恶性黑色素瘤生物治疗进展课件

恶性黑色素瘤生物治疗进展恶性黑色素瘤生物治疗进展xx天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科1感谢你的观看2019年9月13恶恶性黑色素瘤生物治性黑色素瘤生物治疗进疗进展展xx1 xx1感感谢谢你你的的观观看看2019 2019 年年9 9月月1313恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤黑色素细胞的恶性肿瘤。在美国，每年约有69,000 例新发病例。在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。近年来，发病率迅速增长。具有高死亡风险的皮肤癌。2感谢你的观看2019年9月13恶恶性黑色素瘤黑色素性黑色素瘤黑色素细细胞的胞的恶恶性性肿肿瘤。瘤。2 2感感谢谢你你的的观观看看2019 2019 年年9 9目前恶黑的治疗方法目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。多种治疗方法可选用：外科手术化学治疗 放射治疗免疫治疗3感谢你的观看2019年9月13目前目前恶恶黑的治黑的治疗疗方法根据黑色素瘤的分期方法根据黑色素瘤的分期来决来决定治定治疗疗方式。方式。3 3感感谢谢免疫治疗免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。4感谢你的观看2019年9月13免疫治免疫治疗应疗应用自体用自体来来源或人工合成的免疫物源或人工合成的免疫物质质刺激患者刺激患者产产生抗生抗肿肿瘤的瘤的目前应用的免疫治疗方法目前应用的免疫治疗方法细胞因子:IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。分子靶向治疗 发展迅速。过继性细胞治疗和疫苗 正在研究中。5感谢你的观看2019年9月13目前目前应应用的免疫治用的免疫治疗疗方法方法细细胞因子胞因子:IL-2:IL-2 和和 IFN al IFN alIL-2大剂量IL-2(HD IL-2):1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。ORR 12-21%。毒副作用大 发热,寒战,低血压等。6感谢你的观看2019年9月13IL-2IL-2大大剂剂量量IL-2(HD IL-2):1998IL-2(HD IL-2):1998年年F FInterferon alfa-2b已被 FDA批准。用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。7感谢你的观看2019年9月13Interferon alfa-2bInterferon alfa-2b已被已被 FDA FDA批准。批准。7 7感感谢谢高剂量IFN-alfa-2b（HDI）ECOG/Intergroup III期随机试验期随机试验HDI:较对照组和GMK组RFS和OS延长。E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。(HR=0.84；95%CI=0.77-0.92；P=.0001)8感谢你的观看2019年9月13高高剂剂量量IFN-alfa-2bIFN-alfa-2b（HDI HDI）ECOG/Inter ECOG/Inter生物化疗生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。9感谢你的观看2019年9月13生物化生物化疗疗生物化生物化疗疗指化指化疗疗与与IFN IFN和和/或或IL-2IL-2联联合合应应用。用。9 9感感谢谢生物化疗生物化疗 Vs Vs 化疗化疗Oncology(Williston Park).2009,23(6):488496.10感谢你的观看2019年9月13生物化生物化疗疗 Vs Vs 化化疗疗Oncology(Williston Oncology(Williston Meta分析:生物化疗是否优于化疗?MetaMeta分析：包括分析：包括26212621名患者的名患者的1818个临床试验个临床试验。Ives NJ,et al.J Clin Oncol,25:5426-5434,2007.生物化疗可提高PRR,但OS无获益。部分反应率(PRR)总生存期(OS)11感谢你的观看2019年9月13Meta Meta分析分析:生物化生物化疗疗是否是否优优于化于化疗疗?Meta?Meta分析：包括分析：包括2626ASCO 主题2009:恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。2010:靶向药物显示出了生存优势。12感谢你的观看2019年9月13ASCO ASCO 主主题题1212感感谢谢你你的的观观看看2019 2019 年年9 9月月1313最新进展最新进展分子靶向治疗B-Raf 抑制剂 索拉非尼,PLX4032c-Kit 靶向治疗 伊马替尼血管生成抑制剂 贝伐单抗抗CTLA-4抗体 Ipilimumab,TremelimumabBcl-2反义核苷酸 Oblimersen 过继性细胞治疗疫苗13感谢你的观看2019年9月13最新最新进进展分子展分子靶靶向治向治疗疗1313感感谢谢你你的的观观看看2019 2019 年年9 9月月1313索拉非尼Int J Oncol.2009 Jun;34(6):1481-9.一线一线 二线二线14感谢你的观看2019年9月13索拉非尼索拉非尼Int J Oncol.2009 Jun;34(6Int J Oncol.2009 Jun;34(6期:索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延，但对延长长OS无优势。无优势。15感谢你的观看2019年9月13期期:索拉非尼索拉非尼+达达卡巴卡巴嗪嗪 Vs Vs 达达卡巴卡巴嗪嗪索拉非尼索拉非尼与达与达卡巴卡巴嗪嗪J Clin Oncol.2009 Jun 10;27(17):2823-30期:索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗16感谢你的观看2019年9月13J Clin Oncol.2009 Jun 10;27(1J Clin Oncol.2009 Jun 10;27(1期一线治疗(E2603)A A组卡卡铂 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.安慰安慰剂 2 tablets p.o.,bid2 tablets p.o.,bidQ 3 weeks10cycles Q 3 weeks10cycles B B组卡卡铂 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.索拉非尼索拉非尼 400mg p.o.,bid400mg p.o.,bidQ 3 weeks10cycles Q 3 weeks10cycles 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂卡铂卡铂 索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼 N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1mRR 18%16%P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol.28:15s,2010(suppl;abstr 8511).17感谢你的观看2019年9月13期一期一线线治治疗疗(E2603)A(E2603)A组组B B组组紫杉醇紫杉醇+卡卡铂铂 索拉非尼索拉非尼J JPLX4032PLX4032 期临床试验:V600E BRAF突变为治疗靶点。PLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活性。9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。ASCO,2009,abstract#900018感谢你的观看2019年9月13PLX4032PLX4032 PLX4032PLX4032 期期临临床床试验试验:V600E :V600E 甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的期试验期试验21%的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。ASCO,2009,abstract#900119感谢你的观看2019年9月13甲磺酸伊甲磺酸伊马马替尼的替尼的期期试验试验21%21%的的肿肿瘤存在瘤存在 KIT KIT的突的突变变或或扩扩期期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间:14.1个月。12个月内的疾病稳定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反应时间:5个月。PFS:4.2个月。OS:9.3个月。BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。毒副作用较小。ASCO,2010,abstract#852120感谢你的观看2019年9月13期期:替莫替莫唑唑胺胺联联合合贝贝伐伐单单抗的一抗的一线线治治疗疗中位中位随随访时间访时间:14.:14.白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061l 初步的结果表明:白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。安全性好。由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。21感谢你的观看2019年9月13白蛋白白蛋白结结合紫杉醇合紫杉醇与与贝贝伐伐单单抗抗联联合一合一线线治治疗疗IIIIII期和期和IVIV期无法切期无法切期:贝伐单抗与高剂量IFN联合PR:61例治疗212周SD:5 例(24周)(30122 周)PD:14例(1220 周)中位PFS:4.9 个月OS:18.4个月ASCO,2010,abstract#8520临床反应率:24%。疾病长期稳定的达到 20%。22感谢你的观看2019年9月13期期:贝贝伐伐单单抗抗与与高高剂剂量量IFN IFN联联合合PR:61PR:61例治例治疗疗212 212周周抗CTLA-4抗体Ipilimumab Tremelimumab23感谢你的观看2019年9月13抗抗CTLA-4CTLA-4抗体抗体Ipilimumab 23Ipilimumab 23感感谢谢你你的的观观看看2020Ipilimumab剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的/期患者。CR+PR(%)P=0.0015J Clin Oncol 2008,26(15s):abstract 902524感谢你的观看2019年9月13IpilimumabIpilimumab剂剂量摸索量摸索试验试验：ipilimumab ipilimumab 治治疗疗IpilimumabASCO,2009,abstract 9038Ipilumumab+DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。25感谢你的观看2019年9月13IpilimumabASCO,2009,abstractIpilimumabASCO,2009,abstract期:ipilimumab,gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab+gp100 vs gp100 Ipilimumab+gp100 vs ipilimumab结果结果:与单用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS。N Engl J Med,July 29,2010Ipilimumab有望成为下一个有望成为下一个FDA批准的用于批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。期恶黑治疗的药物。26感谢你的观看2019年9月13期期:ipilimumab,gp100:ipilimumab,gp100肽肽疫苗疫苗(MDX0(MDX0期:Tremelimumab+HD IFNN=36(IV期,2 例有中枢神经系统转移病史,大多数患者曾接受过其他治疗)。SD:12例(36%)PFS(6 个月):53%中位PFS:6.4个月 OS一年:57.8%中位OS:15.9 个月ASCO,2010,abstract#8524与治疗效果相关的预后指标：基线CRP 2.5 ULN 发生自身免疫性病症27感谢你的观看2019年9月13期期:Tremelimumab+HD IFNN=3:Tremelimumab+HD IFNN=3过继性细胞治疗Nature reviews cancer,8,299-308,200828感谢你的观看2019年9月13过继过继性性细细胞治胞治疗疗Nature reviews cancer,Nature reviews cancer,T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL 治疗转移性恶黑采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体 CD4+T细胞克隆用于恶黑治疗Hunder NN,N Engl J MedRosenberg,N Engl J MedScience,2006:126Science,2002:29829感谢你的观看2019年9月13T T细细胞治胞治疗疗19882002200620081988200220062008使用自体使用自体TIL TIL 治治Curr Opin Immunol.2009:23330感谢你的观看2019年9月13Curr Opin Immunol.2009:23330Curr Opin Immunol.2009:23330感感疫苗设计全细胞蛋白/肽DNA传统佐剂细胞因子DC负性调控分子的阻断 抗原 +佐剂 =疫苗MART-1gp100tyrosinase-related protein 1gangliosidesGM-CSFIncomplete Freund adjuvantIL-2DC31感谢你的观看2019年9月13疫苗疫苗设计设计全全细细胞胞传统传统佐佐剂剂 抗原抗原 Gp100肽疫苗期多中心随机临床试验：gp100肽疫苗联合 HD IL-2 治疗转移性恶黑。J Clin Oncol 27:18s,2009.RR and PFS 优于 HD IL-2 单独治疗组。第一次证实疫苗治疗恶黑具有临床优势。32感谢你的观看2019年9月13Gp100Gp100肽肽疫苗疫苗期多中心期多中心随随机机临临床床试验试验：gp100gp100肽肽疫苗疫苗联联合合33感谢你的观看2019年9月13Thank you!33Thank you!33感感谢谢你你的的观观看看2019 2019 年年9 9月月131334感谢你的观看2019年9月133434感感谢谢你你的的观观看看2019 2019 年年9 9月月1313