14q243)。现现已已说说明明了了PS-1基基因因组组的的结结构构，并并已已发发现现至至少少有有35种种错错义义突突变变与与FAD相相关关。早早发发型型AD起起病病年龄多在年龄多在40-50岁之间，但也有局部病人起病于岁之间，但也有局部病人起病于2040岁。岁。早早老老蛋蛋白白-2PS-2基基因因：近近年年从从PS-1基基因因克克隆隆研研究究中中，发发现现1号号染染色色体体上上的的PS-2基基因因也也和和AD的的发发病病机机制制相相关关，并并发发现现其其编编码码的的多多肽肽可可读读框框中中，含含448个个氨氨基基酸酸，和和PS-1基基因因蛋蛋白白相相似似。该该基基因因的的突突变变与与祖祖先先来来自自德德国国黑黑森森州州VG家家族族性性AD患患者有关。者有关。遗传因素是遗传因素是AD发病的重要因素，发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遗传因素亦起着重要作用。但不是唯一因素，其他非遗传因素亦起着重要作用。70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。随随后后经经过过大大量量的的研研究究证证实实AD患患者者胆胆碱碱乙乙酰酰化化酶酶(ChAT)、乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶(AChE)和和乙乙酰酰胆胆碱碱(ACh)合合成成、释释放放、摄摄取取等等功功能能均均有有不不同同程程度度损损害害，伴伴胆胆碱碱能能神神经经元元缺缺失失和和变变性性，进进而而提提出出AD的的胆胆碱碱能能损损伤伤学说。学说。胆胆碱碱能能假假说说被被药药理理学学家家接接受受后后开开发发出出胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，反反过过来来证证明明了了这这一一假假说说的的正正确确性性。到到目目前前为为止止，调调节节胆胆碱碱能能系系统统功功能能仍仍然然是是临临床治疗床治疗AD药物的作用主流。药物的作用主流。胆碱能学说胆碱能学说研究说明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化。研究说明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化。在在AD患患者者，神神经经元元的的损损害害大大多多因因机机体体对对病病原原体体的的炎炎症症反反响响所所致致。炎炎症症反反响响既既对对病病变变区区的的病病原原体体碎碎片片，也也对对周周围围神神经经元元造造成成损损害害而而产产生生更更多多病病灶灶，形形成成一一个不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。个不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。胶胶质质细细胞胞吞吞噬噬外外源源性性A，但但不不产产生生分分解解反反响响，它它们们在在吞吞噬噬后后被被激激活活，产产生生各各种种炎炎性性介介质质，如如炎炎性性补补体体C1a、C3、C4，细细胞胞因因子子如如IL-1、IL-6、IFN-、TNF-等等，造造成成AD的的慢慢性性炎炎症症并并能能促促进进APP合合成成，导导致致 A大大量量产产生生而而在在脑脑组组织中沉积。织中沉积。通通过过免免疫疫组组织织化化学学、生生物物化化学学及及分分子子生生物物学学 等等手手段段对对AD及及未未患患AD尸尸体体脑脑组组织进行研究发现，织进行研究发现，AD脑内炎性反响的中心是脑内炎性反响的中心是A、NFT及神经元及神经元 退行性变。退行性变。免疫炎症学说免疫炎症学说 铝铝铝铝中中中中毒毒毒毒学学学学说说说说：流流流流行行行行病病病病学学学学调调调调查查查查说说说说明明明明，长长长长期期期期接接接接触触触触或或或或高高高高铝铝铝铝饮饮饮饮食食食食者者者者，ADAD的的的的患患患患病病病病率率率率明明明明显显显显提提提提高高高高。其其其其脑脑脑脑中中中中铝铝铝铝含含含含量量量量往往往往往往往往是是是是正正正正常常常常对对对对照照照照组组组组的的的的4 4倍倍倍倍。铝铝铝铝在在在在脑脑脑脑内内内内以以以以硅硅硅硅酸酸酸酸盐盐盐盐形形形形式式式式存存存存在在在在，能能能能够够够够促促促促进进进进 AA的的的的沉沉沉沉积积积积和和和和神神神神经经经经元元元元纤纤纤纤维维维维缠缠缠缠结结结结 (NFT)(NFT)，阻阻阻阻抑抑抑抑蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质的的的的合合合合成成成成。但但但但也也也也有有有有不不不不同同同同的的的的实实实实验验验验结结结结果果果果，一一一一些些些些研研研研究究究究说说说说明明明明，铝铝铝铝所所所所造造造造成成成成的的的的NFTNFT和和和和ADAD患患患患者者者者大大大大脑脑脑脑内内内内的的的的NFTNFT病病病病理理理理结结结结构不尽相同，也有认为构不尽相同，也有认为构不尽相同，也有认为构不尽相同，也有认为ADAD患者血清及脑铝并不升高。患者血清及脑铝并不升高。患者血清及脑铝并不升高。患者血清及脑铝并不升高。自自自自由由由由基基基基学学学学说说说说：由由由由于于于于脑脑脑脑含含含含有有有有高高高高度度度度不不不不饱饱饱饱和和和和脂脂脂脂肪肪肪肪酸酸酸酸、儿儿儿儿茶茶茶茶酚酚酚酚胺胺胺胺，进进进进行行行行着着着着较较较较高高高高水水水水平平平平的的的的氧氧氧氧化化化化代代代代谢谢谢谢。故故故故是是是是自自自自由由由由基基基基最最最最易易易易侵侵侵侵袭袭袭袭的的的的靶靶靶靶器器器器官官官官，而而而而脑脑脑脑内内内内自自自自由由由由基基基基去去去去除除除除形形形形成成成成保保保保护护护护剂剂剂剂的的的的水水水水平平平平相相相相当当当当低低低低。脑脑脑脑老老老老化化化化过过过过程程程程中中中中，神神神神经经经经元元元元细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上不不不不饱饱饱饱和和和和脂脂脂脂肪肪肪肪酸酸酸酸被被被被氧氧氧氧化化化化而而而而产产产产生生生生大大大大量量量量自自自自由由由由基基基基，损损损损伤伤伤伤细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜、细细细细胞胞胞胞器器器器。以以以以线线线线粒粒粒粒体体体体的的的的损损损损伤伤伤伤最最最最为为为为严严严严重重重重。但但但但究究究究竟竟竟竟ADAD脑脑脑脑中中中中自自自自由由由由基基基基增增增增加加加加是是是是引引引引起起起起ADAD病病病病因因因因抑抑抑抑或或或或是是是是ADAD发发发发病病病病过过过过程程程程中中中中的的的的结结结结果果果果，虽虽虽虽未未未未有有有有定定定定论论论论，但但但但趋趋趋趋向向向向于于于于“因因因因果同一的观点。果同一的观点。果同一的观点。果同一的观点。铝中毒学说和自由基学说铝中毒学说和自由基学说铝中毒学说和自由基学说铝中毒学说和自由基学说 钙超载学说：钙超载学说：钙超载学说：钙超载学说：生生生生理理理理性性性性钙钙钙钙浓浓浓浓度度度度是是是是维维维维持持持持神神神神经经经经元元元元正正正正常常常常功功功功能能能能所所所所必必必必须须须须的的的的，如如如如葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖代代代代谢谢谢谢降降降降低低低低会会会会引引引引起起起起Ca2+Ca2+内内内内流流流流增增增增加加加加。AA过过过过度度度度产产产产生生生生那那那那么么么么会会会会引引引引发发发发细细细细胞胞胞胞内内内内Ca2+Ca2+浓浓浓浓度度度度升升升升高高高高，导导导导致致致致神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞功功功功能能能能紊紊紊紊乱乱乱乱。过过过过高高高高的的的的Ca2+Ca2+激激激激活活活活一一一一系系系系列列列列与与与与细细细细胞胞胞胞毒毒毒毒性性性性有有有有关关关关的的的的酶酶酶酶，引引引引起起起起细细细细胞胞胞胞结结结结构构构构区区区区破破破破坏坏坏坏，并并并并促促促促进进进进TauTau蛋蛋蛋蛋白白白白高高高高度度度度磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，导导导导致致致致细细细细胞胞胞胞进进进进一一一一步步步步受受受受损损损损，为为为为ADAD神神神神经经经经变变变变性性性性病病病病变变变变提提提提供供供供最最最最后后后后共共共共同同同同通路通路通路通路钙超载学说钙超载学说钙超载学说钙超载学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说 代谢紊乱学说：代谢紊乱学说：代谢紊乱学说：代谢紊乱学说：人人人人体体体体衰衰衰衰老老老老、机机机机体体体体能能能能量量量量代代代代谢谢谢谢下下下下降降降降，导导导导致致致致脑脑脑脑功功功功能能能能缺缺缺缺乏乏乏乏。通通通通常常常常在在在在正正正正常常常常情情情情况况况况下下下下所所所所有有有有组组组组织织织织均均均均可可可可合合合合成成成成APPAPP。在在在在ADAD患患患患者者者者那那那那么么么么易易易易发发发发生生生生AA沉沉沉沉积积积积，进进进进而而而而形形形形成成成成老老老老年年年年斑斑斑斑和和和和NFTNFT。另另另另外外外外谷谷谷谷氨氨氨氨酸酸酸酸是是是是脑脑脑脑内内内内兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸，在在在在学学学学习习习习记记记记忆忆忆忆、突突突突触触触触可可可可塑塑塑塑性性性性等等等等方方方方面面面面有有有有重重重重要要要要作作作作用用用用。假假假假设设设设脑脑脑脑内内内内谷谷谷谷氨氨氨氨酸酸酸酸升升升升高高高高使使使使其其其其受受受受体体体体过过过过度度度度激激激激活活活活，Ca2+Ca2+内内内内流流流流增增增增加加加加，细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙超超超超载载载载致致致致神神神神经经经经元元元元死死死死亡亡亡亡，并可使并可使并可使并可使TauTau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。钙超载学说钙超载学说钙超载学说钙超载学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说AD的的病病因因甚甚为为复复杂杂，多多因因异异质质是是其其病病因因学学的的根根本本特特点点。各各种种假假说说虽虽有有其其合合理理的的一一面面，但但均均有有其其局局限限性性，不不能能全全面面解解释释AD复复杂杂、广广泛泛的的神神经经系系统统病病理理变变化化。但但有有两两点点是是值值得得肯肯定定的的，一一是是AD的的发发病病与与机机体体衰衰老老有有关关，二二是遗传因素在多数是遗传因素在多数AD发病中是重要因素。发病中是重要因素。A学学说说已已成成为为研研究究的的热热点点之之一一，许许多多研研究究说说明明 A是是在在机机体体衰衰老老根根底底上上产产生生的的结结果果，同同时时正正是是由由于于 A在在脑脑内内的的大大量量聚聚集集而而导导致致AD发发生生。随随着着分分子子生生物物学学和和相相关关学学科科的的开开展展，对对AD的的病病因因及及发发病病机机制制的的认认识识必必将将更更加加深入。深入。一、概述一、概述 帕金森病帕金森病(PD)的研究进展的研究进展临床表现临床表现帕帕金金森森病病Parkinsons disease，PD又又称称震震颤颤麻麻痹痹，是是一一种种常常发发生生于于中中老老年年人人的的中中枢枢神神经经系系统统变变性性性性疾疾病病，PD的的患患病病率率仅仅次次于于AD，主要发生于中年以上人群。，主要发生于中年以上人群。震颤震颤肌强直肌强直进行性进行性运动徐缓运动徐缓共济共济失调失调临床表现临床表现表表表表 PD PD PD PD研究的里程碑研究的里程碑研究的里程碑研究的里程碑 PDPD的病理学特征是黑质致密区内多巴胺能神经元退行性改的病理学特征是黑质致密区内多巴胺能神经元退行性改变及胞浆中出现球型嗜酸性颗粒变及胞浆中出现球型嗜酸性颗粒-Lewy-Lewy体，神经细胞尤体，神经细胞尤其是黑色素细胞变性或减少，甚至完全消失。但造成这其是黑色素细胞变性或减少，甚至完全消失。但造成这一损害的原发机制尚无定论。一损害的原发机制尚无定论。PDPD的病因有遗传因素，也与的病因有遗传因素，也与环境因素有关。环境因素有关。病理改变病理改变神经毒素神经毒素神经毒素神经毒素MTPTMTPT的发现及其对的发现及其对的发现及其对的发现及其对PDPD发病机制的奉献发病机制的奉献发病机制的奉献发病机制的奉献n1983年年春春，美美国国圣圣荷荷西西市市地地区区医医院院精精神神科科1周周内内连连续续收收了了3位位 全全身身僵僵硬硬，活活动动受受限限，年年龄龄25岁岁的的年年轻轻人人。家家属属称称他他们们在在较较短短 时时间间无无明明显显诱诱因因出出现现面面目目呆呆滞滞、不不能能说说话话或或说说话话不不清清和和四四肢肢僵僵硬硬、行动不能。当时被诊断为重度抑郁症而收住院。行动不能。当时被诊断为重度抑郁症而收住院。n当当时时该该院院神神经经科科主主任任J.William Langston博博士士被被请请去去会会诊诊，发发现现病病人人形形如如“僵僵尸尸，但但能能通通过过缓缓慢慢书书写写来来表表达达自自己己的的意意思思和和与与人人沟沟通通。说说明明这这些些病病人人头头脑脑清清晰晰，不不是是重重症症抑抑郁郁患患者者。将将他他们们诊诊断断为为帕帕金金森森综综合合征征，给给予予左左旋旋多多巴巴制制剂剂后后，病病人人一一个个一一个个奇奇迹迹般般“活了过来。活了过来。n令令人人迷迷惑惑的的是是，一一般般老老人人才才患患帕帕金金森森病病，但但这这几几位位病病人人才才20几几岁岁，又又几几乎乎在在同同一一时时间间和和同同一一地地区区发发病病。Langston博博士士发发现现，这些病人有一个共同特点，那就是他们都使用毒品海洛因。这些病人有一个共同特点，那就是他们都使用毒品海洛因。发病机制发病机制经经研研究究发发现现，他他们们所所购购毒毒品品均均为为人人工工合合成成，并并因因合合成成过过程程中中温温度度控控制制不不严严而而生生成成了了吡吡啶啶类类化化合合物物1-甲甲基基-4-苯苯基基-1,2,3,6-四四氢氢吡吡啶啶MPTP，这些化合物注入动物体内可以出现帕金森病的表现。，这些化合物注入动物体内可以出现帕金森病的表现。MPTP首首先先在在脑脑内内星星型型胶胶质质细细胞胞或或神神经经元元中中，在在单单胺胺氧氧化化酶酶B的的作作用用下下生生成成活活性性离离子子MPP+，然然后后被被DA能能神神经经元元膜膜上上的的DA转转运运载载体体DAT选选择择性性地地转转运运入入DA能能神神经经元元内内，并并依依浓浓度度梯梯度度进进入入线线粒粒体体而而抑抑制制呼呼吸吸链链复复合合物物I，引引起起ATP合合成成减减少少，最最终终导导致致细细胞胞死死亡亡。当当使使用用MAO-B或或DAT抑抑制制剂剂后后，MPTP引引起起的的神神经经毒毒性性作作用用可可被被完完全全阻阻断。断。发病机制发病机制n虽虽然然MPTP可可以以引引起起DA能能神神经经元元的的选选择择性性破破坏坏而而出出现现类类似似PD的的临临床床征征候候群群，但但自自然然界界并并不不大大量量存存在在MPTP，它它必必须须经经过过人人工工合合成成而而产产生生。因因此此，MPTP本本身身应应不不是是导导致致我们临床所见我们临床所见PD的原因。的原因。n但但自自然然界界存存在在许许多多与与MPTP结结构构相相似似的的毒毒物物，如如居居住住或或工工作作环环境境中中的的杀杀虫虫剂剂、杀杀草草剂剂等等，常常与与这这些些化化学学物物质质接接触触均均可可能能增增加加PD发发生生的的危危险险。此此外外，与与PD有有关关的的有有害害物物质质包包括括某某些些微微量量元元素素、氰氰化化物物、油油漆漆稀稀释释剂剂、有有机机溶溶剂剂、一一氧氧化化碳碳及及二二硫硫化化碳碳等等。少少数数调调查查发发现现PD病病人人有有与与某某一一特特定定农农药药的的过过多多接接触触史史，如如有有机机氯氯、氨氨基基甲甲酸酸酯酯、百百草草枯枯等等，也也有有发发现现，PD病病人人死死后后脑脑组组织织中中含含有有较较高高浓浓度度的的农农药药氧氧桥氯甲桥萘桥氯甲桥萘Dieldrin。发病机制发病机制-突触核蛋白突触核蛋白突触核蛋白突触核蛋白-synnuclein-synnuclein与与与与PDPDGolbeGolbe等等等等报报报报告告告告一一一一个个个个家家家家族族族族四四四四代代代代中中中中有有有有6060人人人人患患患患有有有有PDPD，表表表表现现现现为为为为常常常常染染染染色色色色体体体体显显显显性性性性遗遗遗遗传传传传。经经经经家家家家系系系系连连连连锁锁锁锁分分分分析析析析，致致致致病病病病基基基基因因因因被被被被定定定定位位位位于于于于4 4号号号号染染染染色色色色 体体体体 长长长长 臂臂臂臂 的的的的 4q21-234q21-23，随随随随 后后后后 该该该该 基基基基 因因因因 被被被被 克克克克 隆隆隆隆，称称称称 为为为为-synnucleinsynnuclein。-synnuclein-synnuclein基基基基因因因因突突突突变变变变只只只只与与与与少少少少数数数数家家家家族族族族性性性性PDPD有有有有关关关关。对对对对多多多多数数数数PDPD患患患患者者者者，不不不不能能能能通通通通过过过过检检检检测测测测该该该该基基基基因因因因突突突突变变变变来来来来诊诊诊诊断断断断PDPD。但但但但后后后后来来来来发发发发现现现现PDPD特特特特征征征征性性性性病病病病理理理理表表表表现现现现路路路路易易易易小小小小体体体体以以以以及及及及路路路路易易易易神神神神经经经经轴轴轴轴束束束束中中中中存存存存在在在在大大大大量量量量-synnucleinsynnuclein，但这些患者并不存在该基因突变。，但这些患者并不存在该基因突变。，但这些患者并不存在该基因突变。，但这些患者并不存在该基因突变。随随随随后后后后，大大大大量量量量证证证证据据据据说说说说明明明明，-synnuclein-synnuclein是是是是多多多多系系系系统统统统萎萎萎萎缩缩缩缩MSAMSA特特特特征征征征性性性性小小小小胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞胞胞胞胞浆浆浆浆内内内内包包包包涵涵涵涵体体体体、弥弥弥弥漫漫漫漫性性性性路路路路易易易易小小小小体体体体病病病病、路路路路易易易易小小小小体体体体痴痴痴痴呆呆呆呆和和和和老老老老年年年年性性性性痴痴痴痴呆呆呆呆路路路路易易易易小小小小体体体体型型型型的的的的路路路路易易易易小小小小体体体体中中中中的的的的主主主主要要要要成分。成分。成分。成分。目目目目前前前前尚尚尚尚不不不不清清清清楚楚楚楚-synnuclein-synnuclein 确确确确实实实实切切切切功功功功能能能能，但但但但有有有有研研研研究究究究显显显显示示示示它它它它可可可可能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。发病机制发病机制ParkinParkin基因与基因与基因与基因与PDPD19721972年年年年YamamuraYamamura等等等等首首首首先先先先报报报报道道道道一一一一种种种种少少少少见见见见的的的的以以以以运运运运动动动动缓缓缓缓慢慢慢慢和和和和肌肌肌肌张张张张力力力力增增增增高高高高为为为为主主主主要要要要表表表表现现现现的的的的早早早早发发发发性性性性PD,PD,发发发发病病病病年年年年龄龄龄龄多多多多在在在在4040岁岁岁岁以以以以下下下下。YokochiYokochi等等等等病病病病理理理理检检检检查查查查后后后后发发发发现现现现病病病病人人人人黑黑黑黑质质质质纹纹纹纹状状状状体体体体存存存存在在在在多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺能能能能神神神神经经经经元元元元的的的的丧丧丧丧失失失失和和和和胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞的的的的增增增增生生生生，但但但但不不不不存在路易小体。存在路易小体。存在路易小体。存在路易小体。19971997年年年年，MatsumineMatsumine等等等等利利利利用用用用连连连连锁锁锁锁分分分分析析析析将将将将其其其其基基基基因因因因定定定定位位位位于于于于第第第第6 6号号号号染染染染色色色色体体体体上上上上，随随随随后后后后,该该该该基基基基因因因因被被被被KitadaKitada等等等等克克克克隆隆隆隆，命命命命名名名名为为为为ParkinParkin，并并并并发发发发现现现现该该该该基基基基因因因因的的的的外外外外显显显显子子子子缺缺缺缺失失失失和和和和突突突突变变变变是是是是导导导导致致致致疾疾疾疾病的原因。病的原因。病的原因。病的原因。ParkinParkin基基基基因因因因约约约约500kb500kb大大大大小小小小，共共共共含含含含1212个个个个外外外外显显显显子子子子，与与与与泛泛泛泛素素素素(ubiquitin)(ubiquitin)的的的的结结结结构构构构相相相相似似似似，编编编编码码码码序序序序列列列列为为为为1395bp1395bp所所所所编编编编码码码码的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质含含含含有有有有含含含含465465个个个个氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸残残残残基基基基，其其其其生生生生物物物物活活活活性性性性尚尚尚尚不不不不十分清楚。十分清楚。十分清楚。十分清楚。发病机制发病机制n至至今今，已已在在日日本本、欧欧美美和和以以色色列列人人中中发发现现十十多多种种不不同同突突变变与与早早发发性性PD有有关关。研研究究说说明明中中国国人人50岁岁前前发发病病的的PD病病人人的的Parkin基基因因存存在在缺缺失失突突变变，进进一一步步证证明明该该基基因因突突变变与与早早发发性性PD有有密密切切关关系系。因此，检测病人的因此，检测病人的Parkin基因突变可作为早发基因突变可作为早发PD的基因诊断手段。的基因诊断手段。n通通过过近近二二百百多多年年不不懈懈的的努努力力，PD的的病病因因和和发发病病机机制制取取得得了了一一定定进进展展，但但至至今今仍仍未未完完全全说说明明。这这反反映映出出PD以以及及其其他他一一些些神神经经系系统统退退行行性性病病的的复复杂杂性性，以以及及寻寻找找研研究究这这些些多多因因素素疾疾病病新新方方法法的的迫迫切切性性。在在研研究究这这一一类类疾疾病病时时，应应同同时时考考虑虑到到遗遗传传易易感感性性和和环环境境毒毒素素暴暴露露等危险因素在发病中所起的作用。等危险因素在发病中所起的作用。一、概述一、概述 亨廷顿病亨廷顿病(HD)研究进展研究进展临床表现临床表现亨亨廷廷顿顿病病(Huntingtons disease，HD)又又名名遗遗传传性性舞舞蹈蹈病病，是是一一种种病病变变累累及及纹纹状状体体、大大脑脑 皮皮层层为为主主的的中中枢枢神神经经系系统统退退行行性性变变性性疾疾病病，呈呈常常染染 色色体体显显性性遗遗传传。临临床床主主要要表表现现为为舞舞蹈蹈样样不自主动作、不自主动作、精神障碍和进行性痴呆等。精神障碍和进行性痴呆等。发发病病年年龄龄多多在在40岁岁左左右右，但但可可早早至至 23岁岁，迟迟至至80岁岁以以后后。至至今今尚尚无无任任何何有有效效方方法法对对HD进进行行治治疗疗，患患者者多多在在发发病病后后12-15年年间间死死亡亡。在在欧欧美美等等国国家家中中，HD患患病病率率高高达达 1/10000，且且由由于于其其迟迟发发的的常常染染色色体体显显性性遗遗传传的的特特点点，患患者者常常在在发发病病前前把把疾疾病病基基因因遗遗传传给给下下一一代代，因因此此HD在西方社会被认为是最可怕的疾病之一。在西方社会被认为是最可怕的疾病之一。病理学上，病理学上，HD患者主要在纹状体和大脑皮层内患者主要在纹状体和大脑皮层内出现出现大量神经元死亡大量神经元死亡,大脑皮层萎缩，脑室系统大脑皮层萎缩，脑室系统扩大扩大。疾病早期主要在纹状体有广泛的神经元疾病早期主要在纹状体有广泛的神经元缺失，后期在大脑皮层可见大量神经元缺失。缺失，后期在大脑皮层可见大量神经元缺失。病理改变病理改变一、概述一、概述 其它神经退行性疾病的研究进展其它神经退行性疾病的研究进展运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元缺缺缺缺失失失失是是是是一一一一组组组组选选选选择择择择性性性性累累累累及及及及运运运运动动动动神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的慢慢慢慢性性性性疾疾疾疾病病病病，其其其其中中中中肌肌肌肌萎缩侧索硬化症萎缩侧索硬化症萎缩侧索硬化症萎缩侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis,ALSamyotrophic lateral sclerosis,ALS最常见。最常见。最常见。最常见。ALSALS是是是是选选选选择择择择性性性性侵侵侵侵犯犯犯犯上上上上下下下下两两两两级级级级运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元的的的的慢慢慢慢性性性性变变变变性性性性疾疾疾疾病病病病。首首首首先先先先由由由由CharcotCharcot于于于于 18691869年年年年报报报报道道道道，该该该该病病病病多多多多半半半半为为为为散散散散发发发发性性性性，仅仅仅仅1-10%1-10%为为为为家家家家族族族族性性性性，但但但但临床上很难区分。临床上很难区分。临床上很难区分。临床上很难区分。ALSALS预后差，预后差，预后差，预后差，95%95%的病人在起病后的病人在起病后的病人在起病后的病人在起病后3-53-5年死亡。年死亡。年死亡。年死亡。ALSALS的的的的病病病病理理理理学学学学特特特特征征征征是是是是运运运运动动动动神神神神经经经经损损损损伤伤伤伤，但但但但运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元缺缺缺缺失失失失的的的的机机机机制制制制尚尚尚尚不不不不清清清清楚楚楚楚。近近近近年年年年来来来来的的的的研研研研究究究究提提提提出出出出了了了了多多多多种种种种可可可可能能能能的的的的病病病病因因因因学学学学说说说说，涉涉涉涉及及及及兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸毒毒毒毒性、遗传基因、自身免疫及神经营养因子等。性、遗传基因、自身免疫及神经营养因子等。性、遗传基因、自身免疫及神经营养因子等。性、遗传基因、自身免疫及神经营养因子等。二、几种常见神经退行性疾二、几种常见神经退行性疾病的案例分析及用药指导病的案例分析及用药指导老年痴呆症老年痴呆症AD 的药物治疗的药物治疗案例分析案例分析案例一