医学基础知识--课件

医学基础知识医学基础知识美普清美普清 Meptin Procaterol白三平白三平Bystinemontelukast医学基础知识美普清 Meptin Proc内部使用内部使用第一部分 呼吸系统基础知识内部使用第一部分 呼吸系统基础知识内部使用内部使用呼吸系统组成呼吸系统组成呼吸系统呼吸系统由：呼吸道呼吸道（传送气体）和肺肺（进行气体交换）二部分组成呼吸系统的机能呼吸系统的机能主要是与外界的进行气体交换，呼出二氧化碳，吸进新鲜氧气。内部使用呼吸系统组成呼吸系统由：呼吸道（传送气体）和肺（进内部使用内部使用呼吸的4个步骤 肺通肺通气气 肺呼吸肺呼吸 气体气体转运运 组织呼吸呼吸肺呼吸肺呼吸气体转运气体转运组织呼吸组织呼吸肺通气肺通气 外 部 气 体O2CO2O2CO2内部使用呼吸的4个步骤 肺通气肺呼吸气体转运组织呼吸肺通气内部使用内部使用上下呼吸道上下呼吸道呼吸道呼吸道包括鼻腔、咽、喉、气管和各级支气管上呼吸道，上呼吸道，包括鼻腔、咽、喉喉以下的部位称为下呼吸道。下呼吸道。包括气管和支气管等内部使用上下呼吸道呼吸道包括鼻腔、咽、喉、气管和各级支气管内部使用内部使用内部使用内部使用内部使用气道的结构气道的结构气道的内壁覆盖一层上皮细胞。从鼻后腔到终末细支气管的上皮细胞表层覆盖一层细小的、可运动的、线状的突出部分，称为纤毛毛。每一纤毛细胞的表面约有200根纤毛。在纤毛细胞中间散在分布有杯状细胞，能分泌粘液粘液。还有另一种分泌细胞称Clara细胞，主要分布在细支气管，分泌粘性较低的粘液。纤毛和粘液毛和粘液组成纤毛粘液运输系统，在肺防御方面起着关键的作用。上皮细胞下层为结缔组织，包含大量的弹性纤维、血管和神经。下呼吸道也有平滑肌平滑肌纤维和软骨环，肌纤维延续至肺泡管处。肌纤维收缩使气道变窄，起到限制气流的作用。这样可以限制毒性或刺激性物质的吸入，起到保护性作用。结缔组织层还有大量的腺体，组成支气管腺。这些腺体分泌的粘液和杯状细胞分泌的粘液一起保持气道的湿润。内部使用气道的结构气道的内壁覆盖一层上皮细胞。内部使用内部使用辅助检查血常血常规、血生化、血生化胸片及鼻胸片及鼻窦片、片、HRCT (HRCT (胸部及鼻胸部及鼻窦)诱导痰痰检查(细菌学及菌学及细胞学胞学)纤维鼻咽鼻咽镜、纤维支气管支气管镜皮肤或呼吸皮肤或呼吸过敏原敏原测试肺功能肺功能测定定(激激发、扩张及及PEF)PEF)2424小小时食道食道PHPH值监测内部使用辅助检查血常规、血生化内部使用内部使用肺容积检查内部使用肺容积检查内部使用内部使用目前常用的三目前常用的三类平喘平喘药支气管平滑肌松弛支气管平滑肌松弛药：肾上腺素受体激上腺素受体激动药、茶碱、茶碱类和和M M受体拮抗受体拮抗药抗炎平喘抗炎平喘药：糖皮糖皮质激素激素抗抗过敏平喘敏平喘药：过敏介敏介质阻阻释剂和和H H1 1受体拮抗受体拮抗药内部使用目前常用的三类平喘药内部使用内部使用第二部分 肾上腺素能神经和受体内部使用第二部分 肾上腺素能神经和受体内部使用内部使用肾上腺素受体（Adrenergic Receptor,AR）1948年，Ahlquist提出-AR与-AR 1-AR 1-AR 2-AR 2-AR内部使用肾上腺素受体（Adrenergic Receptor内部使用内部使用2肾上腺素受体是一条由413个氨基酸组成的多肽链,分为胞外域,跨膜域和胞内域3个功能区.内部使用2肾上腺素受体是一条由413个氨基酸组成的多肽链,内部使用内部使用65配体受体血浆G蛋白细胞核2-AR Gs激活激活AC 激活激活cAMP PKA Gs 兴奋性G蛋白 AC-腺苷酸环化酶 cAMP-环磷酸腺苷 PKA-环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶2肾上腺素肾上腺素受体受体的信号传导途径的信号传导途径内部使用65配体受体血浆G蛋白细胞核2-AR Gs2-受体激动剂特点作用时间固有活性受体选择性药效发挥2-受体激动剂特点作用时间固有活性受体选择性药效发挥宮本昭正先生監修宮本昭正先生監修2-AR激动剂的发展宮本昭正先生監修2-AR激动剂的发展Jenne J W et al.,Beta-adrenergic agonists.Bronchial Asthma,Mechanisms and Therapeutics,p.710,Little,Brown and Co,Boston,1993Jenne J W et al.,Beta-adrenergic agonists.Bronchial Asthma,Mechanisms and Therapeutics,p.710,Little,Brown and Co,Boston,1993（一部改変）（一部改変）2 2 受体受体选择性选择性商 品 名一 般 名豚鼠気管（）豚鼠左房（）作用最大能力 选择性（）沙美特罗沙美特罗5.05.00.00010.00014 450,00050,000Spiropent克仑特罗克仑特罗2.02.00.00010.00012 220,00020,000沙丁胺醇沙丁胺醇0.480.480.00040.000414141,2001,200Atock福莫特罗福莫特罗25250.050.05100100500500Bricanyl特布他林特布他林0.080.080.00030.00033535267267Berotec非诺特罗非诺特罗0.90.90.0050.0051001001801800.050.050.010.0189895 5异丙肾上腺素异丙肾上腺素1.01.01.01.01001001 111.10.00013111,000美普清盐酸丙卡特罗盐酸丙卡特罗Serevent间羟异丙肾上腺素间羟异丙肾上腺素Jenne J W et al.,Beta-adrener 长效长效2受体激动剂（受体激动剂（LABA）按作用时间按作用时间 短效短效2受体激动剂（受体激动剂（SABA）完全激动剂（丙卡特罗、福莫特罗）完全激动剂（丙卡特罗、福莫特罗）按固有活性按固有活性 部分激动剂（博利康尼、沙丁胺醇）部分激动剂（博利康尼、沙丁胺醇）12小时2-AR的分类 完全激动剂（丙卡特罗、富莫特罗）按固有活性分类部分激动剂（博利康尼、沙丁胺醇）完全激动剂Vs 部分激动剂固有活性是什么？完全激动剂：能使受体产生最大生理应答的激动剂.部分激动剂：不能使受体产生最大生理应答的激动剂.固有活性固有活性(intrinsic activity)：当当药物与受体物与受体结合合时，决定其，决定其产生效生效应的活化能力。的活化能力。固有活性也称内在活性19541954年年Ariens修正了占修正了占领学学说药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有固有活性才能激动受体而产生效应。只有亲和力而没有固有活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动受体故不产生效应。固有活性(intrinsic activity)：固有活性也-agonistsEC50（mol/L）固有效应（%）福莫特罗丙卡特罗异丙肾上腺素肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗妥布特罗0.00070.0050.0620.0410.096 100.0100.0100.0100.0 81.4 62.4 34.650：50%抑制抑制 mol/L乙乙酰胆碱所致收胆碱所致收缩的的濃度濃度固有活性：固有活性：对 mol/L 乙乙酰胆碱所致的胆碱所致的最大抑制率最大抑制率各种2受体激动剂的比较久米裕昭他；免疫，久米裕昭他；免疫，11(12)1628-1634，2004対談：固有活性基対談：固有活性基2刺激薬分類臨床的位置刺激薬分類臨床的位置-agonistsEC50（mol/L）固有效应（%）福監修：九州女子大学久山哲廣受体产生的效应与受体数的关系较强信号强信号:部分激动剂：完全激动剂受体細胞外細胞外細胞内細胞内細胞膜細胞膜受体密度低，数量少时弱信号弱信号空闲强信号受体密度高，数量多时Hanania NA.Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1353-1358監修：九州女子大学久山哲廣受体产生的效应与受体数的关系较强不同不同2 2受体激受体激动剂对支气管支气管扩张作用比較作用比較（）内数値（）内数値表示检测例数表示检测例数，数据用数据用平均値平均値標準差標準差表表示。示。用碳酸胆碱诱发收缩（用碳酸胆碱诱发收缩（1010-5-5mol/Lmol/L）。）。气气道道阻力阻力抑制抑制率率是指用茶碱（是指用茶碱（1010-3-3mol/Lmol/L）使气道松驰的百分数使气道松驰的百分数。池園勝美：社内資料（薬効開拓研究所）池園勝美：社内資料（薬効開拓研究所）,2004,2004（invitroinvitro）药物濃度 log（mol/L）100806040200丙卡特丙卡特罗（6 6）非非诺特特罗l l（6 6）异丙异丙肾上腺素上腺素（6 6）肾上腺素上腺素（6 6）福莫特福莫特罗（7 7）沙丁胺醇沙丁胺醇（6 6）特布他林特布他林（6 6）克克仑特特罗（5 5）妥布特妥布特罗（4 4）沙美特沙美特罗（各濃度（各濃度5-65-6）-11-10-9-8-7-6-5-4气道阻力抑制率-离体豚鼠器官标本明显收缩-不同2受体激动剂对支气管扩张作用比較（）内数値表示检测例10 9 8 7 6 5浓度度 log(M)正性肌力作用增加率 丙卡特罗(6)非诺特罗非诺特罗(5)异丙肾上腺素异丙肾上腺素(16)肾上腺素肾上腺素(5)Fig.5 Cumulative concentration-response curves for-adrenoceptor full agonists in isolated guinea pig left atria(positive inotropic response)and guinea pig right atria(positive chronotropic response).Each response is expressed as a percentage of the maximum response to isoproterenol.Points show mean S.E.from number of(n)experiments对心脏的副作用 各种完全激动剂对心脏的作用各种完全激动剂对心脏的作用美普清最低10 9 丙卡特丙卡特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林克克仑特特罗沙美特沙美特罗妥布特妥布特罗完全激动剂部分激动剂部分激动剂支气管平滑肌（2）心房肌（1）非非诺特特罗肾丙丙肾上腺素上腺素肾上腺素上腺素福莫特福莫特罗監修：名古屋大学大学院医学系研究科機能調節内科久米裕昭監修：名古屋大学大学院医学系研究科機能調節内科久米裕昭2受体受体激激动剂的药动剂的药理学特性理学特性完全激动剂丙卡特罗沙丁胺醇完全激动剂部分激动剂部分激动剂支气管平滑肌（完全激动剂的特性完全激动剂的特性只要结合只要结合5%5%的受体就能发挥的受体就能发挥100%100%的生理作用的生理作用 美普清-具有高固有活性的2受体完全激动剂Respiration Research,22(5):461-464,2003完全激动剂的特性只要结合5%的受体就能发挥100%的生理作用内部使用内部使用第三部分 相关疾病知识第一章第一章 慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPDCOPD）第二章第二章 哮喘（哮喘（Asthma Asthma）第三章第三章 咳嗽变异哮喘（CVA）第四章 过敏性鼻炎（AR）内部使用第三部分 相关疾病知识第一章 慢性阻塞性肺病（CO内部使用内部使用第一章 慢性阻塞性肺病COPD内部使用第一章 慢性阻塞性肺病COPD2929内部使用内部使用“C-O-P-D”代表：代表：COPDhronicbstructiveulmonary isease慢性阻塞性肺部疾病内部使用“C-O-P-D”代表：ChronicbstrucCOPD概述概述美国胸科学会和欧洲呼吸病学会对COPD定义为：具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和慢性支气管炎和(或或)肺气肺气肿COPD实质：累及气道、肺及肺血管的慢性炎症 病理改变：气道粘液过度分泌，纤毛功能异常，气流受限，肺部过度充气，肺泡结构改变等COPD是我国第四大致死疾病，仅次于中风、肿瘤和心血管疾病，每年致死人数超过100万。31COPD概述31内部使用内部使用C O P D的定义定义:慢性阻塞性肺疾病是一种可以预防可以治疗的疾病，以不完全可逆的气流受限为特点气流受限呈进行性加重，且多与肺部对有害的颗粒和气体的异常炎症反应有关COPD 亦产生起一些显著的肺外效应，可加重个别患者疾病严重程度内部使用C O P D的定义定义:内部使用内部使用各国吸烟率Poster Presented at ATS 200124%34%15%27%36%38%25%15%39%21%36%28%63%27%51%59%62%49%27%62%39%73%21%4%5%2%15%15%2%3%15%2%4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%AustraliaChinaHong KongIndonesiaJapanS.KoreaMalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwanThailandVietnamOverallMalesFemales53%11%32%内部使用各国吸烟率Poster Presented at A内部使用内部使用COPD 相关的两种疾病:1.慢性支气管炎2.肺气肿慢支慢支阻塞性肺气阻塞性肺气肿肺心病肺心病内部使用COPD 相关的两种疾病:内部使用内部使用慢性支气管炎概述定义定义慢性支气管炎（简称慢支）是指气管、支气慢性支气管炎（简称慢支）是指气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。内部使用慢性支气管炎概述定义内部使用内部使用慢性支气管炎慢性支气管炎内部使用慢性支气管炎内部使用内部使用肺气肿定义：指末梢肺组织（肺泡、肺泡囊、肺泡管及呼吸性细支气管）含气量过多伴肺泡间隔破坏，肺组织弹性下降而膨胀、功能降低的一种病理状态。内部使用肺气肿定义：内部使用内部使用肺气肿肺气肿内部使用肺气肿内部使用内部使用COPD病人的肺组织病人的肺组织Normal AirwayCOPD Airway内部使用COPD病人的肺组织Normal AirwayCOP内部使用内部使用内部使用内部使用内部使用主要症状主要症状1.慢性咳嗽2.咳痰3.喘息/胸闷4.气短或呼吸困难内部使用主要症状慢性咳嗽内部使用内部使用胸廓前后径增大肺野亮度增加内部使用胸廓前后径增大肺野亮度增加内部使用内部使用COPD诊断诊断危危险因素暴露史因素暴露史(吸烟吸烟)慢性咳嗽慢性咳嗽慢性咳痰慢性咳痰COPD 可疑 呼吸功能呼吸功能:FEV1/FVC 40 岁内部使用COPD诊断危险因素暴露史(吸烟)COPD 可疑 内部使用内部使用药物治疗药物治疗药物治物治疗有益于有益于:l控制症状控制症状l提高肺功能改善生活提高肺功能改善生活质量量l减少减少恶化和化和进展展There are no pharmacologic agents,however,that have been shown to retard the rate of lung function decline in COPD.Grade A recommendation内部使用药物治疗药物治疗有益于:There are no p内部使用内部使用统一COPD 的管理内部使用统一COPD 的管理内部使用内部使用2/3 周围气道周围气道周围气道（mm）COPDCOPD是小气道疾病是小气道疾病内部使用2/3 周围气道周围气道（80%预计值预计值l 吸入吸入2-激动剂后激动剂后PEF改善率改善率12-15%，支持，支持哮喘的诊断哮喘的诊断肺功能测定呼气峰流量(PEF)79 快速用力呼气，最初1肺功能测定肺功能测定PEF昼夜变异率昼夜变异率(PEFR)测定通气受限的多变性哮喘患者多存在明显PEF昼夜波动，清晨最低，下午最高喘息经常在夜间、清晨发作或加剧 20为阳性阳性80PEF昼夜变异率昼夜变异率日内最高日内最高PEF日内最低日内最低PEF同日内同日内PEF均值均值100肺功能测定PEF昼夜变异率(PEFR)测定通气受限的多变性肺功能测定肺功能测定PEF昼夜变异率昼夜变异率(PEFR)测定通气受限的多变性哮喘患者多存在明显PEF昼夜波动，清晨最低，下午最高喘息经常在夜间、清晨发作或加剧 20为阳性阳性81PEF昼夜变异率昼夜变异率日内最高日内最高PEF日内最低日内最低PEF同日内同日内PEF均值均值100肺功能测定PEF昼夜变异率(PEFR)测定通气受限的多变性肺功能测定肺功能测定FEV1(第第1秒最大呼秒最大呼气流量气流量)82l 最大吸气后最大吸气后1秒内快速的呼气量秒内快速的呼气量l 稳定性和可重复性较好稳定性和可重复性较好l 正常值：正常值：FEV1实测值实测值/FEV1预计值预计值 80%l 哮喘患者哮喘患者FEV1常有不同程度的常有不同程度的 降低降低肺功能测定FEV1(第1秒最大呼气流量)82 最大吸气内部使用内部使用1时间(秒)2345FEV1正常情况哮喘(使用支气管扩张剂后)哮喘(使用支气管扩张剂前)注注:每条每条FEV1 曲曲线都是取都是取连续3次次测定中的最高定中的最高值呼吸量测定(FEV1)容积内部使用1时间(秒)2345FEV1正常情况哮喘(使用支支气管舒张试验支气管舒张试验测定气道阻塞可逆性试剂：吸入速效2受体激动剂（SABA)适应证：基础FEV170%预计值，无吸入2受体激动剂禁忌证吸入短效2受体激动剂后1520分钟12为阳性84FEV1改善率吸药后FEV1吸药前FEV1吸药前FEV1100支气管舒张试验测定气道阻塞可逆性84FEV1改善率吸药后F支气管激发试验支气管激发试验测定气道反应性测定使FEV1下降20时所需的激发物质的浓度或累积剂量(PC20FEV1)乙酰甲胆碱激发试验PC20FEV1 4岁岁 信必可都保信必可都保(AZ):成分：福莫特罗布地奈德成分：福莫特罗布地奈德 适用人群：适用人群：6岁岁 100复合型制剂(LABA+ICS)舒利迭准纳器(GSK)吸入糖皮质激素的副作用吸入糖皮质激素的副作用全身性副作用：全身性副作用：大剂量ICS可产生全身副作用肾上腺皮质功能不全-易感染对儿童生长的影响-有研究提示影响儿童身高，停药后可恢复对骨骼的影响局部副作用局部副作用声音嘶哑，咽喉部不适口腔真菌感染：发生率约5101吸入糖皮质激素的副作用全身性副作用：大剂量ICS可产生全身副102对于对于未达控制未达控制的中重度哮喘的中重度哮喘增加增加ICS剂量临床受益有限剂量临床受益有限n超过通常剂量范围增加ICS剂量可能并不能带来疗效的进一步改善n高剂量ICS增加局部和全身的副作用n指南建议：尽可能用最低剂量控制疾病治治疗反反应ICS剂量量(g)0 50100 200 400 800 1600疗效效全身副作用全身副作用 Global Initiative for Asthma(GINA):Pocket Guide for Asthma Management and Prevention,National Institutes of Health Publication No.95-3659B,Bethesda,MD,1998;Lipworth BJ,Wilson AM Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6):625-646;Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33.102对于未达控制的中重度哮喘超过通常剂量范围增加ICS剂量常用吸入装置的种类常用吸入装置的种类(ICS,SABA,LABA)定量气雾吸入器(pMDI)定量吸入器+储雾罐(pMDI+spacer)干粉吸入剂(DPI)-碟剂(Diskhaler)-都保(Turbuhaler)-准纳器(Accuhaler)雾化器(Nebulizer)103常用吸入装置的种类(ICS,SABA,LABA)定量气4.白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂(LTRA)作用机理：作用机理：拮抗白三烯与位于支气管平滑肌上受体 的结合，从而对抗其炎症，改善：支气管收支气管收缩 ；嗜酸；嗜酸细胞聚集胞聚集 气道壁水气道壁水肿；粘液分泌；粘液分泌过度度代表代表药物：物：孟鲁司特特点：特点：口服制剂，服用方便，依从性好，安全性好1044.白三烯受体拮抗剂(LTRA)作用机理：拮抗白三烯与位白三烯调节剂105花生四花生四烯酸酸白三白三烯白三白三烯受体受体5-脂氧合酶脂氧合酶（5-LO）白三烯合成抑制剂白三烯合成抑制剂5-脂氧合酶抑制剂(齐留通齐留通)白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特孟鲁司特普仑司特普仑司特扎鲁司特扎鲁司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂可分为两类:白三烯调节剂105花生四烯酸白三烯白三烯受体5-脂氧合酶 白五、哮喘指南解读106五、哮喘指南解读106哮喘指南汇总国国际：全球哮喘防治创议/GINA指南 儿童哮喘诊断和治疗指南/PRACTALL共识报告 欧洲呼吸学会/ERS 关于学龄前儿童喘息新指南国内：国内：支气管哮喘防治指南（中华医学会呼吸学分会哮喘学组）儿童支气管哮喘诊断与防治指南（中华医学会儿科学分会呼吸学组）107哮喘指南汇总国际：107全球哮喘防治创议全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma,GINA)全球哮喘防治创议GINA指南：哮喘治疗目标强调强调达到并维持临床控制为主要治疗目标达到并维持临床控制为主要治疗目标 无无(或或2次次/周周)日间症状日间症状 无日常活动和运动受限无日常活动和运动受限 无夜间症状或因哮喘发作夜间憋醒无夜间症状或因哮喘发作夜间憋醒 无需无需(或或2次次/周周)接受缓解药物治疗接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重无哮喘急性加重103GINA指南：哮喘治疗目标强调 无(或2次/周)日间症状内部使用内部使用哮喘治疗控制分级内部使用哮喘治疗控制分级降低降低增加增加第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步控制部分控制未控制哮喘恶化控制水平控制水平维持并找到最低的治疗步骤考虑升级治疗达到控制升级直到控制对恶化的治疗治治疗需采取的步需采取的步骤降低降低增加增加治治疗步步骤基于哮喘控制的基于哮喘控制的GINA管理方法管理方法（适用于（适用于5岁以上儿童、青少年及成人以上儿童、青少年及成人)GINA指南指南104降低增加控制部分控制未控制哮喘恶化控制水平维持并找到最低的治哮喘教育 环境控制缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长效2-激动剂低剂量ICS加长效2激动剂低剂量吸入性糖皮质激素(ICS)加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择的控制药物按需使用速效按需使用速效 2-激激动剂 按需使用按需使用速效速效 2-激激动剂第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步增加增加降低降低Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006低剂量ICS加缓释茶碱治治疗步步骤GINA五步治疗方案五步治疗方案哮喘教育 环境控制缓释茶碱低剂量ICS抗IgE治疗白三烯113*口服糖皮质激素仅用于治疗重症哮喘急性发作蓝色图框标示为优先治疗选择GINA GINA 儿科指南儿科指南 20092009113*口服糖皮质激素仅用于治疗重症哮喘急性发作GINA 儿白三烯调节剂的作用白三烯调节剂的作用降低气道炎症反应减少哮喘发作减轻哮喘症状改善肺功能具有一定的支气管扩张作用114GINA指南指南白三烯调节剂的作用降低气道炎症反应114GINA指南儿童哮喘诊断和治疗临床实践指南PRACTALL EAACI/AAAAI 共识报告115欧洲变态反应与欧洲变态反应与临床免疫学会临床免疫学会美国变态反应、美国变态反应、哮喘和免疫学会哮喘和免疫学会德国柏林德国柏林Charit大学大学第一份由儿科专家为儿科临床医生制定的诊断和治疗指南第一份由儿科专家为儿科临床医生制定的诊断和治疗指南儿童哮喘诊断和治疗临床实践指南PRACTALL EAACI确定哮喘类型是关键确定哮喘类型是关键116PRACTALL EAACI/AAAAI 共识报告共识报告患儿在发作间期是否完全缓解？患儿在发作间期是否完全缓解？是是否否感冒是最常见的诱发感冒是最常见的诱发因素吗因素吗?运动是最常见的诱发运动是最常见的诱发因素吗因素吗?患儿有临床相关过敏患儿有临床相关过敏原吗原吗?是是是是是是否否病毒诱发的病毒诱发的哮喘哮喘a运动诱发的哮运动诱发的哮喘喘a过敏原诱发的过敏原诱发的哮喘哮喘未确定的哮未确定的哮喘喘a,b否否否否a儿童也可能是遗传性过敏.b不同的诱因，包括暴露于刺激物和尚未证实的过敏原在内.摘自Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):534.2 岁的儿童哮喘类型岁的儿童哮喘类型确定哮喘类型是关键116PRACTALL EAACI/A年龄和哮喘表型婴儿(0-2岁)学龄前儿童(3-5岁)病毒诱发哮喘 过敏原诱发哮喘运动诱发哮喘学龄儿童(6-12岁)过敏原诱发哮喘病毒诱发哮喘运动诱发哮喘青少年(12岁)过敏原诱发哮喘病毒诱发哮喘运动诱发哮喘哮喘表型哮喘表型PRACTALL EAACI/AAAAI 共识报告共识报告年龄和哮喘表型哮喘表型PRACTALL EAACI/AA病毒诱发哮喘在儿童中的流行病病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学学与哮喘加重有关的呼吸道病毒类型取决于儿童年龄:大部分研究表明，学大部分研究表明，学龄前儿童中前儿童中RSV最多见副流感病毒和鼻病毒较少见 在年在年长儿童和成人中儿童和成人中鼻病毒占全部病毒诱发哮喘加重的比例50%PRACTALL EAACI/AAAAI 共识报告共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学与哮喘加重有关的呼吸道病毒类型2岁以上儿童哮喘治疗方案119Bacharier LB et al.A PRACTALL consensus report,Allergy 2008;63:5-34PRACTALL EAACI/AAAAI 共识共识报告报告2岁以上儿童哮喘治疗方案119Bacharier LB 内部使用内部使用第三章 咳嗽变异哮喘（CVA）内部使用第三章 咳嗽变异哮喘（CVA）内部使用内部使用咳嗽的咳嗽的分分类类与与定定义义急性咳嗽3周亚急性咳嗽3-8周慢性咳嗽8周；儿童咳嗽4周。干性咳湿性咳嗽（有痰）不明原因慢性咳嗽定不明原因慢性咳嗽定义*咳嗽咳嗽时间超超过3周周，X线胸片无明胸片无明显异常者。异常者。内部使用咳嗽的分类与定义急性咳嗽20%内部使用CVA（Cough Variant Asthma）咳CVA概述概述 1970年Stanescu和Teculescu首次报道了以咳嗽为主诉的哮喘1979年Corrao等报告了6例以慢性咳嗽为惟一表现的患者,基础肺通气功能正常,乙酰甲胆碱支气管激发试验（+），支气管舒张剂治疗后咳嗽消失，称之为“a variant form of asthma”CVA是慢性咳嗽最常见的病因之一，约占慢性咳嗽的20%-25%，在儿童慢性咳嗽病因中占第一位1.Stanescu DC,Teculescu Respiration,1970;27:377.2.Corrao WM,Braman SS,Irwin RS.N Engl J Med;1979,300:633-637CVA概述 马洪明,等.中华结核和呼吸杂志,2003;26:675-678.广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所n=86临床特征马洪明,等.中华结核和呼吸杂志,2003;26:675-6*慢性咳嗽定义为8周刘国梁，林江涛.中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）慢性咳嗽病因慢性咳嗽病因频率分布（率分布（123例次）例次）*慢性咳嗽定义为8周刘国梁，林江涛.中华结核和呼吸杂志，2咳嗽通常是首要的主诉症状具有昼夜节律性，常发生于夜间或凌晨部分患者具有特应质(如变应性鼻炎）部分患者具有季节性临床特征咳嗽通常是首要的主诉症状临床特征CVACVA的重要特征：夜间咳嗽的重要特征：夜间咳嗽不同咳嗽病因的夜不同咳嗽病因的夜间咳嗽咳嗽发生率生率CVA的重要特征：夜间咳嗽不同咳嗽病因的夜间咳嗽发生率为何CVA患者不发生典型的喘息症状,而主要以咳嗽症状为主？气道缩窄程度：当气流流经狭窄的气道，气流振动所发出声音称为喘鸣。当气道缩窄程度尚未达到引起气流振动的时候，出现的症状主要是咳嗽病变部位：CVA主要是大气道改变，由于大气道咳嗽受体丰富，所以表现以咳嗽症状为主。而典型的哮喘炎症部位除大气道外还包括周围气道，所以除产生咳嗽症状外，还出现喘息及呼吸困难症状咳嗽阈值CVA患者的慢性非特异气道炎症主要存在于大气道。气道粘膜表面损伤，迷走神经末梢感受器暴露并易被激惹，导致气道上皮下咳嗽受体阈值降低由于气道高反应性程度较轻的缘故，导致喘息阈值增高，受到外界刺激后容易出现咳嗽症状而不是喘息症状为何CVA患者不发生典型的喘息症状,而主要以咳嗽症状为主？0.11.0101001000乙酰甲胆碱（乙酰甲胆碱（mg/ml)AHR气道阻力CACVA正常人正常人喘息发作阈值喘息发作阈值激发试验（）激发试验（）气道反应性曲线气道反应性曲线0.11.0101001000乙酰甲胆碱（mg/ml)AHR典型哮喘和典型哮喘和CVACVA患者具有共同的气道炎症改变患者具有共同的气道炎症改变炎症细胞炎症细胞肥大细胞肥大细胞嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞结构细胞结构细胞气道上皮细胞气道上皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞气道内皮细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤纤维母细胞和肌成纤维细胞维细胞气道神经细胞气道神经细胞炎症介质炎症介质趋化因子趋化因子半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯细胞因子细胞因子组胺组胺一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素 效应效应支气管痉挛支气管痉挛血浆渗出血浆渗出粘液分泌粘液分泌气道反应性增高气道反应性增高气道重塑气道重塑Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention，2006典型哮喘和CVA患者具有共同的气道炎症改变炎症细胞炎症介质 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)2008持续咳嗽4周常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重临床上无感染征象或经过较长时间抗生素治疗无效支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽症状明显缓解肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性有过敏性疾病史包括药物过敏史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断除外其他疾病引起的慢性咳嗽中华儿科杂志，2008;（2）儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)2008持续咳嗽4周中中华医学会呼吸病学会哮喘学组2009慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽支气管激发试验阳性或PEF变异率20支气管舒张剂治疗有效排除其它原因引起的慢性咳嗽中华医学会呼吸病学会哮喘学组2009慢性咳嗽，常伴有夜间刺激咳嗽变异型哮喘和嗜酸粒细胞支气管炎的鉴别咳嗽变异型哮喘和嗜酸粒细胞支气管炎的鉴别Pavord ID.Pulmonary Pharmacology&Therapeutics,2004;17:399402咳嗽变异型哮喘和嗜酸粒细胞支气管炎的鉴别Pavord ID.EosinophiliaCoughwheezeBHREosinophiliaCoughBHREosinophiliaCoughEBCVAClassic AsthmaComparison of eosinophilic bronchitis,cough-variant asthma and classic asthmaCoughACCA,CVA,EB,AC的鉴别EosinophiliaCoughwheezeBHREosiCVACVA治疗原则治疗原则CVA的治疗原则与典型哮喘相同大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加2激动剂（支气管舒张剂）即可，很少需要口服糖皮质激素治疗治疗时间不少于68周由于近30CVA患者可能在数年内发展成为典型支气管哮喘，故对CVA的早期诊断、早期治疗尤为重要CVA与哮喘均存在气道的慢性炎症及气道高反应性的病理和病理生理学特征中华医学会呼吸病学会哮喘学组2009Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest,2006,129:1s292sCVA治疗原则CVA的治疗原则与典型哮喘相同CVA与哮喘均存2受体激动剂是CVA诊断性和针对性治疗药物适用于各种程度CVA患者2受体激动剂可以作为轻度CVA的一线用药，至少4周长期、大量使用2受体激动剂可使2受体数量减少或敏感性降低，建议按需短期使用2受体激动剂是CVA诊断性和针对性治疗药物白三烯调节剂白三烯调节剂新型控制气道炎症药物，对于吸入支气管舒张剂难以缓解的CVA患者该药可与类固醇交替治疗即有一定的抗炎作用，又有抑制气道重塑的作用，能即有一定的抗炎作用，又有抑制气道重塑的作用，能够改善肺功能、有效降低气道高反改善肺功能、有效降低气道高反应性性 ACCP建议：对于吸入糖皮质激素及支气管舒张剂效果不佳者，在排除了存在并发症及其他疾病的前提下，可在治疗升级前加用该类药物（B类证据）Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest,2006,129:1s292s白三烯调节剂新型控制气道炎症药物，对于吸入支气管舒张剂难以缓CVA发展为CA的危险因素尚不清楚多数学者认为CVA是支气管哮喘的前驱症状近30CVA患者会在数年内发展为CA气道反应性可能是CVA发展至CA最重要的预测因子Nakajima等通过5年临床观察认为：咳嗽持续时间越长，CVA发展为CA的可能性就越大Fujimura M,et al.Asthma,2005;42:107-111.Nakajima et al.Respiration,2005;72:606-611.CVA发展为CA的危险因素尚不清楚多数学者认为CVA是支气管内部使用内部使用上气道综合征（UACS）多因鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉部,甚至反流入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合征。发作性或持续性咳嗽，以白天咳嗽为主、入睡后较少咳嗽咽喉部滴流感、清喉、鼻痒、鼻塞、流涕、打喷嚏通常发病前有上呼吸道疾病（感冒）史内部使用上气道综合征（UACS）多因鼻部疾病引起分泌物倒流鼻内部使用内部使用嗜酸细胞性支气管炎一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因慢性刺激性咳嗽，常是惟一的临床症状无气道高反应性（AHR）的证据，肺通气功能及峰流速变异率（PEF）正常痰细胞学检查嗜酸细胞比例3%内部使用嗜酸细胞性支气管炎一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮内部使用内部使用胃食管反流性咳嗽（GERC）胃酸和其它胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出的表现。是慢性咳嗽的常见原因。表现：咳嗽大多在日间和直立位典型反流症状表现慢性咳嗽，以白天咳嗽为主24 h食管pH值监测Demeester积分12.70,和（或）SAP75%内部使用胃食管反流性咳嗽（GERC）胃酸和其它胃内容物反流进内部使用内部使用主要慢性咳嗽病因的特异性治疗方案内部使用主要慢性咳嗽病因的特异性治疗方案内部使用内部使用第四章 过敏性鼻炎（AR）内部使用第四章 过敏性鼻炎（AR）过敏性鼻炎过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)暴露于过敏原后，导致鼻腔粘膜产生炎症反应，出现鼻痒、打喷嚏、流鼻涕、鼻堵塞，以及眼结膜炎的症状如：眼睛红、眼痒、流泪147过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)暴哮喘和过敏性鼻炎：同一气道哮喘和过敏性鼻炎：同一气道 同一同一疾病疾病流行病学流行病学 常并发于同一个患者发病机制病机制 累及的组织结构相似 共同的触发因素 共同的炎性反应过程 相互关联148哮喘和过敏性鼻炎：同一气道 同一疾病流行病学148大多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎大多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎大约80%的哮喘患者有过敏性鼻炎，20的过敏性鼻炎病人有哮喘149SGA 2001-W-6472-SSAdapted from The Workshop Expert Panel.Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma(ARIA)Pocket Guide.A Pocket Guide for Physicians and Nurses.2001;Bousquet J and the ARIA Workshop Group J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):S147-S334;Sibbald B,Rink E Thorax 1991;46:895-901;Leynaert B et al Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1391-1396.哮喘哮喘过敏性鼻炎敏性鼻炎过敏性鼻炎敏性鼻炎+哮喘哮喘大多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎大约80%的哮喘患者有过敏性鼻炎过敏性鼻炎的治疗过敏性鼻炎的治疗 150 避免接触过敏 药物治疗 免疫治疗 患者教育过敏性鼻炎的治疗 150 避免接触过敏151抗组胺药 白三烯调节剂 鼻喷糖皮质激素 减充血剂过敏性鼻炎过敏性鼻炎治治疗药物物 151 抗组胺药过敏性鼻炎治疗药物 LTRA治疗过敏性鼻炎治疗过敏性鼻炎 LTRA对所有鼻部和眼部症状具有和抗组胺药相同的疗效对合并患有哮喘和过敏性鼻炎的患者，孟鲁司特可同时改善上、下呼吸道症状152LTRA治疗过敏性鼻炎 LTRA对所有鼻部和眼部症状具有和抗153ARIA指南指南(过敏性鼻炎对哮喘的影响过敏性鼻炎对哮喘的影响)The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma ARIA专家组于专家组于1999年成立年成立ARIA指南由指南由ARIA专家组与专家组与 WHO共同制定共同制定2001年年ARIA指南第一次发表指南第一次发表2008年年ARIA指南更新内容发表指南更新内容发表153ARIA指南(过敏性鼻炎对哮喘的影响)ARIA专家组ARIA指南指南建议对哮喘和过敏性鼻炎应同时治疗建议对哮喘和过敏性鼻炎应同时治疗确定了过敏性鼻炎与哮喘均为全身性炎症疾病，常为并发症过敏性鼻炎患者应评估是否合并哮喘哮喘患者应评估是否合并过敏性鼻炎应根据药物的疗效和耐受性制定上、下气道同时治疗的策略154 ARIA指南建议对哮喘和过敏性鼻炎应同时治疗确定了过敏性鼻炎哮喘合并过敏性鼻炎的治疗哮喘合并过敏性鼻炎的治疗哮喘的治疗必须遵循GINA指南对哮喘和过敏性鼻炎同时有效的药物：糖皮质激素(吸入和鼻用)，白三烯调节剂仅对哮喘或过敏性鼻炎一种疾病有效的药物：和受体激动剂对过敏性鼻炎更为有效的药物：抗组胺药155哮喘合并过敏性鼻炎的治疗哮喘的治疗必须遵循GINA指南155强调LTRA在过敏性鼻炎治疗中的作用156n LTRA 推荐用于所有严重程度的过敏性患者推荐用于所有严重程度的过敏性患者和哮喘患者和哮喘患者n LTRA是过敏性鼻炎的合适治疗选择，尤其适是过敏性鼻炎的合适治疗选择，尤其适合于合并哮喘的患者合于合并哮喘的患者强调LTRA在过敏性鼻炎治疗中的作用156 LTRA 推荐