药剂学16章-制剂新技术-课件

第第16章章 制剂新技术制剂新技术n n固体分散体技术固体分散体技术n n包合技术包合技术n n微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术n n脂质体的制备技术脂质体的制备技术n n纳米乳与亚微乳的制备技术纳米乳与亚微乳的制备技术n n纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第16章 制剂新技术固体分散体技术1 1 第一节第一节 固体分散体技术固体分散体技术一、概述一、概述n n固固体体分分散散体体（solid dispersion）系系指指药药物物以以分分子子、胶胶体体、微微晶晶、无无定定形形等等状状态态高高度度分分散散在在某某一一固固体体载载体体材材料料中中所所形形成成的分散体系。的分散体系。n n将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体所所采采用用的的制制剂剂技技术称为术称为固体分散体技术固体分散体技术。第一节 固体分散体技术一、概述2 2固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：n n增增增增加加加加难难难难溶溶溶溶性性性性药药药药物物物物的的的的溶溶溶溶解解解解度度度度和和和和溶溶溶溶出出出出速速速速率率率率，以以以以提提提提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；n n控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；n n利利利利用用用用载载载载体体体体的的的的包包包包蔽蔽蔽蔽作作作作用用用用，掩掩掩掩盖盖盖盖药药药药物物物物的的的的不不不不良良良良嗅嗅嗅嗅味味味味和刺激性；和刺激性；和刺激性；和刺激性；n n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。固体分散技术的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高3 3二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料4 4（一）、水溶性载体材料（一）、水溶性载体材料聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：）：良好的水溶性，较低的良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-63C50-63C），化学性质稳定。常用的），化学性质稳定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等。等。聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：）：熔点高，对热稳定，但熔点高，对热稳定，但易吸潮。易吸潮。其他：其他：其他：其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。（一）、水溶性载体材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低5 5（二）、难溶性载体材料（二）、难溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）广泛应用于缓广泛应用于缓释固体分散体。释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有机溶剂，能溶于乙醇等多种有机溶剂，其载药量大、稳定性好、不易老化。其载药量大、稳定性好、不易老化。聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：EudragitEudragit（包括胃溶性（包括胃溶性E E、胃肠不溶性胃肠不溶性RLRL和和RSRS等几种）。广泛用于制备缓等几种）。广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等（二）、难溶性载体材料 纤维素类：乙基纤维素（EC）广泛应用6 6（三）、肠溶性载体材料（三）、肠溶性载体材料n n纤维素类：纤维素类：纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAPCAPCAP）、羟丙）、羟丙）、羟丙）、羟丙甲纤维素酞酸酯（甲纤维素酞酸酯（甲纤维素酞酸酯（甲纤维素酞酸酯（HPMCPHPMCPHPMCPHPMCP）以及以及以及以及羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素（CMECCMECCMECCMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备等，均能溶于肠液中，可用于制备等，均能溶于肠液中，可用于制备等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。利用度高的固体分散体。利用度高的固体分散体。利用度高的固体分散体。n n聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用常用常用常用号及号及号及号及号聚丙烯酸号聚丙烯酸号聚丙烯酸号聚丙烯酸树脂，前者在树脂，前者在树脂，前者在树脂，前者在pH6pH6pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7pH7pH7pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制以上的介质中溶解，两者联合使用，可制以上的介质中溶解，两者联合使用，可制以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。成缓释速率较理想的固体分散体。成缓释速率较理想的固体分散体。成缓释速率较理想的固体分散体。（三）、肠溶性载体材料纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、7 7三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型vv简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。式分散在载体材料中。vv固态溶液：固态溶液：固态溶液：固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。vv按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。构，分为置换型和填充型。构，分为置换型和填充型。构，分为置换型和填充型。vv共沉淀物：共沉淀物：共沉淀物：共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。三、固体分散体的类型简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷8 8固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法一、熔融法：一、熔融法：一、熔融法：一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。二、溶剂法二、溶剂法二、溶剂法二、溶剂法（共沉淀法）：（共沉淀法）：（共沉淀法）：（共沉淀法）：将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。共沉淀物。共沉淀物。共沉淀物。固体分散体的制备方法一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加9 9三、溶剂三、溶剂三、溶剂三、溶剂-熔融法：熔融法：熔融法：熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将药物先溶于适当溶剂中，将药物先溶于适当溶剂中，将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素肝油、维生素肝油、维生素肝油、维生素A A A A、D D D D、E E E E等）。等）。等）。等）。四、溶剂四、溶剂四、溶剂四、溶剂-冷冻干燥法：冷冻干燥法：冷冻干燥法：冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：五、研磨法：五、研磨法：五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。体材料以氢键结合，形成固体分散体。体材料以氢键结合，形成固体分散体。体材料以氢键结合，形成固体分散体。三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已1010n n六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：将药将药将药将药物与载体材料混合置于双物与载体材料混合置于双物与载体材料混合置于双物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、螺旋挤压机内，经混合、螺旋挤压机内，经混合、螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无捏制而成固体分散体，无捏制而成固体分散体，无捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两需有机溶剂，同时可用两需有机溶剂，同时可用两需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温种以上载体材料，制备温种以上载体材料，制备温种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体度可低于药物熔点和载体度可低于药物熔点和载体度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物材料的软化点，因此药物材料的软化点，因此药物材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分不易破坏，制得的固体分不易破坏，制得的固体分不易破坏，制得的固体分散体稳定。散体稳定。散体稳定。散体稳定。六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经1111五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理速释：速释：速释：速释：药物高度分散在载体中药物高度分散在载体中药物高度分散在载体中药物高度分散在载体中，以分子状态、，以分子状态、，以分子状态、，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性，保持药物，保持药物，保持药物，保持药物的的的的高度分散性高度分散性高度分散性高度分散性，对药物有，对药物有，对药物有，对药物有抑晶作用抑晶作用抑晶作用抑晶作用，从而促进，从而促进，从而促进，从而促进药物的溶出。药物的溶出。药物的溶出。药物的溶出。五、固体分散体的速释和缓释原理速释：药物高度分散在载体中，以1212缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目扩散，达到缓释目的。的。缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体1313 六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定n n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n n 热分析法热分析法n n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n n 红外光谱法红外光谱法n n 核磁共振谱法核磁共振谱法 六、固体分散体的物相鉴定 溶解度及溶出速率1414uu定义定义uu发展发展 uu组成及分类组成及分类uu包合原理包合原理uu包合材料包合材料第二节第二节 包合物制备技术包合物制备技术定义第二节 包合物制备技术1515一、概述一、概述包合技术：包合技术：包合技术：包合技术：系指一种分子被包合于另一种分子系指一种分子被包合于另一种分子系指一种分子被包合于另一种分子系指一种分子被包合于另一种分子 的空穴结构内，形成包合物的过程。的空穴结构内，形成包合物的过程。的空穴结构内，形成包合物的过程。的空穴结构内，形成包合物的过程。包合物（包合物（包合物（包合物（inclusion complexinclusion complexinclusion complexinclusion complex）：）：）：）：是一种分子被包是一种分子被包是一种分子被包是一种分子被包合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合物。合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合物。合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合物。合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合物。一、概述包合技术：系指一种分子被包合于另一种分子1616（一）、包合物的组成（一）、包合物的组成vv主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子以将客分子以将客分子以将客分子(药物药物药物药物)容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。主分子（主分子（主分子（主分子（host moleculehost moleculehost moleculehost molecule）客分子（客分子（客分子（客分子（guest moleculeguest moleculeguest moleculeguest molecule）分子囊分子囊（一）、包合物的组成主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足1717管形包合物管形包合物管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物层状包合物层状包合物笼形包合物笼形包合物（二）、包合物的分类（二）、包合物的分类管形包合物层状包合物笼形包合物（二）、包合物的分类1818二、包合材料二、包合材料 环糊精（环糊精（环糊精（环糊精（cyclodextrincyclodextrincyclodextrincyclodextrin，CD)CD)CD)CD)：淀粉用嗜碱性淀粉用嗜碱性淀粉用嗜碱性淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。白色结晶粉末。白色结晶粉末。白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有内部为疏水性。有内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三中三中三中三中CDCDCDCD，最常用的，最常用的，最常用的，最常用的为为为为-CD-CD-CD-CD。二、包合材料 环糊精（cyclodextrin，CD)：19191.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构1.环糊精的分子结构2020实实 例例 照照 片片实 例 照 片21212.2.三种三种CDCD的基本性质的基本性质项项项项 目目目目-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD葡萄糖单体数葡萄糖单体数葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 6 6 67 7 7 78 8 8 8M M M Mr r r r97397397397311351135113511351297129712971297分子空洞内径分子空洞内径分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm51.0nm51.0nm25252525D D D D（H H H H2 2 2 2O O O O）+150.5+150.5+150.5+150.5+162.5+162.5+162.5+162.5+177.4+177.4+177.4+177.4溶解度（溶解度（溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25g/L,25g/L,25）14514514514518.518.518.518.5232232232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状梭柱状梭柱状2.三种CD的基本性质项 目-CD-CD-CD 葡2222三、包合过程三、包合过程物理过程：物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：形成条件：取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。构和极性。三、包合过程物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。2323图图 例例两种两种CD包合前列腺素包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美辛包合吲哚美辛图 例两种CD包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美2424包合物的特点包合物的特点uu 增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度uu 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发uu 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性uu 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏包合物的特点 增加药物的溶解度和溶出度防氧化2525四、包合物的制备四、包合物的制备n n饱和水溶液法饱和水溶液法n n研磨法研磨法n n冷冻干燥法冷冻干燥法n n喷雾干燥法喷雾干燥法四、包合物的制备饱和水溶液法2626包合物的制备包合物的制备 （一）、饱和水溶液法：（一）、饱和水溶液法：（一）、饱和水溶液法：（一）、饱和水溶液法：将将将将CDCDCDCD配成饱和水溶配成饱和水溶配成饱和水溶配成饱和水溶液，加入药物，混合液，加入药物，混合液，加入药物，混合液，加入药物，混合30min30min30min30min以上，使药物与以上，使药物与以上，使药物与以上，使药物与CDCDCDCD形形形形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。即得。即得。即得。（二）、研磨法：（二）、研磨法：（二）、研磨法：（二）、研磨法：取取取取CDCDCDCD加入加入加入加入2-52-52-52-5倍量的水混合，倍量的水混合，倍量的水混合，倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。适当溶剂洗净，干燥即得。适当溶剂洗净，干燥即得。适当溶剂洗净，干燥即得。包合物的制备 （一）、饱和水溶液法：将CD配成饱和水溶液2727 三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后此法适用于制成包合物后此法适用于制成包合物后此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。四、喷雾干燥法：四、喷雾干燥法：四、喷雾干燥法：四、喷雾干燥法：此法适用于难溶于水、疏此法适用于难溶于水、疏此法适用于难溶于水、疏此法适用于难溶于水、疏水性药物。水性药物。水性药物。水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。实验结构判定。实验结构判定。实验结构判定。三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、2828五、包合物的验证方法五、包合物的验证方法n n（一）（一）（一）（一）X X X X射线衍射法射线衍射法射线衍射法射线衍射法n n（二）红外光谱法（二）红外光谱法（二）红外光谱法（二）红外光谱法n n（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法n n（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法n n（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法n n（六）热分析法（六）热分析法（六）热分析法（六）热分析法n n（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法n n（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法五、包合物的验证方法（一）X射线衍射法2929第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）即微型包囊，即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料作为指利用天然的或者合成的高分子材料作为囊膜，将固态或者液体药物包裹而成的药囊膜，将固态或者液体药物包裹而成的药壳型微囊。壳型微囊。一、概述一、概述第四节 微囊与微球的制备技术 微囊（microcap3030药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：1 1 1 1、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；2 2 2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；3 3 3 3、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；4 4 4 4、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；5 5 5 5、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6 6 6、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；7 7 7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8 8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。药物微囊化的目的：3131二、载体材料二、载体材料分三类：分三类：分三类：分三类：1 1 1 1、天然高分子材料：、天然高分子材料：、天然高分子材料：、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。盐。盐。盐。壳聚糖壳聚糖壳聚糖壳聚糖：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。二、载体材料分三类：3232载体材料载体材料2 2 2 2、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(CMC-Na(CMC-Na(CMC-Na(CMC-Na)、纤维醋法酯、纤维醋法酯、纤维醋法酯、纤维醋法酯(CAP)(CAP)(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)(EC)(EC)等。等。等。等。3 3 3 3、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：聚乳酸聚乳酸聚乳酸聚乳酸(PLA)(PLA)(PLA)(PLA)、聚氨基酸等。、聚氨基酸等。、聚氨基酸等。、聚氨基酸等。载体材料2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na3333三、微囊的制备三、微囊的制备（一）、物理化学法：（一）、物理化学法：又称相分离法，是又称相分离法，是在药物与材料的混合物中，加入另一种物在药物与材料的混合物中，加入另一种物质，用以降低材料的溶解度，使材料从溶质，用以降低材料的溶解度，使材料从溶液中凝聚出来而沉积在药物的表面，形成液中凝聚出来而沉积在药物的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。三、微囊的制备（一）、物理化学法：又称相分离法，是在药物与材34341.1.微囊化步骤：微囊化步骤：n n药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积和材料的固化四步。和材料的固化四步。和材料的固化四步。和材料的固化四步。1.微囊化步骤：药物的分散、载体材料的加入、材料的沉积和材料35352.微囊化方法微囊化方法vv单凝聚法单凝聚法vv复凝聚法复凝聚法vv溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法vv改变温度法改变温度法vv液中干燥法液中干燥法2.微囊化方法单凝聚法3636原理：原理：原理：原理：将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。逆的球形微囊。逆的球形微囊。逆的球形微囊。n n（1 1 1 1）单凝聚法：）单凝聚法：）单凝聚法：）单凝聚法：在高分子材料中加入凝聚剂在高分子材料中加入凝聚剂在高分子材料中加入凝聚剂在高分子材料中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。原理：将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明3737 固体或液体药物固体或液体药物固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%3%-5%3%-5%明胶溶液明胶溶液明胶溶液明胶溶液 混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）50C50C50C50C，加，加，加，加10%10%10%10%醋酸溶液调节醋酸溶液调节醋酸溶液调节醋酸溶液调节 pH3.5-3.8pH3.5-3.8pH3.5-3.8pH3.5-3.8，加，加，加，加60%60%60%60%硫酸钠硫酸钠硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊沉降囊沉降囊 15C15C15C15C以下，以下，以下，以下，37%37%37%37%甲醛溶液甲醛溶液甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH20%NaOH20%NaOH调节调节调节调节pH8-9pH8-9pH8-9pH8-9）固化囊固化囊固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微微微 囊囊囊囊 单凝聚法制备微囊的单凝聚法制备微囊的工艺流程工艺流程 固体或液体药物 3%-5%明胶溶3838流程说明（成囊条件）流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。度越低，越易凝胶。度越低，越易凝胶。度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。不含药物的空囊。不含药物的空囊。不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在pHpHpHpH为为为为3.2-3.83.2-3.83.2-3.83.2-3.8之间，可吸附之间，可吸附之间，可吸附之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊较多的水分子降低凝聚囊较多的水分子降低凝聚囊较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊水间的界面张力，凝聚囊水间的界面张力，凝聚囊水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。的流动性好，易于分散呈小球形。的流动性好，易于分散呈小球形。的流动性好，易于分散呈小球形。流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成3939由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳明胶分子互相交联而固化，其最佳明胶分子互相交联而固化，其最佳明胶分子互相交联而固化，其最佳pHpHpHpH范围是范围是范围是范围是8-98-98-98-9。由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺40402 2 2 2、复凝聚法、复凝聚法、复凝聚法、复凝聚法(complex coacervation)(complex coacervation)(complex coacervation)(complex coacervation)n n利利利利用用用用两两两两种种种种聚聚聚聚合合合合物物物物在在在在不不不不同同同同pHpHpHpH时时时时电电电电荷荷荷荷的的的的变变变变化化化化(生生生生成成成成相相相相反反反反的的的的电电电电荷荷荷荷)引引引引起起起起相相相相分分分分离离离离-凝凝凝凝聚聚聚聚，称称称称作作作作复复复复凝聚法。凝聚法。凝聚法。凝聚法。n n复复复复凝凝凝凝聚聚聚聚法法法法是是是是经经经经典典典典的的的的微微微微囊囊囊囊化化化化法法法法，它它它它操操操操作作作作简简简简便便便便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。2、复凝聚法(complex coacervation)4141n n复复复复凝凝凝凝聚聚聚聚法法法法的的的的基基基基本本本本过过过过程程程程：如如如如用用用用阿阿阿阿拉拉拉拉伯伯伯伯胶胶胶胶(带带带带负负负负电电电电荷荷荷荷)和和和和明明明明胶胶胶胶(pH(pH(pH(pH在在在在等等等等电电电电点点点点以以以以上上上上带带带带负负负负电电电电荷荷荷荷，在在在在等等等等电电电电点点点点以以以以下下下下带带带带正正正正电电电电荷荷荷荷)作作作作囊囊囊囊材材材材，药药药药物物物物先先先先与与与与阿阿阿阿拉拉拉拉伯伯伯伯胶胶胶胶相相相相混混混混合合合合，制制制制成成成成混混混混悬悬悬悬液液液液或或或或乳乳乳乳剂剂剂剂，负负负负电电电电荷荷荷荷胶胶胶胶体体体体为为为为连连连连续续续续相相相相，药药药药物物物物(芯芯芯芯材材材材)为为为为分分分分散散散散相相相相，在在在在40-6040-6040-6040-60温温温温度度度度下下下下与与与与等等等等量量量量明明明明胶胶胶胶溶溶溶溶液液液液混混混混合合合合(此此此此时时时时明明明明胶胶胶胶带带带带负负负负电电电电荷荷荷荷或或或或基基基基本本本本上上上上带带带带负负负负电电电电荷荷荷荷)，然然然然后后后后用用用用稀稀稀稀酸酸酸酸调调调调节节节节pH4.5pH4.5pH4.5pH4.5以以以以下下下下使使使使明明明明胶胶胶胶全全全全部部部部带带带带正正正正电电电电荷荷荷荷与与与与带带带带负负负负电电电电荷荷荷荷的的的的阿阿阿阿拉拉拉拉伯伯伯伯胶胶胶胶凝凝凝凝聚聚聚聚，使使使使药药药药物物物物被包裹。被包裹。被包裹。被包裹。复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等4242n n与与与与明明明明胶胶胶胶发发发发生生生生复复复复凝凝凝凝聚聚聚聚作作作作用用用用，带带带带负负负负电电电电荷荷荷荷天天天天然然然然植植植植物物物物胶胶胶胶还还还还有有有有：桃桃桃桃胶胶胶胶、果果果果胶胶胶胶、杏杏杏杏胶胶胶胶、海海海海藻藻藻藻酸酸酸酸等等等等；合合合合成纤维素有：成纤维素有：成纤维素有：成纤维素有：CMCCMCCMCCMC、CAPCAPCAPCAP等。等。等。等。n n可可可可作作作作复复复复合合合合材材材材料料料料的的的的还还还还有有有有：海海海海藻藻藻藻酸酸酸酸盐盐盐盐与与与与聚聚聚聚赖赖赖赖氨氨氨氨酸酸酸酸(或壳聚糖或壳聚糖或壳聚糖或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸、白蛋白与海藻酸、白蛋白与海藻酸、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶或阿拉伯胶或阿拉伯胶或阿拉伯胶)。与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏4343复凝聚法的复凝聚法的工艺流程工艺流程复凝聚法的工艺流程4444微囊化方法微囊化方法（二）、物理机械法：（二）、物理机械法：在气相中进行微囊化在气相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾凝结法喷雾凝结法空气悬浮法空气悬浮法多孔离心法多孔离心法超临界流体法超临界流体法微囊化方法（二）、物理机械法：在气相中进行微囊化喷雾干燥法4545微囊化方法微囊化方法（三）、化学法：（三）、化学法：（三）、化学法：（三）、化学法：在溶液中单体或者高分子通过在溶液中单体或者高分子通过在溶液中单体或者高分子通过在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。界面缩聚法界面缩聚法辐射交联法辐射交联法微囊化方法（三）、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应4646四、微球的制备四、微球的制备n n微微球球(microspheres)(microspheres)系系药药物物与与高高分分子子材材料料制制成成的的球球形形或或类类球球形形骨骨架架实实体体。药药物物溶溶解解或或分分散散于于实实体体中中，其其大大小小因因使使用用目目的的而而异异，通通常常微微球球的的粒粒径径范范围围为为1-1-250250 m m。四、微球的制备微球(microspheres)系药物与高分子4747 常用的材料常用的材料n n天然高分子材料天然高分子材料天然高分子材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等n n合成与半合成的材料合成与半合成的材料合成与半合成的材料合成与半合成的材料有聚酯类有聚酯类有聚酯类有聚酯类(聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚3-3-3-3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等)、聚丙、聚丙、聚丙、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯纤维醋法酯纤维醋法酯纤维醋法酯(CAP)(CAP)(CAP)(CAP)等。等。等。等。n n磁性微球磁性微球磁性微球磁性微球 常用的材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳4848磁性微球磁性微球vv首首首首先先先先用用用用共共共共沉沉沉沉淀淀淀淀法法法法制制制制备备备备磁磁磁磁流流流流体体体体。磁磁磁磁流流流流体体体体与与与与材材材材料料料料制制制制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。vv磁磁磁磁性性性性微微微微球球球球可可可可减减减减少少少少用用用用药药药药剂剂剂剂量量量量，增增增增强强强强药药药药物物物物对对对对靶靶靶靶组组组组织织织织的特异性，提高疗效，减少不良反应。的特异性，提高疗效，减少不良反应。的特异性，提高疗效，减少不良反应。的特异性，提高疗效，减少不良反应。磁性微球首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。4949五、影响微囊、微球粒径的因素五、影响微囊、微球粒径的因素1 1 1 1、药物的粒径、药物的粒径、药物的粒径、药物的粒径n n通通通通常常常常如如如如要要要要求求求求微微微微囊囊囊囊粒粒粒粒微微微微约约约约为为为为10m10m10m10m时时时时，囊囊囊囊心心心心物物物物粒粒粒粒径径径径应应应应达达达达1-2m1-2m1-2m1-2m；要要要要求求求求微微微微囊囊囊囊粒粒粒粒微微微微约约约约为为为为50m50m50m50m时时时时，囊囊囊囊心心心心物物物物粒粒粒粒径径径径应应应应达在达在达在达在6m6m6m6m以下。以下。以下。以下。2 2 2 2、载体材料的用量、载体材料的用量、载体材料的用量、载体材料的用量n n一一一一般般般般药药药药物物物物粒粒粒粒子子子子愈愈愈愈小小小小，其其其其表表表表面面面面积积积积愈愈愈愈大大大大，要要要要制制制制成成成成囊囊囊囊膜膜膜膜厚厚厚厚度度度度相同的微囊，所需材料愈多。相同的微囊，所需材料愈多。相同的微囊，所需材料愈多。相同的微囊，所需材料愈多。五、影响微囊、微球粒径的因素1、药物的粒径50503 3 3 3、制备方法、制备方法、制备方法、制备方法3、制备方法51514 4 4 4、制备温度、制备温度、制备温度、制备温度n n一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。5 5 5 5、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度n n在在在在一一一一定定定定程程程程度度度度下下下下高高高高速速速速搅搅搅搅拌拌拌拌，微微微微囊囊囊囊粒粒粒粒径径径径小小小小；低低低低速速速速搅搅搅搅拌，微囊粒径大。拌，微囊粒径大。拌，微囊粒径大。拌，微囊粒径大。n n但但但但无无无无限限限限制制制制地地地地提提提提高高高高搅搅搅搅拌拌拌拌速速速速度度度度，微微微微囊囊囊囊可可可可能能能能因因因因碰碰碰碰撞撞撞撞合合合合并而粒径变大。并而粒径变大。并而粒径变大。并而粒径变大。6 6 6 6、附加剂的浓度、附加剂的浓度、附加剂的浓度、附加剂的浓度4、制备温度5252六、微囊中药物的释放六、微囊中药物的释放1.1.释药机制：释药机制：uu扩散扩散uu囊膜或骨架的溶解囊膜或骨架的溶解uu囊膜或骨架的消化与降解囊膜或骨架的消化与降解六、微囊中药物的释放1.释药机制：53532.2.2.2.影响药物释放速度的因素：影响药物释放速度的因素：影响药物释放速度的因素：影响药物释放速度的因素：uu微囊的粒径微囊的粒径微囊的粒径微囊的粒径uu囊膜或骨架的厚度囊膜或骨架的厚度囊膜或骨架的厚度囊膜或骨架的厚度uu载体材料的物理化学性质载体材料的物理化学性质载体材料的物理化学性质载体材料的物理化学性质uu药物的性质药物的性质药物的性质药物的性质uu工艺条件与剂型工艺条件与剂型工艺条件与剂型工艺条件与剂型uu介质的介质的介质的介质的pHpHpHpHuu介质的离子强度介质的离子强度介质的离子强度介质的离子强度2.影响药物释放速度的因素：5454七、微囊、微球的质量评价七、微囊、微球的质量评价1 1 1 1、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布n n可可可可采采采采用用用用光光光光学学学学显显显显微微微微镜镜镜镜、扫扫扫扫描描描描或或或或电电电电子子子子显显显显微微微微镜镜镜镜观观观观赏赏赏赏形形形形态态态态，微微微微囊囊囊囊形形形形态态态态应应应应为为为为圆圆圆圆整整整整球球球球形形形形或或或或椭椭椭椭圆圆圆圆形形形形的的的的封封封封闭闭闭闭囊囊囊囊状物，状物，状物，状物，微球应为微球应为微球应为微球应为圆整球形或椭圆形的实体。圆整球形或椭圆形的实体。圆整球形或椭圆形的实体。圆整球形或椭圆形的实体。n n用用用用带带带带目目目目镜镜镜镜测测测测微微微微仪仪仪仪的的的的光光光光学学学学显显显显微微微微镜镜镜镜测测测测定定定定粒粒粒粒径径径径时时时时，至至至至少少少少观观观观察察察察500500500500个个个个微微微微囊囊囊囊或或或或微微微微球球球球，并并并并将将将将粒粒粒粒径径径径范范范范围围围围划划划划分分分分为若干单元为若干单元为若干单元为若干单元(如如如如5-105-105-105-10、10-1510-1510-1510-15、15-2015-2015-2015-20 m m m m等等等等)。七、微囊、微球的质量评价1、形态、粒径及其分布5555n n粒粒径径分分布布可可用用跨跨距距(span)(span)表表示示，跨跨距距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。粒径分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈56562.药物的载药量和包封率（1 1 1 1）药物含量测定）药物含量测定）药物含量测定）药物含量测定n n一般采用溶剂提取法。一般采用溶剂提取法。一般采用溶剂提取法。一般采用溶剂提取法。n n溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的选选选选择择择择原原原原则则则则：应应应应使使使使药药药药物物物物最最最最大大大大限限限限度度度度溶溶溶溶出出出出而而而而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。2.药物的载药量和包封率（1）药物含量测定5757（2 2 2 2）药物的载药量和包封率）药物的载药量和包封率）药物的载药量和包封率）药物的载药量和包封率n n载药量载药量载药量载药量=(=(=(=(微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/微囊（球）的总重量微囊（球）的总重量微囊（球）的总重量微囊（球）的总重量)100%100%100%100%n n包包包包封封封封率率率率=微微微微囊囊囊囊（球球球球）内内内内的的的的药药药药量量量量/(微微微微囊囊囊囊（球球球球）内内内内的的的的药药药药量量量量+介介介介质质质质中的药量中的药量中的药量中的药量)100%100%100%100%n n包封产率包封产率包封产率包封产率=微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/投药量投药量投药量投药量)100%100%100%100%n n载载载载药药药药量量量量和和和和包包包包封封封封产产产产率率率率的的的的高高高高低低低低取取取取决决决决于于于于采采采采用用用用的的的的工工工工艺艺艺艺，如如如如喷喷喷喷雾雾雾雾干干干干燥燥燥燥法法法法和和和和空空空空气气气气悬悬悬悬浮浮浮浮法法法法可可可可制制制制得得得得包包包包封封封封产产产产率率率率95%95%95%95%的的的的微微微微囊囊囊囊，而而而而用用用用相相相相分分分分离离离离法法法法制制制制得的微囊包封产率常为得的微囊包封产率常为得的微囊包封产率常为得的微囊包封产率常为20-80%20-80%20-80%20-80%。（2）药物的载药量和包封率5858n n4 4 4 4、微囊中药物的释放速度、微囊中药物的释放速度、微囊中药物的释放速度、微囊中药物的释放速度n n可可可可采采采采用用用用桨桨桨桨法法法法、试试试试样样样样置置置置薄薄薄薄膜膜膜膜透透透透析析析析管管管管内内内内转转转转篮篮篮篮法法法法和和和和流池法等测定。流池法等测定。流池法等测定。流池法等测定。n n5 5 5 5、有机溶剂残留量、有机溶剂残留量、有机溶剂残留量、有机溶剂残留量n n参考参考参考参考ICHICHICHICH规定规定规定规定4、微囊中药物的释放速度5959 第六节第六节 脂质体的制备技术脂质体的制备技术n n脂脂脂脂质质质质体体体体（LiposomesLiposomesLiposomesLiposomes）：是是是是一一一一种种种种类类类类似似似似生生生生物物物物膜膜膜膜结结结结构构构构的双分子层微小囊泡。的双分子层微小囊泡。的双分子层微小囊泡。的双分子层微小囊泡。n n分类：分类：分类：分类：n n单室、多室脂质体单室、多室脂质体单室、多室脂质体单室、多室脂质体n n脂质体的组成和结构：脂质体的组成和结构：脂质体的组成和结构：脂质体的组成和结构：n n脂质体系由脂质体系由脂质体系由脂质体系由磷脂为膜材磷脂为膜材磷脂为膜材磷脂为膜材及及及及附加剂（如胆固醇）附加剂（如胆固醇）附加剂（如胆固醇）附加剂（如胆固醇）组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水