嘧啶核苷酸的分解代谢课件

第十二章第十二章 核苷酸代谢核苷酸代谢 2006-81第十二章 核苷酸代谢第十二章 核苷酸代谢 2006-81第十二章 核苷酸代导导 学学1.掌握核苷酸的生物学功能，嘌呤碱和嘧啶碱合掌握核苷酸的生物学功能，嘌呤碱和嘧啶碱合掌握核苷酸的生物学功能，嘌呤碱和嘧啶碱合掌握核苷酸的生物学功能，嘌呤碱和嘧啶碱合成的原料及其分解产物。成的原料及其分解产物。成的原料及其分解产物。成的原料及其分解产物。2.熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径的熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径的熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径的熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径的主要阶段，主要抗代谢物的抑制作用。主要阶段，主要抗代谢物的抑制作用。主要阶段，主要抗代谢物的抑制作用。主要阶段，主要抗代谢物的抑制作用。3.了解核酸的消化吸收，核苷酸的补救合成途径。了解核酸的消化吸收，核苷酸的补救合成途径。了解核酸的消化吸收，核苷酸的补救合成途径。了解核酸的消化吸收，核苷酸的补救合成途径。2006-82第十二章 核苷酸代谢导 学掌握核苷酸的生物学功能，嘌呤碱和嘧啶碱合成的原料及其分教学内容教学内容第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述第二节第二节第二节第二节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢第三节第三节第三节第三节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢2006-83第十二章 核苷酸代谢教学内容第一节 概述2006-83第十二章 核苷酸代谢第一节第一节 概述概述一、核苷酸的功能一、核苷酸的功能1.合成核酸的原料合成核酸的原料合成核酸的原料合成核酸的原料2.能量物质能量物质能量物质能量物质3.某些物质合成的活性中间体某些物质合成的活性中间体某些物质合成的活性中间体某些物质合成的活性中间体4.某些辅酶的组成成分某些辅酶的组成成分某些辅酶的组成成分某些辅酶的组成成分5.参与代谢调节参与代谢调节参与代谢调节参与代谢调节2006-84第十二章 核苷酸代谢第一节 概述一、核苷酸的功能2006-84第十二章 核苷二、核酸的消化二、核酸的消化消化吸收的场所：小肠消化吸收的场所：小肠2006-85第十二章 核苷酸代谢二、核酸的消化消化吸收的场所：小肠2006-85第十二章 第二节核苷酸的分解代谢第二节核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸（嘌呤核苷酸（嘌呤核苷酸（嘌呤核苷酸（IMP,AMP,GMPIMP,AMP,GMPIMP,AMP,GMPIMP,AMP,GMP）尿酸尿酸尿酸尿酸主要场所：肝与小肠主要场所：肝与小肠主要场所：肝与小肠主要场所：肝与小肠2006-86第十二章 核苷酸代谢第二节核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢2006-82006-87第十二章 核苷酸代谢2006-87第十二章 核苷酸代谢痛风症痛风症正常人血浆尿酸：正常人血浆尿酸：正常人血浆尿酸：正常人血浆尿酸：0.120.120.120.120.360.360.360.36mmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/L代谢异常代谢异常代谢异常代谢异常 血中尿酸含量过高血中尿酸含量过高血中尿酸含量过高血中尿酸含量过高 痛风症痛风症痛风症痛风症（尿酸盐晶体沉积于关节、软骨组织等导致的疼痛）（尿酸盐晶体沉积于关节、软骨组织等导致的疼痛）（尿酸盐晶体沉积于关节、软骨组织等导致的疼痛）（尿酸盐晶体沉积于关节、软骨组织等导致的疼痛）2006-88第十二章 核苷酸代谢痛风症正常人血浆尿酸：0.120.36mmol/L2006痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制抑制抑制2006-89第十二章 核苷酸代谢痛风症的治疗机制抑制2006-89第十二章 核苷酸代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢2006-810第十二章 核苷酸代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢2006-810第十二章 核苷酸代临床意义临床意义l当摄入当摄入当摄入当摄入DNADNADNADNA丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌症患者，体内症患者，体内症患者，体内症患者，体内DNADNADNADNA分解增强，尿中的分解增强，尿中的分解增强，尿中的分解增强，尿中的氨基异丁氨基异丁氨基异丁氨基异丁酸排量增多。故检测尿中的酸排量增多。故检测尿中的酸排量增多。故检测尿中的酸排量增多。故检测尿中的氨基异丁酸含量氨基异丁酸含量氨基异丁酸含量氨基异丁酸含量对监测放射性损伤有一定的临床指导意义。对监测放射性损伤有一定的临床指导意义。对监测放射性损伤有一定的临床指导意义。对监测放射性损伤有一定的临床指导意义。2006-811第十二章 核苷酸代谢临床意义当摄入DNA丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌症患者，第三节第三节 核苷酸合成代谢核苷酸合成代谢合成途径合成途径合成途径合成途径 1.1.1.1.从头合成途径从头合成途径从头合成途径从头合成途径 部位：部位：部位：部位：肝脏肝脏肝脏肝脏 小肠小肠小肠小肠 胸腺胸腺胸腺胸腺 2.2.2.2.补救合成途径补救合成途径补救合成途径补救合成途径 部位：部位：部位：部位：脑脑脑脑 骨髓骨髓骨髓骨髓2006-812第十二章 核苷酸代谢第三节 核苷酸合成代谢合成途径2006-812第十二章（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.定义：定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及COCOCOCO2 2 2 2等简单等简单等简单等简单物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。苷酸的途径。苷酸的途径。2006-813第十二章 核苷酸代谢（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义：2006-813第十二章 2.2.合成原料合成原料嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源天冬氨酸天冬氨酸谷谷 氨氨 酰酰 胺胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨酸甘氨酸CO2甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甲炔基甲炔基（一碳单位）（一碳单位）2006-814第十二章 核苷酸代谢2.合成原料嘌呤碱合成的元素来源天冬氨酸谷 氨 酰 胺甘氨酸嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMPOH2006-815第十二章 核苷酸代谢嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMPOH2006-815第十二3 3、过程、过程（1 1 1 1）PRPPPRPPPRPPPRPP的合成的合成的合成的合成（2 2 2 2）IMPIMPIMPIMP的合成的合成的合成的合成（3 3 3 3）AMPAMPAMPAMP和和和和GMPGMPGMPGMP的生成的生成的生成的生成特点：在特点：在PRPP的基础上各原料的基础上各原料逐步合成逐步合成嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸2006-816第十二章 核苷酸代谢3、过程（1）PRPP的合成特点：在PRPP的基础上各原料逐（1 1）PRPPPRPP的合成的合成2006-817第十二章 核苷酸代谢（1）PRPP的合成2006-817第十二章 核苷酸代谢（）（）IMP的合成的合成PRPP嘌呤环合成原料嘌呤环合成原料2006-818第十二章 核苷酸代谢（）IMP的合成PRPP嘌呤环合成原料2006-818第十（）（）AMP和和GMP的生成的生成合成酶合成酶裂解酶裂解酶脱氢酶脱氢酶合成酶合成酶2006-819第十二章 核苷酸代谢（）AMP和GMP的生成合成酶裂解酶脱氢酶合成酶2006-（二）（二）嘌呤核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸的补救合成脑和骨髓组织能够利用现成的嘌呤碱和脑和骨髓组织能够利用现成的嘌呤碱和PRPP提供的提供的R-5-P，在酶的催化下，两在酶的催化下，两者直接结合生成嘌呤核苷酸。者直接结合生成嘌呤核苷酸。2006-820第十二章 核苷酸代谢（二）嘌呤核苷酸的补救合成脑和骨髓组织能够利用现成的嘌呤碱嘌呤核苷酸补救嘌呤核苷酸补救合成过程合成过程腺嘌呤腺嘌呤+PRPP AMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPP IMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPP GMP+PPiHGPRT腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶腺苷激酶ATPADP2006-821第十二章 核苷酸代谢嘌呤核苷酸补救合成过程腺嘌呤+PRPP 补救合成的生理意义补救合成的生理意义1.节省能量和一些氨基酸的消耗节省能量和一些氨基酸的消耗节省能量和一些氨基酸的消耗节省能量和一些氨基酸的消耗2.脑、骨髓等只能进行补救合成脑、骨髓等只能进行补救合成脑、骨髓等只能进行补救合成脑、骨髓等只能进行补救合成3.酶缺陷酶缺陷酶缺陷酶缺陷自毁容貌征自毁容貌征自毁容貌征自毁容貌征2006-822第十二章 核苷酸代谢补救合成的生理意义 节省能量和一些氨基酸的消耗2006-82次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷缺陷缺陷缺陷自毁容貌症自毁容貌症自毁容貌症自毁容貌症由于基因缺陷而导致由于基因缺陷而导致HGPRTHGPRT完全缺失的患儿，完全缺失的患儿，表现为自毁容貌症表现为自毁容貌症生长发育迟缓，强迫性生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇，手指致残，智自咬嘴唇，手指致残，智力低下。力低下。2006-823第十二章 核苷酸代谢次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷自毁容貌症由于基因缺陷而（三）（三）嘌呤核苷酸合成的抗代谢物嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 机理：机理：与正常代谢物相互竞争性与酶结合，以干与正常代谢物相互竞争性与酶结合，以干 扰或抑制核苷酸的正常代谢，进而阻断核扰或抑制核苷酸的正常代谢，进而阻断核 酸和蛋白质的生物合成。酸和蛋白质的生物合成。抗代谢物：抗代谢物：在化学结构上与正常代谢物相似在化学结构上与正常代谢物相似 能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质 2006-824第十二章 核苷酸代谢（三）嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 机理：与正常代谢物相互竞嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸 类似物类似物类似物类似物叶酸叶酸叶酸叶酸抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物2006-825第十二章 核苷酸代谢嘌呤抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物2006-825第十二章 1.1.嘌呤类似物嘌呤类似物 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤(,8-AG)等等 次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6(6-MP)-MP)2006-826第十二章 核苷酸代谢1.嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6-MP)、8-氮杂鸟嘌呤2 2.氨基酸类似物氨基酸类似物l l主要有氮杂丝氨酸等主要有氮杂丝氨酸等主要有氮杂丝氨酸等主要有氮杂丝氨酸等l l化化化化学学学学结结结结构构构构类类类类似似似似于于于于谷谷谷谷氨氨氨氨酰酰酰酰胺胺胺胺，可可可可干干干干扰扰扰扰谷谷谷谷氨氨氨氨酰酰酰酰胺胺胺胺在在在在嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸合合合合成成成成中中中中提提提提供供供供氨氨氨氨基基基基的的的的作作作作用用用用，从从从从而而而而抑抑抑抑制制制制嘌呤核苷酸的合成。嘌呤核苷酸的合成。嘌呤核苷酸的合成。嘌呤核苷酸的合成。2006-827第十二章 核苷酸代谢2.氨基酸类似物主要有氮杂丝氨酸等2006-827第十二章2006-828第十二章 核苷酸代谢2006-828第十二章 核苷酸代谢3.3.叶酸类似物叶酸类似物l l主要有氨基喋呤及氨甲喋呤主要有氨基喋呤及氨甲喋呤主要有氨基喋呤及氨甲喋呤主要有氨基喋呤及氨甲喋呤l l机理：机理：机理：机理：能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FHFHFHFH4 4 4 4生成受阻，进而使嘌呤环中生成受阻，进而使嘌呤环中生成受阻，进而使嘌呤环中生成受阻，进而使嘌呤环中C C C C8 8 8 8与与与与C C C C2 2 2 2的一碳单位得的一碳单位得的一碳单位得的一碳单位得不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。l l临床上常用临床上常用临床上常用临床上常用MTXMTXMTXMTX治疗白血病等癌瘤治疗白血病等癌瘤治疗白血病等癌瘤治疗白血病等癌瘤2006-829第十二章 核苷酸代谢3.叶酸类似物主要有氨基喋呤及氨甲喋呤2006-829第十二叶叶 酸酸氨基蝶呤氨基蝶呤2006-830第十二章 核苷酸代谢叶 酸氨基蝶呤2006-830第十二章 核苷酸代谢二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成1.从头合成途径从头合成途径n n(de novo synthesis pathway)(de novo synthesis pathway)2.补救合成途径补救合成途径n n(salvage synthesis pathway)(salvage synthesis pathway)2006-831第十二章 核苷酸代谢二、嘧啶核苷酸的合成从头合成途径2006-831第十二章 （一）（一）嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成1.定义定义 利利利利用用用用磷磷磷磷酸酸酸酸核核核核糖糖糖糖、氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸、一一一一碳碳碳碳单单单单位位位位及及及及二二二二氧氧氧氧化化化化碳碳碳碳等等等等简简简简单单单单物物物物质质质质为为为为原原原原料料料料，经经经经过过过过一一一一系系系系列列列列酶酶酶酶促促促促反反反反应应应应，合合合合成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。2.合成部位：合成部位：主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液2006-832第十二章 核苷酸代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成1.定义2006-832第十二章3.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源2006-833第十二章 核苷酸代谢3.嘧啶合成的元素来源2006-833第十二章 核苷酸代谢4.合成过程合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2嘧啶环嘧啶环 UMPPRPP特点：特点：先合成嘧啶环，再与先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成作用生成UMPCTP2006-834第十二章 核苷酸代谢4.合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸嘧啶环 2006-835第十二章 核苷酸代谢2006-835第十二章 核苷酸代谢尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2006-836第十二章 核苷酸代谢尿嘧啶核苷酸氨基甲酰磷酸2006-836第十二章 核苷酸代（2）UMP转变为转变为CTP 2006-837第十二章 核苷酸代谢（2）UMP转变为CTP 2006-837第十二章 核苷（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP2006-838第十二章 核苷酸代谢（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成脱氧胸苷脱氧胸苷可通过可通过胸苷激酶胸苷激酶催化生成催化生成dTMPdTMP胸苷激酶在正常肝组织中活性很低，恶性肿瘤组织胸苷激酶在正常肝组织中活性很低，恶性肿瘤组织中其活性明显升高，并与恶化程度有关。中其活性明显升高，并与恶化程度有关。2006-839第十二章 核苷酸代谢（二）嘧啶核苷酸的补救合成脱氧胸苷可通过胸苷激酶催化生成d三、脱氧核苷酸的合成三、脱氧核苷酸的合成（一）脱氧核苷二磷酸（一）脱氧核苷二磷酸（dNDP）的合成的合成脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（NDPNDP）水平上直水平上直水平上直水平上直接还原，即以氢取代核糖分子接还原，即以氢取代核糖分子接还原，即以氢取代核糖分子接还原，即以氢取代核糖分子C-2C-2的羟基而成。的羟基而成。的羟基而成。的羟基而成。催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶 2006-840第十二章 核苷酸代谢三、脱氧核苷酸的合成（一）脱氧核苷二磷酸（dNDP）的合成22006-841第十二章 核苷酸代谢2006-841第十二章 核苷酸代谢dNTP的合成的合成2006-842第十二章 核苷酸代谢dNTP的合成2006-842第十二章 核苷酸代谢（二）脱氧胸苷酸（二）脱氧胸苷酸（dTMP）的合成的合成2006-843第十二章 核苷酸代谢（二）脱氧胸苷酸（dTMP）的合成2006-843第十二章（三）（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物有：嘧啶核苷酸的抗代谢物有：嘧啶嘧啶、氨基酸氨基酸或或叶酸叶酸类似物三大类类似物三大类2006-844第十二章 核苷酸代谢（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物有：2006嘧啶类似物主要有嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)2006-845第十二章 核苷酸代谢嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶 胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5l l某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制CDPCDP还原生成还原生成还原生成还原生成dCDPdCDP，是一类重要的抗癌瘤药物。是一类重要的抗癌瘤药物。是一类重要的抗癌瘤药物。是一类重要的抗癌瘤药物。2006-846第十二章 核苷酸代谢某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制CDP还原生成dCDPThe end2006-847第十二章 核苷酸代谢The end2006-847第十二章 核苷酸代谢