第五章-颗粒剂的制备技术课件

第四章第四章 固体制固体制剂（二）（二）颗粒粒剂的制的制备制制药与化工教研室与化工教研室 冯成亮成亮.第四章 固体制剂（二）颗粒剂的制备制药与化工教研室 冯成1第一第一节概述概述一、一、颗粒粒剂（Granules）1.1 概念：概念：是指是指药物与适宜的物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制粒状制剂。.第一节 概述一、颗粒剂（Granules）1.21.2 1.2 颗粒粒剂分分类根据根据颗粒粒剂溶解性能和溶解状溶解性能和溶解状态，分，分为可溶可溶颗粒粒剂混混悬颗粒粒剂泡泡腾颗粒粒剂水溶水溶颗粒粒剂酒溶酒溶颗粒粒剂根据成品形状根据成品形状块块状冲状冲状冲状冲剂剂（块块状状状状颗颗粒）粒）粒）粒）新新类型：型：肠溶溶颗粒粒剂；缓释颗粒粒剂；控控释颗粒粒剂.1.2 颗粒剂分类根据颗粒剂溶解性能和溶解状态，分为可溶颗粒3二、二、颗粒粒剂的特点：的特点：（1）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒粒剂；（2）药物可溶解或混物可溶解或混悬于水中后服用，有利于于水中后服用，有利于药物在体内的吸收，起效快物在体内的吸收，起效快（3）飞散性、附着性、散性、附着性、团聚性、吸湿性等均聚性、吸湿性等均较少；少；（4）性）性质稳定，易于定，易于储存存（5）作用迅速、生物利用度好）作用迅速、生物利用度好（6）可）可对颗粒粒剂进行包衣，使行包衣，使颗粒粒剂具有防潮性、具有防潮性、缓释性或性或肠溶性等，但必溶性等，但必须保保 证包衣的均匀性包衣的均匀性2.1 颗粒粒剂的的优点：点：2.2 颗粒粒剂的缺点：的缺点：1、因含糖、因含糖较多，多，贮存、运存、运输、包装不当、包装不当时，易引湿吸潮、，易引湿吸潮、软化或化或结块，影响，影响质量。量。2、多种、多种颗粒混合粒混合时易易发生离析生离析现象，从而象，从而导致致剂量不准确。量不准确。.二、颗粒剂的特点：（1）服用方便，可根据需要制成色、香、味具4三、三、颗粒粒剂的的质量要求量要求1、粒径大小均匀、色、粒径大小均匀、色泽一致干燥、无吸潮、一致干燥、无吸潮、结块等等现象象2、含量均匀度符合要求、含量均匀度符合要求3、微生物限度符合要求、微生物限度符合要求4、包衣、包衣颗粒必要粒必要时进行溶行溶剂残留量的残留量的检查5、除另有、除另有规定外，定外，颗粒粒剂应密封、干燥密封、干燥储存。存。.三、颗粒剂的质量要求1、粒径大小均匀、色泽一致干燥、无吸潮、5第二第二节 颗粒粒剂的制的制备颗粒粒剂的制的制备技技术工工艺流程流程.第二节 颗粒剂的制备颗粒剂的制备技术工艺流程.6一、制粒常用一、制粒常用辅料料可溶性淀粉可溶性淀粉蔗糖粉蔗糖粉糊精糊精乳糖乳糖预胶化淀粉胶化淀粉微晶微晶纤维素素甘露醇和木糖醇甘露醇和木糖醇无机无机盐类纯水乙醇淀粉淀粉浆聚聚维酮 PVPPVP羧甲基甲基纤维素素钠（CMC-NaCMC-Na）羟丙基丙基纤维素素HPCHPC羟丙基甲基丙基甲基纤维素素HPMCHPMC甲基甲基纤维素素乙基乙基纤维素素丙稀酸丙稀酸树脂脂聚乙二醇聚乙二醇2-52-5明胶溶液明胶溶液50-7050-70蔗糖溶液蔗糖溶液甜味甜味剂芳香芳香剂胶胶浆剂泡泡腾剂天然色素天然色素合成色素合成色素.一、制粒常用辅料填充剂润湿剂黏合剂芳香、找色剂可溶性淀粉纯水71.1 制粒常用制粒常用辅料料填充填充剂填充填充剂主要作用：用来增加制主要作用：用来增加制剂的重量和体的重量和体积，有利于制，有利于制剂成型成型 1.1.淀粉（淀粉（starch)starch)常常用用玉玉米米淀淀粉粉，为白白色色细微微粉粉末末，性性质稳定定，价价格格便便宜宜，吸吸湿湿性性小小，外外观色色泽好。好。用用淀淀粉粉作作为填填充充剂制制出出的的颗粒粒可可压性性差差，压出出的的片片剂过于于松松散散，因因此此实际生生产中常加入可中常加入可压性好的糖粉，糊精按一定比例混合使用。性好的糖粉，糊精按一定比例混合使用。2.糖粉糖粉（sugar)sugar)糖糖粉粉系系指指结晶晶性性蔗蔗糖糖经低低温温干干燥燥、粉粉碎碎后后而而成成的的白白色色粉粉末末，其其优点点在在于于粘合力粘合力强，可用来增加片，可用来增加片剂的硬度，使片的硬度，使片剂的表面光滑美的表面光滑美观。吸湿性吸湿性较强 常于糊精、淀粉配合使用。常于糊精、淀粉配合使用。.1.1 制粒常用辅料填充剂填充剂主要作用：用来增加制剂的83.3.糊精（糊精（dextrin)dextrin)1.淀粉水解的中淀粉水解的中间产物，在物，在热水中易溶，不溶于乙醇。水中易溶，不溶于乙醇。2.粘粘结性性较强，易造成片，易造成片剂的麻点和水印。的麻点和水印。3.糊精用量要少，并与糖粉合用糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。宜。4.影响崩解度和主影响崩解度和主药含含测。4.4.乳糖（乳糖（lactose)lactose)由由等等分分子子葡葡萄萄糖糖及及半半乳乳糖糖组成成。白白色色结晶晶粉粉末末，略略带甜甜味味，易易溶溶于于水水，微微溶溶于于乙醇。乙醇。化学性化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。物。可可压性好性好 乳糖是一种乳糖是一种优良稀良稀释剂，制成的片，制成的片剂光光洁明亮美明亮美观，对主主药含量含量测定无影响。定无影响。非非结晶性乳糖可供粉末直接晶性乳糖可供粉末直接压片。片。.3.糊精（dextrin)1.淀粉水解的中间产物95.5.预胶化淀粉胶化淀粉 预胶胶化化淀淀粉粉亦亦称称可可压性性淀淀粉粉(pregelatinized starch)，又又称称-淀淀粉粉，是是新新型型的的药用用辅料。料。本品具有良好的流本品具有良好的流动性、性、可可压性、自身性、自身润滑性和干粘性，并有滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。好的崩解作用。本品作本品作为多功能多功能辅料，常用于粉末直接料，常用于粉末直接压片。片。6.6.微晶微晶纤维素素（microcrystalline cellulose,MCC)microcrystalline cellulose,MCC)微微晶晶纤维素素是是由由纤维素素部部分分水水解解而而制制得得的的结晶晶性性粉粉末末，具具有有较强的的结合合力力与与良良好好的可的可压性，性，亦有亦有“干粘合干粘合剂”之称，可用于粉末直接之称，可用于粉末直接压片。片。片片剂中含有中含有20%以上的微晶以上的微晶纤维素素时，崩解性，崩解性较好。好。国外国外产品的商品名品的商品名为Avicel。并根据粒径。并根据粒径约不同有若干不同有若干规格。格。.5.预胶化淀粉 预胶化淀粉亦称可压性淀粉(pre107.7.糖醇糖醇类 甘甘露露醇醇、山山梨梨醇醇呈呈颗粒粒或或粉粉末末状状，在在口口中中溶溶解解时吸吸热，因因而而有有凉凉爽爽感感，同同时兼兼具具一一定的甜味，在口中无砂定的甜味，在口中无砂砾感，感，因此因此较适于制适于制备咀嚼片，但价格稍咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。，常与蔗糖配合使用。8.无机无机盐类 主主要要是是一一些些无无机机钙盐，如如硫硫酸酸钙、磷磷酸酸氢钙及及药用用碳碳酸酸钙（由由沉沉降降法法制制得得，又又称称为沉沉降降碳碳酸酸钙）等等。其其中中硫硫酸酸钙较为常常用用，其其性性质稳定定，无无嗅嗅无无味味，微微溶溶于于水水，与与多多种种药物均可配伍，制成的片物均可配伍，制成的片剂外外观光光洁，硬度、崩解均好，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。物也无吸附作用。在在片片剂辅料料中中常常使使用用二二水水硫硫酸酸钙。但但应注注意意硫硫酸酸钙对某某些些主主药（四四环素素类药物物）的的吸收有干吸收有干扰，此，此时不宜使用。不宜使用。.7.糖醇类 甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时111.2 制粒常用制粒常用辅料料湿湿润剂与粘合与粘合剂 湿湿润剂(moistening agent)系系指指本本身身无无粘粘性性，但但能能诱发待待制制粒粒物物料料的的粘粘性，从而达到制粒、性，从而达到制粒、压片的目的。片的目的。粘粘合合剂(adhesives)系系指指使使无无粘粘性性或或粘粘性性不不足足的的物物料料给予予粘粘性性，从从而而使使物物料聚料聚结成粒的成粒的辅料。料。选用用湿湿润剂和和粘粘合合剂一一定定要要合合适适，粘粘度度要要适适当当，不不但但能能使使药物物制制成成颗粒粒，压成片成片剂；还要使片要使片剂外外观光滑、崩解度合格才行。光滑、崩解度合格才行。.1.2 制粒常用辅料湿润剂与粘合剂 湿润剂(m121）水系指蒸）水系指蒸馏水或去离子水等水或去离子水等纯水。水。2）水是片）水是片剂制制备中最常用的湿中最常用的湿润剂，是，是 无色、无嗅、无味的液体。无色、无嗅、无味的液体。3）水本身无粘性，适用于遇水便能）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。出粘性的制粒物料。1.润湿湿剂(1)(1)蒸蒸馏水水 (distilled water)(distilled water)可可用用于于遇遇水水易易分分解解的的药物物，也也可可用用于于遇遇水水粘粘性性太太大大的的药物物。随随着着乙乙醇醇浓度度的的增增大大，湿湿润后后所所产生生的的粘粘性性降降低低，因因此此，醇醇的的浓度度要要视原原辅料料的的性性质而而定定，一一般般为30%-70%。中中药浸浸膏膏片片常常用用乙乙醇醇做做湿湿润剂，但但应注注意意迅迅速速操操作作，以以免免乙乙醇醇挥发而而产生生强粘粘性性团块。(2)(2)乙醇乙醇(ethanol)(ethanol).1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。1.润湿剂(1)蒸馏水 13 淀淀粉粉浆是是片片剂中中最最常常用用的的粘粘合合剂，常常用用8%15%的的浓度度，并并以以10%淀淀粉粉浆最最为常常用用；淀淀粉粉浆的的制制法法主主要要有有煮煮浆和和冲冲浆两两种种方方法法，都都是是利利用用了了淀淀粉粉能能够糊化的性糊化的性质。冲冲浆是是将将淀淀粉粉混混悬于于少少量量（11.5倍倍）水水中中，然然后后根根据据浓度度要要求求冲冲入入一一定定量的沸水，不断量的沸水，不断搅拌糊化而成；拌糊化而成；煮煮浆是是将将淀淀粉粉混混悬于于全全部部量量的的水水中中，在在夹层容容器器中中加加热并并不不断断搅拌拌（不不宜宜用直火加用直火加热，以免焦化），直至糊化。，以免焦化），直至糊化。2.粘合粘合剂1 1）淀粉淀粉浆.淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的142 2）纤维素衍生物素衍生物 甲甲基基纤维素素系系纤维素素的的甲甲基基醚化化物物，具具有有良良好好的的水水溶溶性性，应用用于于水水溶溶性性或或水水不不溶溶性物料的制粒中，性物料的制粒中，颗粒粒压缩成形性好、且不随成形性好、且不随时间变硬，常用硬，常用浓度度为2%10%。（1）甲基）甲基纤维素（素（Methylcellulose，MC）羟丙丙基基纤维素素系系纤维素素的的羟丙丙基基醚化化物物，易易溶溶于于冷冷水水，可可做做湿湿法法制制粒粒、粉粉末直接末直接压片的粘合片的粘合剂。（2）羟丙基丙基纤维素素(hydroxypropylcellulose，HPC)（3）羟丙甲丙甲纤维素素 羟丙丙基基甲甲基基纤维素素系系纤维素素的的羟丙丙甲甲基基醚化化物物，易易溶溶于于冷冷水水，不不溶溶于于热水水，常常用用浓度度为 2%10%)。(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC).2）纤维素衍生物 甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物15 本本品品为纤维素素的的半半合合成成品品，为白白色色粉粉末末，易易溶溶于于水水，不不溶溶于于乙乙醇醇，粘粘性性很很强，是一种新型粘合是一种新型粘合剂，常用，常用浓度度为 l%-2%l%-2%。与主与主药混合均匀后，便可干法直接混合均匀后，便可干法直接压片，如片，如维生素生素C C片，片，即是用此种即是用此种办法制成。法制成。（4）羧甲基甲基纤维素素钠（CMC-Na）系系纤维素素的的乙乙基基醚化化物物，不不溶溶于于水水，可可溶溶于于乙乙醇醇，可可用用于于对水水敏敏感感性性药物的粘合物的粘合剂。常用常用浓度度为 2%10%。（5）乙基）乙基纤维素素(ethylcellulose,EC)本本品品为黄黄色色高高分分子子聚聚集集合合物物，化化学学性性质稳定定，既既溶溶于于水水，又又溶溶于于乙乙醇醇。可可用用于于水水溶溶性性或或水水不不溶溶性性物物料料以以及及对水水敏敏感感性性药物物的的制制粒粒，还可可用用做做直直接接压片片的的干干粘粘合合剂。常用于泡常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。3 3）聚）聚维酮(polyvinylpyrrolidine，PVP）.本品为纤维素的半合成品，为白色粉末，易溶于水，不溶于16 溶溶于于水水形形成成胶胶桨，其其粘粘度度较大大，制制粒粒时明明胶胶溶溶液液应保保持持较高高温温度度，以以防防止止胶胶凝凝，缺缺点是制粒物随防置点是制粒物随防置时间变硬。硬。适用于松散且不易制粒的适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延物以及在水中不需崩解或延长作用作用时间的口含片等。的口含片等。4 4）明胶（）明胶（gelatin)gelatin)根根据据分分子子量量不不同同有有多多种种规格格，其其中中PEG4000，PEG6000常常用用于于粘粘合合剂。PEG溶溶于于水和乙醇中，制得的水和乙醇中，制得的颗粒粒压缩成形性好，片成形性好，片剂不不变硬。硬。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。5 5）聚乙二醇）聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)聚聚乙乙烯醇醇(PVA(PVA，常常用用浓度度为5%5%20%)20%)、蔗蔗糖糖(常常用用浓度度为505070%)70%)、液液体体葡葡萄萄糖糖、丙丙烯酸酸树脂脂、玉玉米米元元、桃桃胶胶、麦麦芽芽糖糖醇醇、泊泊洛洛沙沙姆姆、海海藻藻酸酸钠、单月月桂桂酸酸酯等。等。6 6）其他粘合其他粘合剂.溶于水形成胶桨，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保17二、制粒二、制粒A.A.改善流改善流动性；性；B.B.防止各混合成分的离析；防止各混合成分的离析；C.C.防止粉防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；及器壁上的粘附；D.D.调整堆密度，改善溶解性能；整堆密度，改善溶解性能；E.E.改善片改善片剂生生产中中压力的均匀力的均匀传递。制粒的目的制粒的目的颗粒粒剂制制备工工艺流程流程.二、制粒改善流动性；制粒的目的颗粒剂制备工艺流程.18制粒方法制粒方法：根据：根据润湿湿剂或黏合或黏合剂的不同的不同.制粒方法：根据润湿剂或黏合剂的不同.191.湿法制粒湿法制粒1.1 1.1 概述概述（一）定（一）定义 湿湿法法制制粒粒（wet wet granulationgranulation）是是将将药物物和和辅料料的的粉粉末末混混合合均均匀匀后后加加入入液液体体黏黏合合剂制制备颗粒的方法。粒的方法。（二）原理（二）原理 利用黏合利用黏合剂的作用使粉末粒子的作用使粉末粒子间产生生结合力。合力。（三）特点（三）特点 颗粒粒流流动性性好好、耐耐磨磨性性较强、压缩成成形形性性好好，应用用普普遍遍；不不适适用用于于热敏敏性性、湿湿敏敏性及易溶性等物料的制粒。性及易溶性等物料的制粒。1.挤压制粒法（制粒法（extrusion granulation）2.高速高速搅拌制粒法（拌制粒法（high-speed mixing granulation）3.流化床制粒法（流化床制粒法（fluidized bed granulation）4.喷雾制粒法（制粒法（spray granulation）5.转动制粒法（制粒法（rotational granulation）1.2 湿法制粒工湿法制粒工艺分分类.1.湿法制粒1.1 概述1.挤压制粒法（extrusion201 1）挤压制粒法制粒法（extrusion granulation）挤压制制粒粒亦亦可可称称为软材材过筛制制粒粒，系系将将药物物粉粉末末与与处方方中中的的辅料料混混匀匀后后加加入入粘粘合合剂或或润湿湿剂制制成成软材材，然然后后将将软材材用用强制制挤压的的方方式式通通过具具有有一一定定大大小小的的筛孔孔而而制制粒的方法。粒的方法。制粒制粒设备：摇摆式式颗粒机、旋粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机式制粒机、螺旋机压式制粒机式制粒机1 1、1 1挤压过筛制粒制粒 流程：流程：.1）挤压制粒法（extrusion granulation）21（1）制）制软材材 挤压制粒的关制粒的关键步步骤是制是制软材（捏合）材（捏合）在制在制软材材过程中程中选择适宜粘合适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。和适宜用量是非常重要的。软材材质量以量以“轻握成握成团，轻压即散即散”为准准则。（2 2）制湿）制湿颗粒（粒（软材材过筛制粒法）制粒法）手工制粒：用手将手工制粒：用手将软材握成材握成团块，手掌，手掌压过筛网即得。适用于小量生网即得。适用于小量生产。机械制粒：机械制粒：单次制粒和多次制粒。次制粒和多次制粒。1.2 关关键点点1.3 挤压式制粒的特点式制粒的特点颗粒粒的的粒粒度度由由筛网网的的孔孔径径大大小小调节，可可制制得得粒粒径径范范围在在0.330mm左左右右，粒粒度度分分布布较窄；窄；颗粒的松粒的松软程度可用不同粘合程度可用不同粘合剂及其用量及其用量调节；制粒制粒过程中程中经过混合、制混合、制软材等，程序多、材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生度大，不适合大批量生产；制制备小粒径小粒径颗粒粒时筛网的寿命网的寿命较短等。短等。.（1）制软材1.2 关键点1.3 挤压式制粒的特点颗粒的粒221.41.4制制颗粒常粒常见问题1、颗粒粒过粗，粗，过细、粒度分布不均匀、粒度分布不均匀2、颗粒粒过硬硬3、色、色泽不均匀不均匀4、颗粒流粒流动性差性差5、筛网疙瘩网疙瘩现象：黏合象：黏合剂黏性太黏性太强、用量、用量过大大1.5 挤压制粒的常用制粒的常用设备简图.1.4制颗粒常见问题1、颗粒过粗，过细、粒度分布不均匀1.523.24维生素生素C 制粒流程制粒流程图.维生素C 制粒流程图.252 2）高速）高速搅拌制粒法拌制粒法（high-speed mixing granulation）高高速速搅拌拌制制粒粒法法系系指指将将药物物粉粉末末和和辅料料加加入入高高速速搅拌拌制制粒粒机机的的容容器器内内，搅拌拌混混匀后加入粘合匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法。拌制粒的方法。制粒制粒设备：高速高速搅拌制粒机拌制粒机2.12.1高速制粒高速制粒流程：流程：.2）高速搅拌制粒法（high-speed mixing gr262.2 高速高速搅拌制粒主要影响因素：拌制粒主要影响因素：粘合粘合剂的种的种类、加入量、加入方式；、加入量、加入方式；原料粉末的粒度原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒粒度越小，有利于制粒)；搅拌速度；拌速度；装装载量量搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。拌器的形状与角度、切割刀的位置等。2.3 2.3 高速高速搅拌制粒的拌制粒的特点特点 在一个容器内在一个容器内进行混合、捏合与制粒行混合、捏合与制粒过程；程；工序少，操作工序少，操作简单、快速；、快速；可避免粉可避免粉尘飞扬、防止交叉、防止交叉污染；染；不能不能进行干燥。行干燥。2.4 2.4 高速高速搅拌制粒的不足拌制粒的不足1、黏壁、黏壁2、颗粒中粒中细粉太多粉太多3、颗粒中有粒中有团块.2.2 高速搅拌制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量、加272.5 2.5 高速高速搅拌制粒机拌制粒机.2.5 高速搅拌制粒机.28 把把药粉粉和和各各种种辅料料加加入入制制粒粒容容器器中中，盖盖上上盖盖，先先搅拌拌混混合合均均匀匀后后再再一一次次或或分分批批加加入入粘粘合合剂溶溶液液，在在高高速速旋旋转的的搅拌拌器器作作用用下下将将物物料料翻翻动、混混合合、分分散散甩甩到到器器壁壁上上，同同时在在切切割割刀刀作作用用下下将将物物料料进一一步步绞碎碎、切切割割成成均均匀匀颗粒粒。.把药粉和各种辅料加入制粒容器中，盖上盖，先搅拌混合均匀293 3）流化床制粒法）流化床制粒法（fluidized bed granulation）流流化化床床制制粒粒法法系系指指使使药物物粉粉末末在在自自下下而而上上的的气气流流作作用用下下保保持持悬浮浮的的流流化化状状态，黏黏合合剂液液体体由由上上部部或或下下部部向向流流化化室室内内喷入入使使粉粉末末聚聚结成成颗粒粒的的方方法法，简称称流流化化制制粒粒或或沸沸腾制粒。制粒。设备：流化沸流化沸腾制粒机制粒机3.1 3.1 流化沸流化沸腾制粒法制粒法流程：流程：.3）流化床制粒法（fluidized bed granula303.2 流化床制粒主要影响因素：流化床制粒主要影响因素：粘合粘合剂的种的种类、加入量；、加入量；原料粉末的粒度；原料粉末的粒度；操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的的喷雾量、量、喷雾速度、速度、喷雾高度等。高度等。3.3 流化床制粒的特点：流化床制粒的特点：在一个台在一个台设备内内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工化工艺、节省省时间、劳动强度低。度低。制得的制得的颗粒粒为多孔性柔多孔性柔软颗粒，密度小、粒，密度小、强度小，且度小，且颗粒的粒度分布均匀、流粒的粒度分布均匀、流动 性、性、压缩成形性好。成形性好。如原、如原、辅料之料之间密度相差太大，流化中易分密度相差太大，流化中易分层，造成成分含量不均匀。，造成成分含量不均匀。3.4 流化床制粒的出流化床制粒的出现的的问题：1、塌床、塌床2、风沟床沟床3、物料冲、物料冲顶4、湿、湿颗粒干燥粒干燥时间问题5、产生生细粉或粗粉或粗颗粒粒6、物料黏、物料黏结在槽底在槽底.3.2 流化床制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量；3.313.5 3.5 流化床制粒机示意流化床制粒机示意图.3.5 流化床制粒机示意图.324 4）喷雾制粒法制粒法（spray granulation）喷雾制制粒粒法法是是将将药物物溶溶液液或或混混悬液液喷雾于于干干燥燥室室内内，在在热气气流流的的作作用用下下使使雾滴滴中中的水分迅速蒸的水分迅速蒸发以直接以直接获得球状干燥得球状干燥细颗粒的方法。粒的方法。设备:喷雾干燥器干燥器4.1 喷雾干燥制粒干燥制粒流程：流程：.4）喷雾制粒法（spray granulation）33优点：点：由液体直接得到粉末或固体由液体直接得到粉末或固体颗粒；粒；热风温温度度高高，干干燥燥速速度度非非常常快快，物物料料的的受受热时间极极短短，干干燥燥物物料料的的温温度度相相对低低，适合于适合于热敏性物料的敏性物料的处理；理；粒度范粒度范围约在在3030至数百微米，具有良好的溶解性、分散性和流至数百微米，具有良好的溶解性、分散性和流动性。性。缺点：缺点：设备高大、能耗大、操作高大、能耗大、操作费用高；用高；粘性粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。大料液易粘壁而使用受到限制。4.2喷雾干燥制粒的特点干燥制粒的特点4.3喷雾干燥制粒的容易出的干燥制粒的容易出的问题：1、黏壁、黏壁2、喷头堵塞堵塞3、结块.优点：4.2喷雾干燥制粒的特点4.3喷雾干燥制粒的容易出的问344.4 喷雾干燥制粒机干燥制粒机.4.4 喷雾干燥制粒机.35.36.37.385 5）转动制粒法制粒法（rotational granulation）转动制制粒粒系系在在药物物粉粉末末加加入入一一定定的的量量的的黏黏合合剂，在在转动、摇动、搅拌拌等等作作用用下下使粉末使粉末结聚成具有一定聚成具有一定强度的球形粒子的方法。度的球形粒子的方法。制粒制粒设备：圆筒旋筒旋转制粒机、制粒机、倾斜斜转动制粒、糖衣制粒、糖衣锅、离心制粒机等、离心制粒机等1 1、转动制粒制粒流程：流程：多多用用于于药丸丸的的生生产，可可制制备23mm以以上上大大小小的的药丸丸，由由于于粒粒度度分分布布较宽，在使用中受到一定限制。，在使用中受到一定限制。.5）转动制粒法（rotational granulation392、转动制粒的操作制粒的操作过程程 转动制制粒粒的的关关键是是喷浆流流量量和和供供粉粉的的速速率率，在在生生产过程程中中必必须随随时调节并并保保持持合合理理的的配配比比，使使物物料料达达到到最最佳佳润湿湿程程度度。因因喷浆流流量量过快快，则物物料料过湿湿，颗粒粒变大大且且易易粘粘连、变形形、干干燥燥后后颗粒粒过硬硬，喷浆流流速速过慢慢，物物料料不不能能充充分分润湿湿，造造成成颗粒粒大大小小不不一，色一，色泽不均匀、易碎、不均匀、易碎、细粉粉过多等。多等。3、转动制粒的特点：制粒的特点：颗粒粒圆整，耗整，耗时，效率低，效率低.2、转动制粒的操作过程 转动制粒的关键是喷浆流量和供粉402.干法制粒干法制粒1 1）定）定义 干干法法制制粒粒（dry dry granulationgranulation）是是将将药物物和和辅料料的的粉粉末末混混合合均均匀匀、压缩成成大大片片状状或或板状后，粉碎成大小适宜的板状后，粉碎成大小适宜的颗粒的方法。粒的方法。常用于常用于热敏性物料、遇水易分解的敏性物料、遇水易分解的药物。物。2 2）原理）原理 该法法不不加加入入任任何何黏黏合合剂，依依靠靠机机械械压缩力力的的作作用用，分分子子间作作用用及及表表面面液液膜膜作作用用，使粒子使粒子间产生生结合力，从而使合力，从而使药物物细粉从小的粒子增粉从小的粒子增长成大的成大的药物物颗粒。粒。3 3）工）工艺流程流程.2.干法制粒1）定义3）工艺流程.414）干法制粒的特点）干法制粒的特点为环保式制粒工保式制粒工艺，节能无能无污染；染；方法方法简单，所需，所需设备少，占地面少，占地面积小，省工省小，省工省时；解决了溶解决了溶剂制粒的防爆制粒的防爆问题；逸逸尘严重，易造成交叉重，易造成交叉污染，不利于染，不利于劳动保保护；压制制颗粒的溶出速率粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性慢，故不适用于水溶性药物。物。压片片法法：利利用用重重型型压片片机机将将物物料料粉粉末末压成成直直径径约20-25mm的的胚胚片片，然然后后破破碎碎成成一一定大小定大小颗粒的方法。粒的方法。滚压法法：利利用用转速速相相同同的的两两个个滚动圆筒筒之之间的的缝隙隙，将将药物物粉粉末末滚压成成一一定定大大小小的的颗粒的方法。粒的方法。5）干法制粒干法制粒有有压压片法片法片法片法和和滚压滚压法法法法。.4）干法制粒的特点为环保式制粒工艺，节能无污染；压片法：利42.43三、三、颗粒粒剂的制的制备技技术基本操作基本操作过程程1 1、按、按岗位操作要求位操作要求进行生行生产前的准前的准备2 2、填写、填写领料料单，领取取物料物料3 3、制粒、制粒4 4、干燥、干燥5 5、整粒、整粒6 6、质量量检查7 7、分、分剂量量8 8、包装与、包装与贮存存干燥干燥干燥温度一般干燥温度一般为60-80。干干燥燥程程度度一一般般应适适宜宜，含含水水量量以以2%以以内内为宜。宜。整粒整粒过筛得得分分布布均均匀匀的的颗粒粒。大大颗粒粒再再压碎碎，细粉重新制粒粉重新制粒。整粒常用整粒常用筛一般一般为1和和5号号筛。包装包装选用用质地地较厚厚的的塑塑料料薄薄膜膜袋袋或或铝塑塑包包装装，防止吸潮。防止吸潮。.三、颗粒剂的制备技术基本操作过程1、按岗位操作要求进行生产44四、四、颗粒粒剂的的质量控制量控制.四、颗粒剂的质量控制.45.463 3、装量差异、装量差异4、微生物限度、微生物限度：应符有关符有关规定定适于适于单剂量包装的量包装的颗粒粒剂。1010袋袋（瓶瓶），每每袋袋（瓶瓶）内内容容物物的的装装量量与与平平均均装装量量相相比比较 凡凡无无含含量量测定定的的颗粒粒剂，每每袋袋（瓶瓶）装装量量与与标示示量量比比较，超超出出装装量量差差异异限限度度（149149页表表）的的不不得得多多于于2 2袋袋（瓶瓶），并并不不 得得有有1 1袋（瓶）超出装量差异限度袋（瓶）超出装量差异限度1 1倍。倍。凡凡检查含量均匀度的含量均匀度的颗粒粒剂，不再，不再进行装量差异行装量差异检查。.3、装量差异4、微生物限度：应符有关规定适于单剂量包装的颗粒47五、出五、出现不合格不合格产品的理品的理论原因原因颗粒大小相差很大粒大小相差很大颗粒吸潮粒吸潮颗粒中粒中药物含量不均匀物含量不均匀.五、出现不合格产品的理论原因颗粒大小相差很大.48谢谢大家大家.谢谢大家.49