表观遗传学简介ppt课件

Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC表观遗传学表观遗传学表观遗传学表观遗传学第一章第一章 绪论绪论表观遗传学第一章 绪论1Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC多莉：死掉了多莉：死掉了Ian WilmutDolly多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日多莉：死掉了Ian WilmutDolly多莉：生于1992Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCDr.EvilDr.EvilDr.EvilDr.Evils Clone“Mini Me”Dr.EvilDr.EvilDr.Evils Clo3Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC叶酸叶酸:很重要？很重要？叶酸:很重要？4Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCThe calico catThe calico catRainbowCopy CatAllie?The calico catRainbowCopy CatA5Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCBeckwith-Wiedemann SyndromeBeckwith-Wiedemann Syndrome？r1.小头小头r2.巨舌巨舌r3.胎盘增生胎盘增生Beckwith-Wiedemann Syndrome？1.6Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC内容纲要内容纲要r一、人类基因组计划完成带来的挑战一、人类基因组计划完成带来的挑战r二、表观遗传学的发展历史二、表观遗传学的发展历史r三、表观遗传学的研究内容三、表观遗传学的研究内容r四、表观遗传学与遗传学四、表观遗传学与遗传学r五、表观遗传学对医学的影响五、表观遗传学对医学的影响r六、国际人类表观基因组计划六、国际人类表观基因组计划内容纲要一、人类基因组计划完成带来的挑战7Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC一、人类基因组计划完成带来的挑战一、人类基因组计划完成带来的挑战r1.100多个物种的基因组测序已经完成；多个物种的基因组测序已经完成；r2.4,000个物种的基因组计划正在进行；个物种的基因组计划正在进行；r3.比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并发现新的规律。来揭示功能的保守性，并发现新的规律。一、人类基因组计划完成带来的挑战1.100多个物种的基因组8Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCDNADNA双螺旋双螺旋DNA双螺旋9Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC基因的结构基因的结构基因的结构10Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC基因：可遗传基因：可遗传r1.遗传的基本功能单位遗传的基本功能单位r2.基因由基因由DNA编码编码r3.一个基因编码一条蛋白质一个基因编码一条蛋白质r4.基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因序列的改变可能导致功能及表型的改变r基因型基因型(Genotype)-表型表型(Phenotype)基因：可遗传1.遗传的基本功能单位基因型(Genotyp11Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC经典遗传学：经典遗传学：AntennapediaAntennapediar1.antenna-触角，触角，pedia-足足r2.触足突变触足突变r3.同源异型基因同源异型基因:homeotic genesr4.Antennapedia：hox geneAntennapedia经典遗传学：Antennapedia1.antenna-触12Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC经典遗传学：经典遗传学：Huntingtons diseaseHuntingtons diseaser1.Huntingtons disease：亨廷顿舞蹈病：亨廷顿舞蹈病r2.Huntingtin(11-41):FESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQP经典遗传学：Huntingtons disease1.H13Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC人类基因组计划人类基因组计划r1.搞清楚人类基因组的搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序碱基的内容和顺序r2.编码区编码区(编码蛋白的编码蛋白的DNA序列序列)：占基因组的：占基因组的5,000万个万个|(2)组蛋白修饰：组蛋白密码组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)遗传信息1.遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板18Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC二、表观遗传学的发展历史二、表观遗传学的发展历史r1.1942年，年，Conrad Hal Waddington提出现代提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些的概念，认为基因型通过一些“偶然偶然的、不确定的机制的、不确定的机制”决定了不同的表型决定了不同的表型r2.1941年，年，Hermann J.Muller发现发现Position-effect variegation(PEV)第一种表观遗传学第一种表观遗传学现象现象r3.1958年，年，R.A.Brink发现发现paramutation现象现象r4.1961年，年，Mary Lyon发现发现X染色体失活现象染色体失活现象r5.1983年，年，DNA甲基化的发现甲基化的发现r二、表观遗传学的发展历史1.1942年，Conrad Ha19Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCWaddingtons epigeneticsWaddingtons epigenetics基因型基因型表型表型Waddingtons epigenetics基因型表型20Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCWaddingtons epigeneticsWaddingtons epigenetics基因型基因型表型表型Waddingtons epigenetics基因型表型21Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCPEV:PEV:位置效应斑位置效应斑rwhite 基因基因 vs.转座子转座子PEV:位置效应斑white 基因 vs.转座子22Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCPEV:PEV:位置效应斑位置效应斑PEV:位置效应斑23Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCParamutationParamutationr一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默rmaize P-rr gene：Myb 转录因子转录因子Paramutation一个沉默的基因常常导致等位基因也发生24Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCParamutationParamutationr1.分子机理一分子机理一(Pairing model)：染色体发生交联，使：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；得等位基因受到影响；Paramutation1.分子机理一(Pairing 25Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCParamutationParamutationr1.分子机理二分子机理二(RNA-mediated trans-induction of chromatin)：RNA参与调控参与调控Paramutation1.分子机理二(RNA-medi26Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCX-chromosome inactivationX-chromosome inactivationr雌性的一条雌性的一条X染色体完全失去活性染色体完全失去活性RainbowCopy CatAllieX染色体失活染色体失活X-chromosome inactivation雌性的一条27Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCDNADNA甲基化甲基化SAH,S-adenosylhomocysteine;SAM,S-adenosylmethionineDNA甲基化SAH,S-adenosylhomocyste28Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC三、表观遗传学的研究内容三、表观遗传学的研究内容r1.基因选择性转录表达的调控基因选择性转录表达的调控r2.基因转录后的调控基因转录后的调控r3.蛋白质的翻译后修饰蛋白质的翻译后修饰三、表观遗传学的研究内容1.基因选择性转录表达的调控29Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC1.1.基因选择性转录表达的调控基因选择性转录表达的调控r1.DNA甲基化甲基化(DNA Methylation)r2.基因印记基因印记(Genomic Imprinting)r3.DNA甲基化与转座子的稳定性甲基化与转座子的稳定性(Transposon)r4.染色质重塑染色质重塑(Chromatin remodeling)r5.伪基因伪基因(Pseudogene)1.基因选择性转录表达的调控1.DNA甲基化(DNA 30Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCDNADNA甲基化甲基化DNA甲基化31Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC基因印记基因印记rGenomic Imprinting:两条染色体需要随机沉默其一两条染色体需要随机沉默其一rBeckwith-Wiedemann Syndrome:1/15,000rBWS：20%的致死率的致死率rBWS:embryonic tumor基因印记Genomic Imprinting:两条染色体需32Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCDNADNA甲基化甲基化 vs.vs.转座子转座子r叶酸：很重要叶酸：很重要rIAP:intracisternal A particle|非甲基化：异常表达非甲基化：异常表达Agouti|甲基化：正常表达甲基化：正常表达DNA甲基化 vs.转座子叶酸：很重要33Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCDNADNA甲基化甲基化 vs.vs.转座子转座子raxin-fusedDNA甲基化 vs.转座子axin-fused34Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC染色质重塑染色质重塑r染色质染色质(Chromatin):染色体上高度致密的部分，染色体上高度致密的部分，通常不表达基因通常不表达基因染色质重塑染色质(Chromatin):染色体上高度致密35Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC2.2.基因转录后的调控基因转录后的调控r1.非编码非编码RNA:e.g.,Xist and Tsixr2.MicroRNAr3.Antisenser4.Riboswitch RNAs2.基因转录后的调控1.非编码RNA:e.g.,Xi36Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCAntisenseAntisenseAntisense37Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCRiboswitch RNAsRiboswitch RNAsr主要定位于基因的主要定位于基因的5非转录端附近，能够感知代谢物并调控非转录端附近，能够感知代谢物并调控基因表达基因表达Riboswitch RNAs主要定位于基因的5非转录端附38Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC3.3.蛋白质的翻译后修饰蛋白质的翻译后修饰r1.组蛋白的甲基化和乙酰化组蛋白的甲基化和乙酰化Staticr2.组蛋白的其他修饰组蛋白的其他修饰Dynamicr3.非组蛋白的共价修饰非组蛋白的共价修饰3.蛋白质的翻译后修饰1.组蛋白的甲基化和乙酰化St39Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC组蛋白的共价修饰组蛋白的共价修饰组蛋白的共价修饰40Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC四、表观遗传学与遗传学四、表观遗传学与遗传学r1.表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展；展；r2.拉马克的进化学说拉马克的进化学说:|(1)用进废退用进废退|(2)获得性遗传获得性遗传r3.表观遗传学仅见于真核生物中，遗传模式有：表观遗传学仅见于真核生物中，遗传模式有：r4.遗传模式：遗传模式：|(1)稳定模式稳定模式|(2)动态模式动态模式/衰减模式衰减模式(可逆的可逆的)四、表观遗传学与遗传学1.表观遗传学是经典遗传学的补充和进41Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC五、表观遗传学对医学的影响五、表观遗传学对医学的影响r1.环境对基因表达的调控作用环境对基因表达的调控作用r 表型表型=基因型基因型+环境环境r2.环境因素对人的影响环境因素对人的影响|(1)癌症癌症|(2)衰老衰老|(3)心血管疾病心血管疾病|(4)自身免疫性疾病自身免疫性疾病|(5)心血管疾病心血管疾病r3.表观治疗表观治疗五、表观遗传学对医学的影响1.环境对基因表达的调控作用42Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC表观遗传与癌症表观遗传与癌症rDNA甲基化甲基化|(1)高甲基化高甲基化(Hypermethylation)：基因表达量低：基因表达量低|(2)低甲基化低甲基化(Hypomethylation)：基因表达量高：基因表达量高r肿瘤细胞：肿瘤细胞：|(1)整个基因组甲基化程度很低整个基因组甲基化程度很低|(2)某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默r甲基化程度低：染色体容易发生功能异常甲基化程度低：染色体容易发生功能异常表观遗传与癌症DNA甲基化43Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCRudolf JaenischRudolf Jaenischr1.Dnmt1chip/-:Dnmt1的表达量为正常小鼠的表达量为正常小鼠的的10%；r2.低甲基化低甲基化r3.Dnmt1chip/-小鼠出小鼠出生体重为正常的生体重为正常的70%r4.80%的小鼠的小鼠4-8个月个月内产生淋巴瘤内产生淋巴瘤r5.癌基因癌基因c-myc表达表达量异常增高量异常增高Rudolf Jaenisch1.Dnmt1chip/-:44Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC表观治疗表观治疗r1.DNA甲基化抑制剂甲基化抑制剂|(1)CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期岛的异常甲基化：癌症发生早期|(2)小分子抑制剂：特异性不高小分子抑制剂：特异性不高|(3)研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因r2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂|(1)组蛋白的乙酰化酶组蛋白的乙酰化酶(HATs)：增强转录因子活性：增强转录因子活性|(2)组蛋白的去乙酰化酶组蛋白的去乙酰化酶(HDACs)：减弱转录因子活：减弱转录因子活性性|(3)抑制去乙酰化：增强转录保护性基因抑制去乙酰化：增强转录保护性基因|(4)对特异性要求不高对特异性要求不高表观治疗1.DNA甲基化抑制剂45Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTC六、国际人类表观基因组计划六、国际人类表观基因组计划r1.The Human Genome Project:provides the blueprint for life,but the epigenome will tell us how this whole thing gets executed.r2.Human epigenome project:DNA methylation|(1)不同组织、细胞不同组织、细胞|(2)不同发育阶段不同发育阶段|(3)正常细胞正常细胞 vs.癌症、疾病细胞癌症、疾病细胞六、国际人类表观基因组计划1.The Human Geno46Epigenetics,2008-2009,Semester 1,USTCBAT8 GeneBAT8 GeneBAT8 Gene47