T淋巴细胞与特异性免疫应答课件

T淋巴细胞与特异性免疫应答T淋巴细胞与特异性免疫应答T 淋巴细胞(T lymphocyte)一般概念：一般概念：T淋淋巴巴细细胞胞是是一一群群具具有有免免疫疫活活性性的的小小淋淋巴巴细细胞胞。来来源源于于骨骨髓髓或或胚胚肝肝淋淋巴巴样样干干细细胞胞分分化化发发育育的的祖祖T细细胞胞（pro-T），在在未未到到达达胸胸腺腺（thymus）皮皮质质前前又又称称前前胸胸腺腺淋淋巴巴细细胞胞（pre-T）,pre-T进进入入胸胸腺腺后后在在胸胸腺腺内内微微环环境境中中多多种种因因素素的的共共同同作作用用下下分分化化、成成熟熟，故故T细细胞胞又又称称胸胸腺腺依依赖赖淋淋巴巴细细胞胞（thymusdependent lymphocyte)。成成熟熟的的T细细胞胞转转移移到到淋淋巴巴结结、脾脾等等外外周周淋淋巴巴组组织织，接接受受APC表表面面特特异异性性抗抗原原肽肽及及其其它它信信号号的的共共同同刺刺激激，成成为为效效应应性性和和记记忆忆性性T细细胞胞，介介导导细细胞胞免免疫疫和免疫调节。和免疫调节。T 淋巴细胞(T lymphocyte)一般概念：大颗粒淋巴细胞和淋巴细胞光镜图大颗粒淋巴细胞和淋巴细胞光镜图大颗粒淋巴细胞和淋巴细胞光镜图T细胞电镜图细胞电镜图T细胞电镜图T细胞在胸腺中的分化发育一、发育过程T T细胞在胸腺微环境中的发育成熟细胞在胸腺微环境中的发育成熟(95%(95%凋亡凋亡)1.1.胸腺微环境包括胸腺基质细胞胸腺微环境包括胸腺基质细胞(thymus stroma(thymus stroma cell,TSCcell,TSC）、细胞外基质）、细胞外基质(extra-cellular(extra-cellular matrix,ECM)matrix,ECM)和基质细胞产生的胸腺素、胸腺生成和基质细胞产生的胸腺素、胸腺生成素等素等2.2.细胞因子细胞因子 IL-7,SCF,CSFIL-7,SCF,CSF等等3.3.细胞内分子细胞内分子 重组活化基因（重组活化基因（recombination recombination activating genes 1/2,RAG1/RAG2activating genes 1/2,RAG1/RAG2）和和末端脱氧末端脱氧核苷转移酶（核苷转移酶（TdTTdT）。）。参与参与TCRTCR基因重排，重排后基因重排，重排后失活。失活。T细胞在胸腺中的分化发育祖祖T T细胞（细胞（pro-T)pro-T)胸腺被膜下（胸腺被膜下（pre-T)pre-T)naive T cell血液循环血液循环高内皮静脉高内皮静脉外周淋巴组织外周淋巴组织 定定居居、接接受受抗抗原原信信息息、活活化化、增增殖殖、分分化化成成为为ThTh、CTLCTL或或Tm,Tm,介导免疫调节和细胞免疫功能。介导免疫调节和细胞免疫功能。Tm归巢归巢胸腺胸腺祖T细胞（pro-T)胸腺被膜下（pre-T)naive TT淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件Figure 7-12Figure 7-12T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件二、阳性选择和阴性选择（一）特点：（一）特点：1.TCR1.TCR基因重排并表现多样性后，才进行选择。基因重排并表现多样性后，才进行选择。2.2.选择发生在选择发生在DPSPDPSP阶段。阶段。3.TCR3.TCR传递选择信号，且与传递选择信号，且与MHCMHC有关。有关。（二）意义：（二）意义：去除自身反应性去除自身反应性T T细胞（细胞（TCRTCR针对自身），针对自身），保留具有多样性的抗原反应性保留具有多样性的抗原反应性T T细胞。细胞。二、阳性选择和阴性选择（三）阳性选择：1.1.胸腺皮质的上皮细胞介导阳性选择。胸腺皮质的上皮细胞介导阳性选择。2.TCR(2.TCR(能结合能结合)自身自身MHC MHC 细胞细胞成活成活 TCR(TCR(不结合不结合)自身自身MHC MHC 细胞凋亡细胞凋亡3.MHC-3.MHC-类分子选择类分子选择CD8CD8+T T细胞细胞 MHC-MHC-类分子选择类分子选择CD4CD4+T T细胞细胞意义：产生自身意义：产生自身MHCMHC限制性限制性T T细胞细胞（三）阳性选择：（四）阴性选择：1.1.胸胸腺腺髓髓质质的的巨巨噬噬细细胞胞、树树突突状状细细胞胞和和髓髓质质上上皮细胞介导阴性选择。皮细胞介导阴性选择。2 2 高亲和力高亲和力TCRTCR自身自身Ag/MHCAg/MHC凋亡凋亡 低亲和力低亲和力TCRTCR自身自身Ag/MHCAg/MHC成活成活意意义义：克克隆隆排排除除或或克克隆隆不不应应答答(中中枢枢耐耐受受)，去去除自身反应性除自身反应性T T细胞。细胞。（四）阴性选择：T细胞的表面分子及其作用T细胞的表面分子及其作用一、TCR-CD3复合物(TCR/CD3）TCRTCR是两条不同肽链由二硫键连接构成的异二聚体，构是两条不同肽链由二硫键连接构成的异二聚体，构成成TCRTCR的肽链有四种类型的肽链有四种类型:,d,d ，属于，属于IgSFIgSF。TCRTCR:(TCR):(TCR)占外周血占外周血T T细胞的细胞的90%90%95%95%以上以上,链链由胞外区、跨膜区及胞浆区组成，胞外区包含一可变由胞外区、跨膜区及胞浆区组成，胞外区包含一可变区（区）和一恒定区（区（区）和一恒定区（C C区），区），V V区是识别区是识别Ag/MHCAg/MHC复复合物的功能区，是参与特异性免疫应答的主要表面分合物的功能区，是参与特异性免疫应答的主要表面分子。子。TCRTCRdd:(TCR):(TCR)占外周血占外周血T T细胞的细胞的5 5%1010%，识别，识别Ag/Ag/非非经典经典MHCMHC，主要存在于粘膜上皮中，是粘膜上皮免疫，主要存在于粘膜上皮中，是粘膜上皮免疫的主要成分的主要成分。一、TCR-CD3复合物(TCR/CD3）CD3分子：是是由由五五种种不不同同肽肽链链组组成成的的六六聚聚体体，五五种种肽肽链链分分别别命命名名为为，d d，e e，z z，h h，该该六六聚聚体体是是以以三三个个二二聚聚体体(e,e,de,de,zzzz或或 zhzh)组组合合的的形形式式存存在在。,属属IgSF IgSF C2C2亚亚家族家族。各各肽肽链链的的胞胞浆浆区区均均含含有有可可传传递递细细胞胞活活化化信信号号的的免免疫疫受受体体酪酪氨氨酸酸活活化化基基序序(immunoreceptor(immunoreceptor tyrosine-tyrosine-based based activation activation motif,ITAM)motif,ITAM)。该该基基序序由由1818个个AAAA残残 基基 组组 成成(其其 中中 包包 括括 两两 个个 YxxL/VYxxL/V样样 的的 保保 守守 序序 列列),),各有一个各有一个,z z 有三个有三个,h h有两个。有两个。在在TCRTCR复复合合物物中中，TCRTCR识识别别配配体体后后发发生生变变构构，引引起起CD3CD3分子变化，分子变化，CD3CD3分子主要通过分子主要通过ITAMITAM传递细胞内信号。传递细胞内信号。CD3分子：TCRa ba bCD3 zz zz CD3e dee deITAMCD8CD4+-CD3 zh zh-TCRCD3 CD3ITAMCD8CD4+-CD3-complexcomplex二、CD4和CD8分子 CD4:CD4:单单链链，属属IgSF IgSF V V亚亚家家族族，胞胞外外有有四四个个IgIg样样结结 构域，构域，V1V1含有含有CDRCDR 功功能能:与与MHC-MHC-分分子子 2 2结结构构域域结结合合，稳稳定定 T T细细胞胞和和APCAPC之之间间的的相相互互作作用用(粘粘附附分分子子)。参参与与传传递递细细胞胞活活化化信信号号。CD4CD4分分子子还还是是HIVHIV囊囊膜膜糖糖蛋蛋白白gp120gp120的受体。的受体。CD8:CD8:双双链链，属属IgSF IgSF V V亚亚家家族族，胞胞外外各各有有一一个个IgIg样样 结构域。结构域。功功能能：与与MHC-MHC-分分子子33结结构构域域结结合合，稳稳定定T T细细胞胞和和靶靶细细胞胞之之间间的的相相互互作作用用(粘粘附附分分子子)。参参与与传传递递细胞活化信号。细胞活化信号。二、CD4和CD8分子 三、协同刺激分子 T T细细胞胞的的活活化化需需要要多多种种信信号号。TCR(BCRTCR(BCR、FcRFcR、MHCMHC等等)传传递递的的信信号号启启动动细细胞胞活活化化，但但细细胞胞的的完完全全活活化化需需要要其其他他细细胞胞膜膜上上信信号号传传递递分分子子的的协协同同。如如果果没没有有这这些些协协同同刺刺激激分分子子，T T细细胞胞进进入入无无反反应应状状态态，导导致致免免疫疫无无反反应应性性。协协同同刺刺激激分分子子包包括括多多种种粘粘附附分分子子，例例如如CD28CD28、CTLA-4CTLA-4、CD2CD2、CD40LCD40L、ICAM-1/LFA-1ICAM-1/LFA-1、LFA-2/LFA-3LFA-2/LFA-3及及ICOSICOS：expressed expressed on on activated activated T T cell(ligand:B7-H2,function:cell(ligand:B7-H2,function:to to activate activate T T cell)cell)三、协同刺激分子T淋巴细胞与特异性免疫应答课件（一）CD28和CTLA-4(CD152)CD28CD28和和CTLA-4:CTLA-4:双双链链，属属IgSF IgSF V V亚亚家家族族。APCAPC表表面的面的B7.1/B7.2(CD80/CD86)B7.1/B7.2(CD80/CD86)分子是其天然配体。分子是其天然配体。CD28CD28提提供供协协同同刺刺激激信信号号，参参与与初初始始T T细细胞胞的的活活化化增殖和增殖和IL-2IL-2等细胞因子的生成。等细胞因子的生成。CTLA-4CTLA-4只只表表达达在在活活化化的的T T细细胞胞表表面面，与与配配体体亲亲和和力力高高。其其胞胞浆浆区区有有I/VxYxxLI/VxYxxL基基序序（immunoreceptor immunoreceptor tyrosine-based tyrosine-based inhibition inhibition motif,ITIMmotif,ITIM)，ITIMITIM中中的的酪酪氨氨酸酸残残基基被被磷磷酸酸化化后后，可可与与蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸酶酶（SHP-1)SHP-1)和和肌肌醇醇5-5-磷磷酸酸酶酶（SHIP)SHIP)结结合合，向向活活化化的的T T细细胞胞内内传传递递抑抑制制信信号号，避避免免T T细细胞胞的的过过度度激激活活。同时允许同时允许TmTm生成和参与生成和参与CTLCTL对靶细胞的杀伤作用。对靶细胞的杀伤作用。（一）CD28和CTLA-4(CD152)T淋巴细胞与特异性免疫应答课件（二）CD2分子 CD2CD2即即LFA-2LFA-2（lymphocyte lymphocyte function function associated associated antigen-2),antigen-2),又又称称绵绵羊羊红红细细胞胞受受体体(SRBCR),(SRBCR),属属IgSFIgSF。配配体体是是LFA-3(LFA-3(人人CD58CD58或或小小鼠鼠CD48)CD48)。胞胞浆浆区区有有信信号号传递相关的传递相关的SH3(Src-homology 3)SH3(Src-homology 3)功能区。功能区。功功能能:1.:1.加加强强T T细细胞胞与与其其它它细细胞胞间间的的粘粘附附，促促进进T T细细胞的活化；胞的活化；2.2.旁路激活旁路激活T T细胞；细胞；3.3.形成形成E E花结。花结。（二）CD2分子 CD2即LFA-2（lympho（三）（三）CD40L(CD154)CD40L(CD154)CD40LCD40L也也称称gp39gp39、TNFTNF相相关关激激活活蛋蛋白白（TRAP)TRAP)或或T T细细胞胞-B B细细胞胞活活化化分分子子（T-BAM)T-BAM)，是是IIII型型跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，主主要要表表达达于于活活化化的的CD4CD4T T细细胞胞和和部部分分活活化化的的CD8CD8T T细胞。细胞。功功能能：1.1.与与B B细细胞胞上上的的CD40CD40结结合合，调调节节B B细细胞胞的的活活化化，并促进记忆性并促进记忆性B B细胞的产生，挽救凋亡的细胞的产生，挽救凋亡的B B细胞；细胞；2.CD40/CD40L2.CD40/CD40L交交联联对对T T细细胞胞的的功功能能和和记记忆忆T T细细胞的生成具有调节作用；胞的生成具有调节作用；3.3.CD40/CD40LCD40/CD40L相相互互作作用用可可刺刺激激胸胸腺腺上上皮皮细细胞胞、DCDC及及其其它它APCAPC表表达达B7B7，参参与与胸胸腺腺中中T T细细胞胞的的阴阴性性选择。选择。（三）CD40L(CD154)CD40L也称gp3（四）（四）ICOSICOS（inducible costimulatorinducible costimulator）表表达达于于活活化化的的T T细细胞胞，人人的的I IC COOS S配配体体为为I IC COOS S/B B7 7-H H2 2。初初始始T T细细胞胞的的活活化化主主要要依依赖赖C CD D2 28 8提提供供协协同同刺刺激激信信号号；而而I IC COOS S则则在在C CD D2 28 8之之后后起起作作用用，调调节节活活化化T T细细胞胞多多种种细细胞胞因因子子的的产产生生，并并促促进进T T细细胞胞的的增增值值。（四）ICOS（inducible costimulator 表表达达于于活活化化的的T T细细胞胞，配配体体为为P PD D-L L1 1和和P PD D-L L2 2。P PD D-1 1与与相相应应配配体体结结合合后后，可可抑抑制制T T细细胞胞的的增增殖殖以以及及I IL L-2 2和和I IF FN N-等等细细胞胞因因子子的的产产生生，并并抑抑制制B B细细胞胞的的增增殖殖、分分化化和和I Ig g的的分分泌泌。P PD D-1 1还还参参与与外外周周免免疫疫耐耐受受的的形形成成。(五五)PD-1)PD-1（programmed death programmed death 1 1）表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L（六）（六）LFA-1LFA-1分子分子 LFA-1LFA-1属于白细胞整合素家族的一类粘附分子，属于白细胞整合素家族的一类粘附分子，是由是由a a和和b b亚单位通过二硫键连接而成的异二聚体。亚单位通过二硫键连接而成的异二聚体。其配体其配体是是ICAM-1ICAM-1。不同状态的。不同状态的LFA-1LFA-1在淋巴细胞表在淋巴细胞表面的分布面的分布是不同的，静止淋巴细胞分布分散，而活是不同的，静止淋巴细胞分布分散，而活化的外周血淋巴细胞及效应化的外周血淋巴细胞及效应T T细胞呈集中分布，在细胞呈集中分布，在局部形成高密度的局部形成高密度的LFA-1LFA-1分子区域，大大提高其与分子区域，大大提高其与配体结合时的亲和力。配体结合时的亲和力。LFA-1/ICAM-1LFA-1/ICAM-1的结合参与的结合参与T T细胞的活化、增殖、细胞的活化、增殖、分化及归巢等多种生理过程，并促进分化及归巢等多种生理过程，并促进T T细胞在受到细胞在受到外来抗原等信号刺激后的相互凝集。外来抗原等信号刺激后的相互凝集。（六）LFA-1分子 LFA-1属于白细胞整合素家族四、CD45分子 CD45CD45有有多多种种异异构构体体，它它们们细细胞胞外外长长度度不不同同，胞胞浆浆区区相相同同。CD45CD45的的异异构构体体是是鉴鉴定定细细胞胞类类型型的的重重要要标标志志，例例如如初初始始T T细细胞胞为为 CD45RACD45RA+，记记忆忆T T细细胞胞为为CD45ROCD45RO+。CD45CD45胞胞浆浆区区有有酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸酶酶活活性性，对对T T、B B细细胞胞的活化有双向调节作用。的活化有双向调节作用。四、CD45分子 五、丝裂原结合分子 T T细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜分子，其结合丝裂原的特异性由糖基特点决分子，其结合丝裂原的特异性由糖基特点决定。与丝裂原结合后，可直接诱导静止定。与丝裂原结合后，可直接诱导静止T T细胞细胞的活化、增殖和分化。刀豆素的活化、增殖和分化。刀豆素A A（Con ACon A）、）、植物血凝素（植物血凝素（PHAPHA）是最常用的）是最常用的T T细胞丝裂原，细胞丝裂原，常用其刺激的淋巴细胞转化实验来检测常用其刺激的淋巴细胞转化实验来检测T T细胞细胞功能。功能。五、丝裂原结合分子 T细胞表面还表达多种 六、其它表面分子 T T细胞活化后还表达许多与效应功能有关细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子，如与其活化、增殖和分化密切相关的的分子，如与其活化、增殖和分化密切相关的细胞因子受体（细胞因子受体（IL-1RIL-1R、IL-2RIL-2R、IL-4RIL-4R、IL-6RIL-6R、IL-7RIL-7R、IL12RIL12R和和IFN-IFN-R R等）及可诱导细胞凋亡等）及可诱导细胞凋亡的的FasLFasL（CD95LCD95L）等等。T T细胞也表达细胞也表达FcFc受体（如受体（如FcgRFcgR等）和补体等）和补体受体（受体（CR1CR1）等。）等。六、其它表面分子 T细胞活化后T细胞亚群细胞亚群一、初始、效应和记忆性一、初始、效应和记忆性一、初始、效应和记忆性一、初始、效应和记忆性T T细胞细胞细胞细胞T细胞亚群一、初始、效应和记忆性T细胞T淋巴细胞与特异性免疫应答课件二二、T T细细胞胞和和 d dT T细细胞胞 我我们们通通常常所所说说的的T T细细胞胞都都是是TT细细胞胞，成成熟熟的的TT细细胞胞多多是是CD4+CD4+或或CD8+TCD8+T单单阳阳性性细细胞胞，而而dTdT细细胞胞多多是是CD4-CD8-CD4-CD8-双双阴阴性性细细胞胞,也也有有部部分分是是CD8+CD8+dTdT细细胞胞。dTdT细胞具有如下特点：细胞具有如下特点：1.1.组成组成TCRTCR的的dd链较链较链更象链更象I Ig g；2.2.dTdT细细胞胞对对抗抗原原识识别别的的特特异异性性较较低低，识识别别多多肽肽抗抗原原时时无无MHCMHC限限制制性性，且且多多肽肽不不需需要要处处理理成成小小分分子子肽肽断，可被整体识别；断，可被整体识别；二、abT细胞和gdT细胞 3.dT细胞能识别一些非多肽抗原：如脂类、多糖等，同时对HSP有特殊的亲和力；4.dT细胞不识别抗原肽-MHC复合物,但对某些MHC-I类样分子(如CD1)所结合提呈的抗原能产生应答;5.dT细胞可能是机体非特异性免疫防御的重要组成部分,尤其是在皮肤粘膜局部及肝的抗感染免疫中起重要作用。3.gdT细胞能识别一些非多肽抗原：如脂类、多糖等，同时对HT淋巴细胞与特异性免疫应答课件 三、CD4T细胞和CD8T细胞 CD4CD4细细胞胞主主要要识识别别外外源源性性抗抗原原肽肽，受受MHC MHC IIII类类分分子子的的限限制制。活活化化后后分分化化的的效效应应细细胞胞主主要要为为ThTh和和迟迟发发型型超超敏敏反反应应T T细细胞胞（T TDTHDTHDTHDTH），也也有有少少数数CD4CD4效效应应T T细细胞胞具具有有细细胞胞毒毒作作用用和和免免疫疫抑抑制制作作用用(Ts)(Ts)。而而CD8CD8T T细细胞胞识识别别内内源源性性抗抗原原肽肽，受受MHC MHC I I类类分分子子的的限限制制。活活化化后后分分化化的的效效应应细细胞胞为为Tc(CTL)Tc(CTL)细细胞胞和和TsTs，CTLCTL具具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。三、CD4T细胞和CD8T细胞 四、四、ThTh、CTLCTL细胞细胞 ThTh细胞细胞：Th0Th0：Th1Th1和和Th2Th2前体，可产生多种细胞因子。前体，可产生多种细胞因子。Th1Th1：产生：产生IL-2IL-2、IFN-IFN-；辅助；辅助T T、MM；抑制；抑制Th2Th2。Th2Th2：产生：产生IL-4IL-4、IL-10IL-10和和IL-13IL-13；辅助；辅助B B；抑制；抑制Th1Th1。Th3:Th3:产生产生TGF-TGF-,抑制抑制Th1Th1和和Th2,Th2,对免疫应答发挥负调节作用。对免疫应答发挥负调节作用。Tr1:Tr1:多在多在IL-10IL-10的诱导下生成，增殖能力强，具有旁观者抑制效的诱导下生成，增殖能力强，具有旁观者抑制效 应和免疫记忆力。应和免疫记忆力。Th17:Th17:通过分泌通过分泌IL-17IL-17参与炎症的发生和自身性免疫疾病的发生。参与炎症的发生和自身性免疫疾病的发生。Treg,TfH,Th9Treg,TfH,Th9，Th22Th22等等 四、Th、CTL细胞T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件 CTL CTL细胞细胞：CTLCTL细胞表达细胞表达CD8CD8，产生，产生IL-2IL-2、TNF-TNF-、IFN-IFN-等细胞因子，主要等细胞因子，主要 介介导导CTLCTL的的胞胞毒毒活活性性。而而同同样样具具有有细细胞胞毒毒作作用用的的dTdT细细胞胞和和NKT NKT 细胞不属于细胞不属于CTLCTL。NKT NKT细胞：细胞：NK1.1NK1.1是其主要表面标记。经典是其主要表面标记。经典NKTNKT一般为一般为CD4CD4和和DNDN NKT NKT细胞；非经典细胞；非经典NKTNKT一般为一般为CD8CD8NKTNKT细胞。细胞。功功能能：1.1.免免疫疫调调节节作作用用 分分泌泌大大量量IL-4IL-4、IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF、IL-IL-1313等等细细胞胞因因子子，IL-4IL-4可可诱诱导导Th0Th0向向Th2Th2分分化化，参参与与体体液液免免疫疫应应答答或或诱诱导导B B细细胞胞发发生生IgEIgE类类别别转转换换，参参与与速速发发型型超超敏敏反反应应；IFN-IFN-与与IL-12IL-12协协同同作作用用，可可使使Th0Th0向向Th1Th1分分化化，增增强强细细胞胞免免疫疫应应答答。此此外外还可分泌趋化因子，参与炎症反应。还可分泌趋化因子，参与炎症反应。2.2.细细胞胞毒毒作作用用 表表达达IL-12 IL-12、IL-2IL-2和和IFN-IFN-等等受受体体。在在相相应应抗抗原原或或细细胞胞因因子子作作用用下下，NKTNKT细细胞胞活活化化，并并通通过过分分泌泌穿穿孔孔素素使使某某些些病病毒毒、胞胞内内寄寄生生菌菌感感染染的的细细胞胞和和肿肿瘤瘤细细胞胞发发生生溶溶解解；也也可可经经Fas/FasLFas/FasL使上述细胞发生凋亡。使上述细胞发生凋亡。CTL细胞：CD4CD25调节性T细胞（Tr)CD4+CD25+TrCD4+CD25+Tr细细 胞胞 是是 19951995年年 由由 日日 本本 学学 者者SakaguchiSakaguchi等等首首次次报报道道，占占正正常常人人和和小小鼠鼠外外周周血血、脾脾脏脏CD4+TCD4+T细细胞胞中中的的5 5-10-10，细细胞胞表表面面高高表表达达CD25CD25（IL-2IL-2受受体体的的 链链）、和和转转录录因因子子foxp3foxp3及及CTLA-4CTLA-4、CD28CD28等等分分子子 ，TrTr在在正正常常情情况况下下可可以以维维持持机机体体内内环环境境的的稳稳定定，调调节节炎炎症症反反应应和和自自身身免免疫疫性性应应答答；在在肿肿瘤瘤发发生生的的过过程程中中，抑抑制制效效应应T T细细胞胞对对肿肿瘤瘤细细胞胞的的杀杀伤伤作作用用；在在移移植植之之后后，抑抑制制CD4+TCD4+T和和CD8+TCD8+T细细胞胞的的过过度度活活化化，从从而而抑抑制制机机体体对对异异体体移移植植物物的的排排斥斥应应答答。总总的的来来说说，TrTr细细胞胞的的作作用用是是免免疫疫负向调控。负向调控。CD4CD25调节性T细胞（Tr)目前认为其通过以下机制发挥抑制作用：（1）通过细胞因子如TGF-、IL-10来发挥调节作用；（2）通过其其细胞上的CTLA-4与T细胞表面的CD80、CD86相结合，引发胞内信号传导途径的活化的直接接触方式改变T细胞的表型甚至功能；（3）通过下调 APC表达CD80、CD86，而导致APC无法活化效应T细胞；（4）通过穿孔素、颗粒酶直接杀伤效应性T细胞。CD4+CD25+Tr细胞作为一个具有免疫负向调节作用的T细胞亚群，在维持自身免疫耐受过程中有着不可替代的作用和应用前景。目前认为其通过以下机制发挥抑制作用：T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T细胞介导的细胞免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答 免疫应答（immune response)是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。淋巴细胞对抗原的特异性识别能力是受遗传基因控制并在个体发育过程中所形成。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非已”，从而清除“非己”的抗原性物质，保护机体免受异己抗原的侵袭。免疫应答（immune response)免疫反应 (immune reaction)：效应物质（抗体和致敏淋巴细胞）与相应抗原特异性结合所发生的反应 正常：清除非己抗原、自身耐受，保护自身 异常：超敏反应过敏反应 免疫低下或缺失感染、肿瘤 对自身抗原应答自身免疫性疾病 免疫反应 (immune reaction)：免疫应答的特性：识别性：识别抗原性异物，这种识别是在识别“自我”的基础上，对异己物质的识别；特异性：只对诱导免疫应答的抗原发生应答和结合反应，对其它抗原没有作用；获得性：只在抗原刺激后产生，不能遗传给后代。免疫应答的特性：免疫应答的可分为三个阶段：识别启动：包括APC对抗原的摄取、处理、递呈和淋巴细胞特异性识别抗原 增殖分化：指T、B细胞识别抗原后传递活化信号，自身发生活化、增殖和分化 效应：引发T细胞介导的细胞免疫效应和B细胞介导的体液免疫效应 l场所：主要在外周免疫器官（淋巴结、脾脏）免疫应答的可分为三个阶段：T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T细胞特异性识别抗原一、内源性抗原或外源性抗原的提呈(复习)二、APC与T细胞相互作用包括：非特异性结合特异性识别共刺激分子相互结合T细胞特异性识别抗原一、内源性抗原或外源性抗原的提呈(复习)T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T细胞与APC的识别与结合非特异性粘附：非特异性粘附：ICAM1/2-LFA-1LFA-3-CD2VCAM-1-VLA-4特异性识别：特异性识别：MHCII类分子类分子/抗抗原肽与原肽与TCR/CD3复复合物合物共刺激分子：共刺激分子：B7-CD28T细胞与APC的识别与结合非特异性粘附：Immunologic synapseThe TCR and accessory molecules in the T cell plasma membrane move coordinately with their ligands in the APC membrane to form a transient supramolecular structure.Supramolecular activation clusterThe formation of this immunologic synapse regulates TCR-mediated signal transduction.Immunologic synapseThe TCR and L LT淋巴细胞与特异性免疫应答课件 T细胞的活化 T细胞的活化一、T细胞活化的双信号刺激 第一信号：抗原与抗原受体的识别与结合 第二信号：APC细胞的协同刺激分子与T细胞 表面的相应受体结合 如果没有第二信号的辅助信号，T细胞表现为 以下两种情况 T细胞不能充分活化 抗原特异性T细胞的凋亡、失能（anergy)一、T细胞活化的双信号刺激T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件二、T细胞活化的信号传导过程与与TCRTCRCD3CD3复合物相连的复合物相连的CD4CD4分子胞浆段与分子胞浆段与lcklck相连，相连，当受体与抗原肽当受体与抗原肽/MHC/MHC复合物识别后，导致复合物识别后，导致lcklck磷酸磷酸化化CD3CD3分子分子ITAMITAM磷酸化磷酸化募集并活化募集并活化FynFyn、ZAPZAP70PLC70PLC细胞内钙增加细胞内钙增加钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化活活化转录因子化转录因子CD28CD28分子活化后可激活分子活化后可激活PIPI3 3激活激活与与FynFyn、ZAPZAP7070等信号被整合等信号被整合活化特异性转录因子活化特异性转录因子ILIL2 2基因转基因转录录二、T细胞活化的信号传导过程与TCRCD3复合物相连的CDT淋巴细胞与特异性免疫应答课件三、TCR活化信号胞内转导的途径（一）（一）PLCPLC 活化活化 ZAP-70LATZAP-70LAT（linker of activation in T cellslinker of activation in T cells）、）、）、）、SLP-76SLP-76(接头蛋白）接头蛋白）接头蛋白）接头蛋白）PLC-PLC-（phospholipase C-phospholipase C-,磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C-C-）PIP2IP3PIP2IP3、DAGDAG细胞内细胞内细胞内细胞内CaCa2+2+PKCPKC（protein kinase Cprotein kinase C）NF-BNF-B钙调磷酸酶（钙调磷酸酶（钙调磷酸酶（钙调磷酸酶（calcineurincalcineurin）NFAT NFAT （nuclear factor of activated T cell,nuclear factor of activated T cell,活化活化活化活化T T细胞核因子）细胞核因子）细胞核因子）细胞核因子）（二）（二）MAPMAP激酶活化激酶活化 ZAP-70 GEFsZAP-70 GEFs（gnanike nuclectide exdcanpe factors,gnanike nuclectide exdcanpe factors,鸟苷酸置换因子）鸟苷酸置换因子）鸟苷酸置换因子）鸟苷酸置换因子）RasRas与与与与RacRac活化活化活化活化MAPMAP激酶级联反应激酶级联反应激酶级联反应激酶级联反应活化活化活化活化c-fosc-fos、c-Junc-Jun（转录因子（转录因子（转录因子（转录因子APAP1 1，activator protein 1 activator protein 1 的的的的组成成分）组成成分）组成成分）组成成分）三、TCR活化信号胞内转导的途径T淋巴细胞与特异性免疫应答课件 四、转录因子的活化与基因表达 四、转录因子的活化与基因表达（一）转录因子活化T T细胞内转录因子活化，结合到有关基因的调控细胞内转录因子活化，结合到有关基因的调控区，增区，增强了启动子的活性。强了启动子的活性。IL-2IL-2基因中具有几个转录因子的结合位点：基因中具有几个转录因子的结合位点：AP-1AP-1、NF-BNF-B、Oct-1Oct-1（Octamer binding proteinOctamer binding protein）、和）、和NFATNFAT。n nNFATNFAT：未经活化的：未经活化的T T细胞停留于胞浆中，活化后在细细胞停留于胞浆中，活化后在细胞内胞内CaCa2+2+的影响下，从胞浆中转移至细胞核内。与的影响下，从胞浆中转移至细胞核内。与AP-1AP-1转录因子结合，作用到转录因子结合，作用到IL-2IL-2基因的增强子上。基因的增强子上。n nNF-BNF-B：在静止细胞中与：在静止细胞中与IBIB结合，当结合，当DAGDAG、CaCa2+2+活活化化PKCPKC后，使后，使NF-BNF-B从抑制剂中释放出来。从抑制剂中释放出来。（一）转录因子活化T细胞内转录因子活化，结合到有关基因的调控T淋巴细胞与特异性免疫应答课件（二）T细胞活化后诱导表达的重要 的活性分子IL2：T细胞活化后的快速克隆扩增与分化CD40L：辅助B细胞及M的活化增加APC表面的B7表达水平FasL：导致靶细胞凋亡（二）T细胞活化后诱导表达的重要 的活T细胞的增殖和分化增殖分化的机制CD4+T细胞的增殖CD8+T细胞的增殖T细胞的增殖和分化增殖分化的机制Figure 8-19Figure 8-19Figure 8-20Figure 8-20(一)T细胞增殖分化的机制静息T细胞表达低亲和力的IL2受体（由两条链组成），当T细胞活化时，表达链，因此IL2受体由低亲和力转变为高亲和力。同时T细胞活化时分泌IL2，就以自分泌及旁分泌的形式作用于T细胞，引起T细胞的增殖及分化。其它细胞因子如IL4、IL12、IL15起着重要的作用(一)T细胞增殖分化的机制静息T细胞表达低亲和力的IL2(二)CD4+T细胞的增殖及分化CD4+T细胞活化 TH0TH1（IL12）（细胞免疫）TH0TH2（IL4、IL10）（体液免疫）(二)CD4+T细胞的增殖及分化CD4+T细胞活化(三)CD8+T细胞的增殖及分化ThTh细胞非依赖性的激活细胞非依赖性的激活ThTh细胞依赖性的激活细胞依赖性的激活抗原从宿主细胞脱落后，被抗原从宿主细胞脱落后，被APCAPC摄取，并以摄取，并以MHCMHCI I类及类及MHCIIMHCII类复合物形式递呈在类复合物形式递呈在APCAPC细胞表面。细胞表面。CD4+TCD4+T细胞与细胞与CD8+TCD8+T细胞识别同一细胞识别同一APCAPC递呈的特异递呈的特异性抗原，性抗原，CD4+TCD4+T细胞活化后，分泌细胞活化后，分泌ILIL2 2；CD8+TCD8+T细细胞活化后表达高亲和力的胞活化后表达高亲和力的ILIL2 2受体，受体，ILIL2 2以旁分泌以旁分泌形式作用于形式作用于CD8+TCD8+T细胞引起细胞引起T T细胞的增殖，并分化形细胞的增殖，并分化形成成CTLCTL。(三)CD8+T细胞的增殖及分化Th细胞非依赖性的激活 T细胞应答的效应及机制 T细胞应答的效应及机制一、效应细胞的生物学特性合成并分泌多种效应分子如细胞因子、蛋白酶、细胞毒素（穿孔素及颗粒酶）；膜分子表达及生物学活性的变化FasL，VLA4高表达CD2及LFA1CD45RO一、效应细胞的生物学特性合成并分泌多种效应分子如细胞因子、T淋巴细胞与特异性免疫应答课件二、Th1细胞介导的细胞免疫效应胞内寄生的病原体（如分析杆菌属的结核杆菌和麻风杆菌）二、Th1细胞介导的细胞免疫效应胞内寄生的病原体（如分析杆菌（一）TH1细胞对巨噬细胞的作用TH1TH1细胞与巨噬细胞所递呈的特异性抗原结合，可细胞与巨噬细胞所递呈的特异性抗原结合，可诱导巨噬细胞激活诱导巨噬细胞激活 TH1TH1细胞诱生细胞诱生IFN-IFN-等巨噬细胞活化因子；等巨噬细胞活化因子；TH1TH1细胞表面细胞表面CD40LCD40L与巨噬细胞表面的与巨噬细胞表面的CD40 CD40 结合，或向巨噬细胞提供活化信号。结合，或向巨噬细胞提供活化信号。TH1TH1细胞诱生及募集巨噬细胞细胞诱生及募集巨噬细胞活化巨噬细胞或通过产生活化巨噬细胞或通过产生NONO和超氧离子；促进溶和超氧离子；促进溶酶体与吞噬体融合；合成释放各种抗菌肽和蛋白酶酶体与吞噬体融合；合成释放各种抗菌肽和蛋白酶等。等。产生趋化因子，表达产生趋化因子，表达MHCMHCII II类分子及类分子及TNF-TNF-受体受体数量增加，增强且放大了免疫效应；数量增加，增强且放大了免疫效应；产生产生IL-12IL-12，促进趋化单个核细胞、中性粒细胞及，促进趋化单个核细胞、中性粒细胞及其它白细胞至感染局部，引起炎症反应。其它白细胞至感染局部，引起炎症反应。（一）TH1细胞对巨噬细胞的作用TH1细胞与巨噬细胞所递呈的Figure 8-39Figure 8-39Figure 8-40Figure 8-40Th1细胞与活化的M协同对抗胞内寄生病原n某些病原微生物可寄生在M本身，使其失去活化能力。对这些病原微生物的清除，则依赖于Th1细胞与M的协同。nTh1细胞表达FasL，能杀死表达Fas分子的靶细胞，包括感染了胞内寄生病原的M。被杀死的M释放出胞内细菌，这些细菌又被新召集来的M所吞噬。Th1细胞与活化的M协同对抗胞内寄生病原某些病原微生物可寄 Figure 8-41Figure 8-41(二)、Th细胞对T细胞、B细胞、中性粒 细胞的激活作用T Th h1 1细细胞胞对对T T细细胞胞的的作作用用 产产生生I IL L2 2，促促进进T Th h1 1、T Th h2 2、C CT TL L和和N NK K等等细细胞胞的的增增殖殖，从从而而放放大大免免疫疫效效应应。T Th h1 1细细胞胞对对B B细细胞胞的的作作用用 T Th h1 1细细胞胞辅辅助助B B细细胞胞的的作作用用，使使B B细细胞胞产产生生具具有有强强调调理理作作用用的的抗抗体体（如如I Ig gGG2 2a a），从从而而进进一一步步增增强强巨巨噬噬细细胞胞对对病病原原体体的的吞吞噬噬。T Th h1 1细细胞胞对对中中性性粒粒细细胞胞的的作作用用 产产生生淋淋巴巴毒毒素素和和T TN NF F-，可可活活化化中中性性粒粒细细胞胞，促促进进其其杀杀伤伤病病原原体体。(二)、Th细胞对T细胞、B细胞、中性粒 三、Th2细胞介导的细胞免疫效应辅助体液免疫应答 Th2细胞通过产生IL4、IL5、IL10、IL13等细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生抗体。参与超敏反应性炎症 Th2细胞分泌的细胞因子可活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。三、Th2细胞介导的细胞免疫效应辅助体液免疫应答 Th四、CTL介导的细胞毒效应效靶细胞结合CTL的极化(polarization)致死性打击 释放杀伤介质 诱导靶细胞凋亡 高效、连续、特异性地杀伤靶细胞而不损伤正常组织细胞，对机体清除病毒感染、肿瘤细胞及胞内感染具有重要意义。四、CTL介导的细胞毒效应效靶细胞结合T淋巴细胞与特异性免疫应答课件CTL杀伤靶细胞的过程识别与粘附其它粘附分子的协同作用下经TCR识别靶细胞上的抗原肽/MHC I类分子结合 CTL的极化向T细胞传递活化信号，使胞质内的骨架结构重排，胞内颗粒在胞质内沿微管系统快速移动，集中到与靶细胞结合部位，并释放颗粒内的细胞毒物质 CTL杀伤靶细胞的过程识别与粘附其它粘附分子的协同作用致死性打击n杀伤介质释放：颗粒酶（granzyme）穿孔素（perforin），细胞溶解n诱导靶细胞凋亡，CTL释放的效应分子可诱导靶细胞内核酸酶的活化，破坏靶细胞内的DNA及病毒DNA。n活化的CTL表面表达FasL，诱导表达Fas的靶细胞凋亡。此外活化一段时间后的T细胞表面也可表达Fas,可被T细胞自身诱导凋亡 致死性打击穿孔素（穿孔素（PerforinPerforin）溶解靶细胞）溶解靶细胞穿孔素（Perforin）溶解靶细胞诱导凋亡诱导凋亡Fas/FasLTNF-a/TNF-aRGraz B特异性、连续性、高效性特异性、连续性、高效性诱导凋亡Fas/FasL特异性、连续性、高效性T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T淋巴细胞与特异性免疫应答课件活化T细胞的转归转变为记忆性T细胞，参与再次免疫应答活化T细胞发生凋亡 活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death,AICD),激活T细胞可高表达死亡受体Fas及FasL，二者结合后可启动细胞内caspase级联反应，导致细胞凋亡。被动细胞死亡：活化T细胞的转归转变为记忆性T细胞，参与再次免疫应答T淋巴细胞与特异性免疫应答课件T细胞免疫的病理生理学意义抗肿瘤抗感染(病毒及胞内寄生菌)免疫耐受免疫损伤T细胞免疫的病理生理学意义抗肿瘤