TDM、临床药效学-课件

治疗药物检测（Therapeutic drug monitoring,TDM）一、概述一、概述 二、目前认为有二、目前认为有TDM价值的药物价值的药物治疗药物检测 1一、概述一、概述 TDM是近二、三十年来形成的新的临床医学是近二、三十年来形成的新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。分支，是临床药理学研究的重要内容之一。TDM通过运用各种灵敏的现代分析测试手段通过运用各种灵敏的现代分析测试手段（如如HPLC、放射免疫法和气相色谱法等）、放射免疫法和气相色谱法等）定量分析定量分析生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物浓度，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间浓度，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间的关系的关系，指导临床合理用药。，指导临床合理用药。TDM、临床药效学-课件2 二、目前认为有二、目前认为有TDM价值的药物价值的药物类别类别药物药物强心苷类强心苷类地高辛地高辛抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、奎尼丁利多卡因、奎尼丁抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥苯妥因钠、苯巴比妥三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪阿米替林、丙米嗪抗燥狂药抗燥狂药锂盐锂盐抗哮喘药抗哮喘药茶碱茶碱氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素庆大霉素、妥布霉素庆大霉素、妥布霉素其他抗生素其他抗生素氯霉素、万古霉素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药抗肿瘤药甲氨蝶呤甲氨蝶呤免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗风湿药抗风湿药水扬酸水扬酸 二、目前认为有TDM价值的药物类别药物强心苷类3 TDM 的实施：测定什么的实施：测定什么1.原形药物浓度：血清与血浆原形药物浓度：血清与血浆2.游离药物的监测：苯妥英游离药物的监测：苯妥英3.活性代谢物：普鲁卡因胺活性代谢物：普鲁卡因胺4.对映体的监测：氯胺酮对映体的监测：氯胺酮 4 有效血药浓度范围有效血药浓度范围治疗窗治疗窗：临床上有效血药浓度范围：临床上有效血药浓度范围是指最低有效浓度（是指最低有效浓度（minimum effect concentration,MEC）与）与最低中毒浓度之间的范围，该范最低中毒浓度之间的范围，该范围又称治疗窗。围又称治疗窗。是个体化给药的目标值是个体化给药的目标值 5 给药方案的调整给药方案的调整p 稳态一点法稳态一点法p 重复一点法重复一点法p Bayesian反馈法反馈法 6 Clinical pharmacodynamics临床药效学 一、药物剂量与效应的关系（量效关系）一、药物剂量与效应的关系（量效关系）二、药物与受体作用二、药物与受体作用三、影响药物作用的因素三、影响药物作用的因素 Clinical pharmacodynamics临床药7一、药物剂量与效应的关系一、药物剂量与效应的关系dose-effect relationship 指药物剂量与效应之间的关系，在一定范指药物剂量与效应之间的关系，在一定范围内，药物剂量增加效应也相应增加。围内，药物剂量增加效应也相应增加。一、药物剂量与效应的关系8效能：效能：药物所能产生的最大效应，反映药物所能产生的最大效应，反映 药物内在活性的大小药物内在活性的大小效价强度：效价强度：药物引起一定效应时所需的剂量，药物引起一定效应时所需的剂量，反映药物与受体亲和力的大小反映药物与受体亲和力的大小效能：药物所能产生的最大效应，反映 9药物安全性评价：药物安全性评价：治疗指数治疗指数(TI)：TI=LD5050/EDED5050安全范围：安全范围：LD5 5ED9595 或或LD1 1ED9999药物安全性评价：10药物蓄积：药物蓄积：在前次给药的药物尚未完全消在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药除时即作第二次给药药物作用蓄积药物作用蓄积：在前次给药的在前次给药的“作用残留时间作用残留时间”即即作第二次给药则可产生药物作用蓄作第二次给药则可产生药物作用蓄积积药物蓄积：在前次给药的药物尚未完全消除时即11二、药物与受体二、药物与受体 1.受体与配体：受体与配体：受体：受体：细胞膜或细胞质的特异性蛋白质，具细胞膜或细胞质的特异性蛋白质，具有识别、结合配体，并发生信号转导的作有识别、结合配体，并发生信号转导的作用用配配体体：能能与与受受体体特特异异性性结结合合的的物物质质，分分为为激激动动药药和和拮拮抗抗药药；根根据据来来源源分分为为内内源源性性和和外外源性两类。源性两类。二、药物与受体 12受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用 D R DR E 药物与受体的结合药物与受体的结合 结合后产生效应结合后产生效应受体与药物的相互作用132.亲和力与内在活性亲和力与内在活性:亲和力（亲和力（affinity）:药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力 TDM、临床药效学-课件14内在活性（内在活性（内在活性（内在活性（intrinsic activityintrinsic activity）药物与受体结合后产生最大效应的能力药物与受体结合后产生最大效应的能力 TDM、临床药效学-课件15 竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药竞竞竞竞争争争争性性性性拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药与与激激动动药药并并用用时时，能能与与激激动动药药相相互互竞竞争争与与受受体体的的结结合合，降降低低激激动动药药与与受受体体的的亲亲和和力力，而而不不降降低低内内在在活活性性（量量效效曲曲线线平平行行右右移移，最最大大效效能不变）能不变）竞争性拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药对激动药浓度对激动药浓度对激动药浓度对激动药浓度-效应曲线的影效应曲线的影效应曲线的影效应曲线的影响响响响 竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药竞争性拮抗药对激动药浓度-16非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药与激动药并用时，与激动药并用时，可使亲和力及内在活性均降低，一可使亲和力及内在活性均降低，一般可影响受体功能或与受体不可逆般可影响受体功能或与受体不可逆性结合。性结合。非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力及内在活性均降低，一174.受体类型受体类型 1、含离子通道的受体：、含离子通道的受体：配体门控离子通道，配体门控离子通道，多亚单位（多亚单位（4TM）受体）受体 2、G蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：7TM受体受体 3、具有酪氨酸激酶活性的受体：、具有酪氨酸激酶活性的受体：1TM受体受体 4、细胞内受体：胞浆内、细胞内受体：胞浆内受体受体、核内受体核内受体 4.受体类型185.受体数量调节受体数量调节向下调节向下调节向下调节向下调节（下调，（下调，（下调，（下调，down-regulationdown-regulation）如如如如:哮喘患者长期应用异丙肾上腺素哮喘患者长期应用异丙肾上腺素哮喘患者长期应用异丙肾上腺素哮喘患者长期应用异丙肾上腺素 向上调节向上调节向上调节向上调节（上调，（上调，（上调，（上调，up-regulationup-regulation）如如如如:高血压患者长期应用普萘洛尔高血压患者长期应用普萘洛尔高血压患者长期应用普萘洛尔高血压患者长期应用普萘洛尔 5.受体数量调节196.6.受体学说与临床用药的关系受体学说与临床用药的关系 内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响 联合用药的协同与拮抗联合用药的协同与拮抗联合用药的协同与拮抗联合用药的协同与拮抗 药物治疗作用与不良反应在受体功能药物治疗作用与不良反应在受体功能药物治疗作用与不良反应在受体功能药物治疗作用与不良反应在受体功能 上联系上联系上联系上联系 长期用药与负反馈效应长期用药与负反馈效应长期用药与负反馈效应长期用药与负反馈效应6.受体学说与临床用药的关系20三、影响药物作用的因素三、影响药物作用的因素一、药物方面因素：一、药物方面因素：药物剂量、剂型药物剂量、剂型药物剂量、剂型药物剂量、剂型二、机体方面的因素：二、机体方面的因素：年龄，性别，营养，心理因素，病理情况，年龄，性别，营养，心理因素，病理情况，年龄，性别，营养，心理因素，病理情况，年龄，性别，营养，心理因素，病理情况，遗传异常遗传异常遗传异常遗传异常 三、影响药物作用的因素21三、环境方面的因素：三、环境方面的因素：1.1.给药途径、时间药理学给药途径、时间药理学给药途径、时间药理学给药途径、时间药理学2.连续用药后对药物反应性的变化：连续用药后对药物反应性的变化：连续用药后对药物反应性的变化：连续用药后对药物反应性的变化：3.3.耐受性：耐受性：耐受性：耐受性：反复用药后，人体对药物敏感性降低，需要反复用药后，人体对药物敏感性降低，需要反复用药后，人体对药物敏感性降低，需要反复用药后，人体对药物敏感性降低，需要 增加用药剂量。是一种可逆性变化。增加用药剂量。是一种可逆性变化。增加用药剂量。是一种可逆性变化。增加用药剂量。是一种可逆性变化。依赖性：依赖性：依赖性：依赖性：分精神和身体依赖性。分精神和身体依赖性。分精神和身体依赖性。分精神和身体依赖性。耐药性：耐药性：耐药性：耐药性：反复用药后，病原体（或肿瘤）对化疗药物反复用药后，病原体（或肿瘤）对化疗药物反复用药后，病原体（或肿瘤）对化疗药物反复用药后，病原体（或肿瘤）对化疗药物 不敏感。不敏感。不敏感。不敏感。三、环境方面的因素：22 药物依赖性药物依赖性 药物依赖性是指长期应用某种药物后，机体药物依赖性是指长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了身体或精神上的依赖和需对这种药物产生了身体或精神上的依赖和需求。求。药物依赖性 23 身体依赖性身体依赖性 身体依赖性是指大多数具有依赖性特征身体依赖性是指大多数具有依赖性特征的药物经过反复使用所造成的一种适应的药物经过反复使用所造成的一种适应状态，用药者一旦停药，将发生一系列状态，用药者一旦停药，将发生一系列生理功能紊乱，称戒断综合征生理功能紊乱，称戒断综合征 TDM、临床药效学-课件24 精神依赖性精神依赖性 精神依赖性是指使人产生一种对药物欣快感的渴精神依赖性是指使人产生一种对药物欣快感的渴精神依赖性是指使人产生一种对药物欣快感的渴精神依赖性是指使人产生一种对药物欣快感的渴求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者周期性或连续地用药。周期性或连续地用药。周期性或连续地用药。周期性或连续地用药。精神依赖性与身体依赖性的主要不同点是前者在精神依赖性与身体依赖性的主要不同点是前者在精神依赖性与身体依赖性的主要不同点是前者在精神依赖性与身体依赖性的主要不同点是前者在停药后不出现严重的戒断症状。停药后不出现严重的戒断症状。停药后不出现严重的戒断症状。停药后不出现严重的戒断症状。TDM、临床药效学-课件25 3.3.联合用药及药物相互作用联合用药及药物相互作用联合用药及药物相互作用联合用药及药物相互作用:配伍禁忌配伍禁忌配伍禁忌配伍禁忌 药动学相互作用（吸收、与血浆蛋白药动学相互作用（吸收、与血浆蛋白药动学相互作用（吸收、与血浆蛋白药动学相互作用（吸收、与血浆蛋白 结合、肝药酶诱导和抑制、肾排泄）结合、肝药酶诱导和抑制、肾排泄）结合、肝药酶诱导和抑制、肾排泄）结合、肝药酶诱导和抑制、肾排泄）药效学上的相互作用药效学上的相互作用药效学上的相互作用药效学上的相互作用。四、合理用药原则四、合理用药原则 26