中药制剂检测技术第一章绪论-课件

第一节第一节 概述概述第二节第二节 药品标准药品标准第三节第三节 中药制剂检验的依据和程序中药制剂检验的依据和程序 张钦德教授编写一、中药制剂检验的含义、分类一、中药制剂检验的含义、分类 与任务与任务二、中药制剂检验的特点二、中药制剂检验的特点三、中药制剂检验的发展概况三、中药制剂检验的发展概况四、影响中药制剂质量的因素四、影响中药制剂质量的因素五、制药企业药品质量管理五、制药企业药品质量管理一、中药制剂检验的含义、分类与任一、中药制剂检验的含义、分类与任务务（一）中药制剂检验的含义（一）中药制剂检验的含义中药制剂检测（检验、分析）技术中药制剂检测（检验、分析）技术是以中医药理论为指导，以是以中医药理论为指导，以国家药国家药品标准品标准为依据，应用现代分析的理为依据，应用现代分析的理论和方法，论和方法，全面检验和控制中药制全面检验和控制中药制剂质量剂质量的一门综合性应用技术。的一门综合性应用技术。中药制剂系指在中医药理论指导下，以中药为原料，按规定的处方和方法制成的，具有一定规格和剂型，用于防病治病的药品。分为中成药和医疗机构中药制剂中成药和医疗机构中药制剂。中成药是由依法取得药品生产质量管理规范（GMP）认证证书和药品批准文号的制药企业生产，可以在市场流通的中药制剂。医疗机构中药制剂是由医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定的中药处方制剂。只能凭医师处方在本医疗机构使用，不得在市场销售或变相销售，不得发布广告，未经批准不得在医疗机构之间调剂使用。药品质量药品质量系指药品的物理、化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合药品标准的程度；药品质量特性药品质量特性是指药品与满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性，包括安全性、有效性、均一性、稳定性4个方面。药品质量管理：药品质量管理：中华人民共和国药品管理法成立了国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品生产质量管理规范-GMP药品经营质量管理规范-GSP中药材生产质量管理规范-GAP药品临床试验质量管理规范-GCP药品非临床研究质量管理规范-GLP定期修订、颁布国家药品标准设立各级药品检验机构使药品质量管理纳入法制化轨道（二）中药制剂检验的分类（二）中药制剂检验的分类1.1.监督检验监督检验抽查性检验委托检验注册检验技术仲裁检验进出口药品检验指定检验2.2.生产检验生产检验-制剂原料、中间产品及成品检验3.3.验收检验验收检验（三）中药制剂检验的任务（三）中药制剂检验的任务n1.1.检验和控制中药制剂的质量检验和控制中药制剂的质量-基本任务基本任务 运用物理学、化学、生物学及微生物学等现代分析的技术和手段，对中药制剂的原料、中间产品及成品进行定性定量分析，全面控制药品质量2.2.研究与制定中药制剂质量标准研究与制定中药制剂质量标准-战略任务战略任务 研建立科学的中药制剂质量标准体系，可为中药制剂的研发、生产、经营和使用等过程提供质量标准和检验方法3.3.中药制剂质量控制相关性研究中药制剂质量控制相关性研究-关键任务关键任务近10年，我国出口的中药产品，仍以中药材及饮片、植物提取物等原料型产品为主，出口额占比均在80%左右；而中成药产品占比则相对较小。迄今为止，我国企业尚无一例中成药以药品身份进入全球最大医药消费市场美国。如何使“国字号”的中草药成为“国际号”，进军欧美等主流医药市场，是我国医药行业亟需解决的重要问题。试分析什么原因导致中药国际化之路如此艰难？中试分析什么原因导致中药国际化之路如此艰难？中药在理论依据、架构、思维模式、研究方法上与西药在理论依据、架构、思维模式、研究方法上与西药有何异同点？药有何异同点？中药中药“走出去走出去”是不是就应该坚持欧美标准？是不是就应该坚持欧美标准？课堂互动课堂互动中药制剂质量检测与化学品质量检测有很中药制剂质量检测与化学品质量检测有很大区别，中药制剂成分复杂，干扰较多，大区别，中药制剂成分复杂，干扰较多，被测成分含量偏低、波动较大。被测成分含量偏低、波动较大。有些测定混合物的质量检测方法能很好地有些测定混合物的质量检测方法能很好地运用于化学药品的质量检测，但鉴于以上运用于化学药品的质量检测，但鉴于以上原因就不能用于中药制剂质量检测。原因就不能用于中药制剂质量检测。从某种意义上讲，中药制剂质量检测的难从某种意义上讲，中药制剂质量检测的难度更大，要求仪器的灵敏度更高。度更大，要求仪器的灵敏度更高。随着中药化学成分研究、分析方法学研究随着中药化学成分研究、分析方法学研究及制剂工艺学研究的不断深入和发展，中及制剂工艺学研究的不断深入和发展，中药制剂质量检测的灵敏度、准确度和稳定药制剂质量检测的灵敏度、准确度和稳定性将会逐步提高，以满足中药制剂质量控性将会逐步提高，以满足中药制剂质量控制的实际需要。制的实际需要。三、中药制剂检验的发展概况三、中药制剂检验的发展概况（一）发展历史（一）发展历史1.经验鉴别阶段2.经典分析阶段（二）发展现状（二）发展现状（三）发展方向（三）发展方向1.检验方法向仪器化、自动化、快速和微量的方向发展2.检测成分向活性成分、多成分或多组分方向发展 3.指纹图谱鉴别技术将得到更广泛的应用4.安全性检查项目将会大幅增加、不断完善 5.新的质量控制模式将会逐步得到应用四、影响中药制剂质量的因素四、影响中药制剂质量的因素中药材的品种与质量中药材的品种与质量加工炮制加工炮制制备工艺制备工艺辅料、包装与贮藏辅料、包装与贮藏五、制药企业药品质量管理五、制药企业药品质量管理药品生产质量管理规范（药品GMP）药品质量管理（QualityManagement简称QM）药品质量管理是通过具体的质量保证（QA）和质量控制（QC）活动来实现的。药品GMP要求，制药企业必须设立独立的质量管理部门，包括质量保证部门（QA）和质量控制部门（QC），履行质量保证和质量控制的职责。（一）质量保证（一）质量保证质量保证（质量保证（Quality Assurance，简称，简称QA），又称质量监督，），又称质量监督，是指以产品质量为对象，开展直接形成产品质量的职能活动，是指以产品质量为对象，开展直接形成产品质量的职能活动，对生产的各个方面全面监控并贯彻始终，从而确保向用户提对生产的各个方面全面监控并贯彻始终，从而确保向用户提供符合规定标准的产品和满意的服务。供符合规定标准的产品和满意的服务。质量保证工作由企业质量保证部门（质量保证工作由企业质量保证部门（QA）负责执行。）负责执行。QC职责：职责：1.制定生产工艺2.生产工艺及其重大变更均经过验证3.配备所需资源4.使用准确、易懂的语言制定操作规程5.操作人员培训6.生产全过程记录，偏差调查与记录7.批记录和发运记录，妥善保存、便于查阅8.降低药品发运过程中的质量风险9.建立药品召回系统10.调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生质量控制（质量控制（Quality Control简简称称QC），又称质量检验，系），又称质量检验，系指对物料、中间产品、成品等指对物料、中间产品、成品等进行取样和检验等业务活动，进行取样和检验等业务活动，确保放行前物料或产品质量符确保放行前物料或产品质量符合要求。合要求。质量控制工作由企业质量控制质量控制工作由企业质量控制部门（部门（QC）负责执行。）负责执行。QC职责：职责：u1.配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动。u2.有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合药品GMP的要求。u3.由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。QC职责：u4.检验方法应当经过验证或确认。u5.取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录。u6.物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录。u7.物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。1.中药制剂检验是一项专业性、技术性很强的工作。2.中药制剂具有成分复杂、含量较低、干扰较多、波动较大等特点，故检测前，常需对样品进行必要的预处理，尽可能除去非被检成分或干扰性成分，富集被检成分，从而保证检测的准确性。3我国中药制剂质量控制经历了从传统经验鉴别到经典的定性分析，再到多成分、多指标质量控制，从初级研究向更深层次迈进的发展历程。点滴积累点滴积累4基于中药制剂多组分、多靶点、多途径的疗效特点，将现代分析技术、指纹图谱技术、药效学、化学计量学等多学科交叉融合，将有助于多角度建立适合于中医药特点的中药制剂质量评价新体系。5.中药制剂的质量与与中药材及其饮片的质量、中药材前处理和制备工艺等密切相关，因此，应强化各环节的质量管理。6.药品质量管理是通过具体的质量保证（QA）和质量控制（QC）活动来实现的。点滴积累点滴积累一、药品标准的定义和分类一、药品标准的定义和分类二、药品标准的特性二、药品标准的特性三、三、中国药典中国药典沿革沿革四、现行四、现行中国药典中国药典的特点的特点五五中国药典中国药典解读解读一、药品标准的定义和分类一、药品标准的定义和分类国家药品标准是国家对药品质量和检验药品质量和检验方法所作的技术规定方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵循的法定依据。国家药品标准包括中国药典中国药典及增补及增补本本，经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的注册标准注册标准和颁布的药颁布的药品标准品标准，以及与药品质量指标、生产工艺和检验方法相关的技术指导原则和规技术指导原则和规范范。中国药典中国药典2010年版年版对同种药品质量的最基本要求。每5年修订一次，需增补本的，原则上每年1版。自2010年10月1日起执行，原同品种药品标准同时废止。药品注册标准不符合药典要求的，企业应提出补充申请；药品注册标准中收载的检验项目多于药典规定的或质量指标高于药典要求的，在执行2010年版基础上，同时执行原标准的相应项目和指标。制药企业应根据2010年版增修订内容，变更药品说明书和标签。局版药品标准局版药品标准n是指未列入中国药典而由是指未列入中国药典而由国家食品药品监督管理局颁布国家食品药品监督管理局颁布的药品标准，以及与药品质量的药品标准，以及与药品质量指标、生产工艺和检验方法相指标、生产工艺和检验方法相关的技术指导原则和规范。关的技术指导原则和规范。n局版药品标准不列凡例和局版药品标准不列凡例和附录，有关规定均按中国药附录，有关规定均按中国药典的凡例和附录执行。典的凡例和附录执行。药品注册标准药品注册标准n由国家食品药品监督管由国家食品药品监督管理局批准给申请人特定理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药药品的标准，生产该药品的生产企业就必须执品的生产企业就必须执行该注册标准。行该注册标准。n药品注册标准不得低于药品注册标准不得低于中国药典中国药典的规定。的规定。地方药品标准地方药品标准n是指各省、自治区和直辖市药品监督管理部门颁布的药品标准。n新修订的药品管理法取消了地方药品标准，只保留中药材、中药饮片和医疗机构制剂标准，作为国家药品标准体系的重要补充。n国家药品标准一经颁布实施，地方药品标准收载的相同品种标准同时停止使用。n地方药品标准应报国务院药品监督管理部门备案。企业内控质量标准企业内控质量标准n根据药品质量管理的有关规定，制药企业应根据中国药典收载的通用方法及相关的规定，研究制定高于国家法定标准的企业内控质量标准。n该标准仅限企业内部使用，其检测指标一般高于法定标准，以确保产品在有效期内符合法定标准。知识链接知识链接n国家药典委员会成立于建国之初百废待兴的1950年。经过60年的不懈努力，确立了中国药典的法律地位，构建了完善的国家药品标准体系，扩大了药品标准国际交流与合作，保证了公众用药安全与需求。n经过60年发展，中国药典的权威性、科学性、先进性、国际影响力、专业性和公益性明显增强。n2010年版中国药典的“一部”已经成为国际上具有影响力传统药标准。二、药品标准的特性二、药品标准的特性n1.权威性权威性n2.科学性科学性n3.实用性实用性n4.进展性进展性从分析手段上，20世纪50、60年代主要是来源、性状和化学反应鉴定法，色谱、光谱技术从1985年版开始被采用，到2010年版，现代仪器分析有了大量的应用，从使用的各种分析方法看，高效液相色谱法占绝对优势，而且几乎呈直线上升的趋势。二、二、中国药典中国药典沿革沿革中华人民共和国药典简称中国药典英文全称：PharmacopoeiaofthePeoplesRepublicofChina英文简称：ChinesePharmacopoeia英文缩写：Ch.P。我国现行药典为中国药典2010年版。各版各版中国药典中国药典的载药情况和主要特点的载药情况和主要特点版次版次载药情况及主要特点载药情况及主要特点19531953收载品种共计531种。其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种（含中药成方制剂46种）。1957年出版了本版药典的增订本。19631963收载品种共计1 310种。分一、二两部，各有凡例和有关的附录。其中一部收载中药材446种，中药成方制剂197种，共计643种。本版药典增加了炮制、性味、功能与主治、用法与用量等内容。19771977收载品种共计1 925种。其中一部收载中草药（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂及单味药制剂882种，成方制剂（包括少数民族药成方）270种，共1 152种。本版药典收载了制剂通则和检验方法通则74个；对400多个品种规定了显微、理化鉴定方法。19851985收载品种共计1 489种。其中一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，成方制剂207种；共计713种。本版药典强调薄层色谱和有效成分的含量测定，有36种中成药增加了理化鉴别和含量测定内容各版各版中国药典中国药典的载药情况和主要特点的载药情况和主要特点19901990收载品种共计1 751种。其中一部收载中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种，共计784种。首次收载了中药的保密品种，新增药材39种、中成药41种，删除3种。19951995收载品种共计2 375种。其中一部收载中药材、植物油脂等522种，中药成方及单味制剂398种，共计920种，新增142种。采用显微鉴别、薄层色谱鉴别、含量测定鉴定的品种均有所增加。20002000收载品种共计2 691种。其中一部收载中药材534种，中药成方及单味制剂458种，共计992种。现代分析技术得到了进一步的扩大应用，逐步实现由定性到定量、由单一指标到综合指标评价的过渡。如穿心莲检测成分包括穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯和醇浸出物；厚朴中厚朴酚与和厚朴酚的总量不低于2.0%；大黄中大黄素和大黄酚的总量不低于0.50%。对农药残留量、微生物及重金属检测三项标准均有所提高，检测方法具体化。各版各版中国药典中国药典的载药情况和主要特点的载药情况和主要特点2005收载品种共计3214种，其中新增525种，修订1032种。分一部、二部和三部出版，一部收载药材及饮片551种、植物油脂和提取物31种、成方制剂和单味制剂564种，共计1146种，其中新增154种，修订453种，共计607种。使之基本涵盖中医临床各科的用药范围。在新增、修订的607个品种中，增、修订“性状”、“鉴别”、“检查”、“浸出物”、“含量测定”项目2243个，大幅度提高了中药质量标准的科学性和中药质量的可控性，同时又体现了实用性和可操作性。二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料等；三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典。2010收载品种共计4567种，其中新增1386种，修订2237种，基本覆盖国家基本药物目录品种和国家医疗保险目录品种。本版药典亦分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。其中一部收载品种2165种，新增1019种、修订634种。三、现行三、现行中国药典中国药典的特点的特点（一）大幅增加收载品种及检测项目（一）大幅增加收载品种及检测项目表表1-3 2010年版年版中国药典中国药典新增中药制剂鉴别项目情况新增中药制剂鉴别项目情况项目显微TLCHPLCGC特征图谱指纹图谱2010年版药典新增2591818259162010年版收载总数54029623625262005年版收载总数2811144111610增收率（%）92159227561000表表1-4 2010年版年版中国药典中国药典新增中药制剂检查新增中药制剂检查项目情况项目情况项目通则重金属及有害元素毒性成分新增4268322010年版收载总数105316422005年版收载总数627810增收率（%）68100320表表1-5 2010年版年版中国药典中国药典新增中药制剂含量测定项目情况新增中药制剂含量测定项目情况检测方法HPLCGCUVTLC-S原子吸收氮测定法挥发油测定法滴定鞣质重量法品种数85051172921142713项目数95652172921142713新增70924812191910（二）实现多药味、多成分检测（二）实现多药味、多成分检测n本版药典成方制剂中测定二种以上药味含量的有159个品种n测定二种以上成分总量或含量的达到258个品种，使标准更加完善，更好地控制产品质量。n如三黄片测定大黄素、大黄酚、盐酸小檗碱、黄芩苷含量；n双黄连系列品种测定黄芩苷、绿原酸、连翘苷含量；n清开灵系列品种测定胆酸、栀子、黄芩苷含量等。（二）实现多药味、多成分检测（二）实现多药味、多成分检测n在建立多指标成分测定方法时，注意采用HPLC梯度洗脱，同时测定多个药味成分。n如安宫牛黄丸（散）采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量，n柴胡舒胆丸采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和厚朴中厚朴酚与和厚朴酚含量等。n本版药典共有31个品种采用了梯度洗脱方法同时测定多成分含量。黄连药材含量采用一测多一测多评评技术，对其方法进一步完善将为中成药的多成分测定提供一种新的思路。难点释疑难点释疑n一测多评（一测多评（quantitative analysis of multi-components by single-marker，QAMS）n是利用中药有效成分的内在函数关系和比例关是利用中药有效成分的内在函数关系和比例关系，利用系，利用1个对照品同步测定多种成分的分析个对照品同步测定多种成分的分析方法。方法。n近年来。有关这方面的研究报道逐渐增多，且近年来。有关这方面的研究报道逐渐增多，且在在2010年版中国药典一部中，已经收录利用该年版中国药典一部中，已经收录利用该法测定黄连中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小法测定黄连中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱、药根碱等檗碱、药根碱等5个成分的含量。个成分的含量。n在对照品缺乏的情况下。在对照品缺乏的情况下。“一测多评一测多评”法可以法可以作为多指标含量测定方法的一种补充。作为多指标含量测定方法的一种补充。（三）质量标准更科学有效（三）质量标准更科学有效1.测定成分由单一指标成分向活性成分、多成分及测定成分由单一指标成分向活性成分、多成分及整体质量控制模式转化整体质量控制模式转化nHPLC法1138项n测定活性成分的有713项n占新增含量测定总数的62.7%，例如：独一味片、胶囊，原标准测定的木犀草素为水解后的例如：独一味片、胶囊，原标准测定的木犀草素为水解后的黄酮苷元类成分，既无专属性又无质量控制意义，现改测独黄酮苷元类成分，既无专属性又无质量控制意义，现改测独一味所含环烯醚萜苷类有效成分山栀苷甲酯和一味所含环烯醚萜苷类有效成分山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀乙酰山栀苷甲酯，该成分为独一味专属的有效成分。苷甲酯，该成分为独一味专属的有效成分。山栀苷甲酯山栀苷甲酯8-O-乙酰山栀苷甲酯乙酰山栀苷甲酯2.测定成分与功效结合，更有效的控制产测定成分与功效结合，更有效的控制产品质量品质量n如根据功效确定含大黄系列品种的测定成分。n在分清五淋丸中，大黄起消炎作用，因此测定游离蒽醌含量；n而在麻仁润肠丸、清宁丸等品种中，大黄起泻下作用，因此测定结合蒽醌含量。n麻仁丸在同一条件下测定总蒽醌和游离蒽醌含量，计算结合蒽醌的含量。3.制剂中测定的活性成分尽量与药材测制剂中测定的活性成分尽量与药材测定成分一致定成分一致n含何首乌或制何首乌制剂，血脂灵片等12个品种测定四羟基二苯乙烯苷含量；n含山茱萸的制剂六味地黄丸等17个品种测定马钱苷含量。n戊己丸原标准采用紫外分光光度法测定黄连总生物碱含量，现改为HPLC测定盐酸小檗碱和芍药苷含量；n黄氏响声丸原标准采用薄层扫描法测定贝母素乙的含量，现改为蒸发光散射HPLC分别测定贝母素甲和贝母素乙含量4.TLC鉴别被广泛使用鉴别被广泛使用表表1-6 2010年版年版中国药典中国药典TLC鉴别新增对照物质情况鉴别新增对照物质情况对照物照物质新增新增2010年版年版药典典2005年版年版药典典对照品191473282对照药材151369218对照提取物51611合计347858511鉴别含量含量测定定显微微TLCTLCHPLCHPLCGCGC理化理化HPLCHPLCTLCTLCUVUVGCGC其他其他0505年版年版药收收载 3393393473475 5179179175175131320207 730301010年版新增年版新增3743745265263 32 226264124123 317179 934341010年版收年版收载7137138738738 82 22052055875871616373716166464 例如例如:女金丸薄层色谱鉴别女金丸薄层色谱鉴别T:20.8,RH:24.9%-溶剂前沿-点样原点12345678910111213141516171、17 陈皮空白对照陈皮空白对照 2、16 陈皮对照药材陈皮对照药材 315女金丸样品女金丸样品T:21.4,RH:39.3%-溶剂前沿-点样原点123456789101、10益母草空白对照益母草空白对照 2、9盐酸水苏碱对照品盐酸水苏碱对照品38女金丸样品女金丸样品一个一个TLCTLC同时鉴别几味药同时鉴别几味药材材n桂林西瓜霜同时鉴别青桂林西瓜霜同时鉴别青黛、大黄黛、大黄n脑得生胶囊同时鉴别三脑得生胶囊同时鉴别三七、葛根七、葛根n百合固金口服液同时鉴百合固金口服液同时鉴别白芍、玄参别白芍、玄参5.显微鉴别技术国际领先显微鉴别技术国际领先n新版药典新增显微鉴别633项n原粉入药的品种均增加了显微鉴别，方法简便、专属n并首次在标准正文中对显微特征进行了归属标注6.根据中药的特点，加强对投料药味质量的检查根据中药的特点，加强对投料药味质量的检查n使用天然牛黄或体外培育牛黄投料的制剂增加了猪去氧胆酸TLC检查及胆红素HPLC含量测定如安宫牛黄丸（散）等；n对以制川乌、制草乌原粉入药的品种进行酯型生物碱或乌头碱的检查，木瓜丸等品种采用液相色谱法检查乌头碱、次乌头碱、新乌头碱限量。如何区分天然牛黄如何区分天然牛黄如何区分天然牛黄如何区分天然牛黄,培植牛黄培植牛黄培植牛黄培植牛黄,体外培育牛黄和人工牛黄体外培育牛黄和人工牛黄体外培育牛黄和人工牛黄体外培育牛黄和人工牛黄u存在牛黄存在牛黄,培植牛黄培植牛黄,体体外培育牛黄与人工牛黄混外培育牛黄与人工牛黄混乱投料的情况乱投料的情况u现有标准无法区分现有标准无法区分中成药现状中成药现状u建立猪去氧胆建立猪去氧胆酸的薄层鉴别方法，酸的薄层鉴别方法，区分牛黄和人工牛黄区分牛黄和人工牛黄(猪去氧胆酸为人工猪去氧胆酸为人工牛黄所特有）牛黄所特有）解决方案解决方案含牛黄及其代用品中成药含牛黄及其代用品中成药缺乏专属性检测方法缺乏专属性检测方法胆红素含量可以区别牛胆红素含量可以区别牛黄及其人工牛黄黄及其人工牛黄u体外培育牛黄、培植牛体外培育牛黄、培植牛黄与牛黄的胆红素含量大黄与牛黄的胆红素含量大于于35%35%u人工牛黄的胆红素含量人工牛黄的胆红素含量为为0.63%0.63%）有效成分胆红素对光、热不稳定，是制约含牛黄制有效成分胆红素对光、热不稳定，是制约含牛黄制剂质控的瓶颈剂质控的瓶颈创新性加入创新性加入EDTA2Na溶液，建立专属稳定的溶液，建立专属稳定的胆红素胆红素HPLC测定法，突破技术检测的瓶颈测定法，突破技术检测的瓶颈u引入引入EDTAEDTA2Na2Na溶液使结合和共价溶液使结合和共价胆红素游离，易于提取胆红素游离，易于提取u采用采用EDTAEDTA2Na2Na溶液，排除提取过溶液，排除提取过程中金属离子的干扰，保证胆红素的程中金属离子的干扰，保证胆红素的稳定稳定解决方案解决方案u削弱胆红素与共价或结合物的作用力，削弱胆红素与共价或结合物的作用力，使胆红素游离；使胆红素游离；u络合金属离子形成稳定的配位化合物，络合金属离子形成稳定的配位化合物，阻止金属离子与胆红素结合而使胆红素阻止金属离子与胆红素结合而使胆红素氧化氧化推测机理推测机理u建立稳定的胆红素测定方法建立稳定的胆红素测定方法,有效区分人工有效区分人工牛黄与其他牛黄牛黄与其他牛黄u能判断制剂中是否存在人工牛黄与其他牛能判断制剂中是否存在人工牛黄与其他牛黄掺杂的情况黄掺杂的情况u解决了含牛黄制剂品种混乱的问题解决了含牛黄制剂品种混乱的问题u可应用于含牛黄的中成药质量标准的提高可应用于含牛黄的中成药质量标准的提高7.系列品种质量标准统一系列品种质量标准统一 n如清开灵系列品种（口服液、普通片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊等）制定处方中相关药味的专属性鉴别和胆酸、栀子苷、黄芩苷与总氮量的含量测定n双黄连和地黄丸等系列品种也均制定多味药的鉴别和含量标准1.注重中成药的安全性注重中成药的安全性质量控制质量控制u眼用制剂按无菌制剂要求；u用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求；u口服酊剂增订甲醇限量检查;u橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等;（四）药品安全性得到进一步保障（四）药品安全性得到进一步保障2.强化中药注射剂的安全性控制强化中药注射剂的安全性控制u 一部附录新增了异常毒性检查法、溶一部附录新增了异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法、降压物质检查法、血与凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等测定法等5个附录方法，提高对中药个附录方法，提高对中药注射剂品种的安全性控制技术要求注射剂品种的安全性控制技术要求3.中药注射液安全性项目的增加中药注射液安全性项目的增加 如：注射用灯盏花素如：注射用灯盏花素 相关物质、注射剂有关物质、热原、相关物质、注射剂有关物质、热原、异常毒性、降压物质、过敏反应、溶异常毒性、降压物质、过敏反应、溶血与凝聚检查血与凝聚检查 一部注射剂剂标准正文中亦对铅、镉、一部注射剂剂标准正文中亦对铅、镉、汞、砷、铜分别进行了的限定，改变汞、砷、铜分别进行了的限定，改变过去仅仅笼统地测定重金属总量的质过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式量控制方式n4.4.有毒成分（也是有效成分）有毒成分（也是有效成分）含量测定均制定了含量上下限含量测定均制定了含量上下限度度n5.5.处方中含化学药的品种均处方中含化学药的品种均建立化学药成分的含量测定并建立化学药成分的含量测定并制定含量限度范围。制定含量限度范围。n6.6.有毒成分及中西医复方制有毒成分及中西医复方制剂中化学药品的含量应规定上剂中化学药品的含量应规定上下限，一般应在下限，一般应在5%5%20%20%之间，制定上下限应有充分依之间，制定上下限应有充分依据据平消片（胶囊）平消片（胶囊）n测定马钱子中的士的宁，测定马钱子中的士的宁，并制定含量上下范围并制定含量上下范围消渇丸消渇丸n测定处方中的化学药格测定处方中的化学药格列本脲，按标示量计列本脲，按标示量计维银翘片维银翘片n测定处方中的化学药维测定处方中的化学药维生素、对乙酰氨基酚、生素、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那酚，均按马来酸氯苯那酚，均按标示量计标示量计在标准中大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步加强重金属及有害元素、有害成分、树脂残留等的控制，加强了有害物质的检测，使标准的安全性控制加强。n树脂残留物检测（复脉定胶囊）n重金属及有害元素检查（紫雪散）n重金属、砷盐检查（黄连上清片等7个品种）n乌头碱限量（固肾定喘丸等32个品种）n三氧化砷检查（六应丸等10个品种）（五）指纹图谱、特（五）指纹图谱、特征图谱的应用征图谱的应用n收载中成药指纹图谱6项，特征图谱2项。n采用指纹图谱检测的品种l桂枝茯苓胶囊l天舒胶囊l复方丹参滴丸l注射用双黄连l腰痛宁胶囊l诺迪康胶囊n采用特征图谱检测的品种l乌灵胶囊l百令胶123456S乌灵胶囊样品色谱图乌灵胶囊样品色谱图 6、金雀异黄素、金雀异黄素 S、5-甲基蜂蜜曲菌素甲基蜂蜜曲菌素注射用双黄连指纹图谱注射用双黄连指纹图谱注注射用双黄连药材、提取物、成品的相关性射用双黄连药材、提取物、成品的相关性建立中药色谱特征图谱应满足专属性、重现性和可操作性的要求。收集有代表性的样品（中药制剂、中间体、原料药材）各10批次以上，每批样品需重复三次实验，样品应均匀并具代表性；以确保建立的图谱具有特征性。制备供试品溶液时应选择合适的溶剂进行提取分离，尽可能保证能够充分反映供试样品的基本特性。测定方法的选择应能确保图谱具有特征性，使制剂中的成分较多地在特征图谱中反映出来，并达到较好的分离。中药制剂、药材供试品溶液的制备、测定图谱的条件与方法应具有相关性。建立中药制剂特征图谱的同时应建立药材的相应图谱。在对药材产地、采收期、基源调查基础上建立药材图谱，多来源药材应有对比研究数据。药材、中药制剂特征图谱应具相关性，药材图谱中的特征峰在制剂色谱图上应能指认。特征图谱制定要求特征图谱制定要求特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号，对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认。对色谱峰多的样品，参照物最好能有23个，以便与对照图谱定位。为确保特征图谱具有足够的信息量，必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱。特征图谱方法特征图谱方法认证认证 确认其具有特征性验证验证 考察专属性、重现性、可操作性,符合特征图谱测定的要求。方法认证、验证方法认证、验证必须符合“中药特征图谱研究指导原则”的要求。特征图谱制定要求特征图谱制定要求特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号，对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认。对色谱峰多的样品，参照物最好能有23个，以便与对照图谱定位。为确保特征图谱具有足够的信息量，必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱。特征图谱方法特征图谱方法认证认证 确认其具有特征性验证验证 考察专属性、重现性、可操作性,符合特征图谱测定的要求。方法认证、验证方法认证、验证必须符合“中药特征图谱研究指导原则”的要求。n本版药典用于计算两个图谱相似程度的计算机软件为国家药典委员会发行的中药色谱指纹图谱相似度评价系统（六）质量标准更具有中药特色（六）质量标准更具有中药特色1.饮片标准数量大幅度增加饮片标准数量大幅度增加n由2005年版中国药典的19个品种增加至438个品种822个饮片规格标准，基本覆盖了中医临床常用饮片目录。n首次明确了中成药处方入药者均为“饮片”，处方中药味全部改用饮片名表述。n从标准收载体例上明确了“性味与归经”、“功能与主治”、“用法与用量”均为饮片的属性。2.进一步加强了对中药原料的质量控制进一步加强了对中药原料的质量控制n对处方中无标准的浸膏、提取物，均单独制定标准。n收载47个提取物标准，增加16个品种。n在有关品种标准正文后还附了38个提取物或浸膏标准。如复方夏天无片标准后附有夏天无总碱标准益心酮片标准附有山楂叶提取物标准茵栀黄口服液标准附有茵陈提取物、栀子提取物及金银花提取物标准珍黄胶囊（珍黄丸）标准附有黄芩浸膏粉标准等，3.对中成药制法进行了规范性表述p如对工艺流程的主要步骤、重要技术参数、主要辅料的品种用量及制成量作出了规定。p除丸剂、散剂、锭剂、酒剂、膏药等部分传统剂型暂不规定制成总量外，其他各剂型的制成总量均规范为1000个制剂单位。4.将部分多来源药材分列为不同品种p黄柏与关黄柏p金银花与山银花p葛根与粉葛（七）注重绿色环保、经济实用（七）注重绿色环保、经济实用u简化检测方法、减少有毒有害试剂的使简化检测方法、减少有毒有害试剂的使用量，达到绿色环保、经济实用的要求。用量，达到绿色环保、经济实用的要求。u全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的分析方法均重新修订。分析方法均重新修订。例如：含大黄的部分中成药品种含量测定例如：含大黄的部分中成药品种含量测定方法的改进，原测定方法需用三氯甲烷、方法的改进，原测定方法需用三氯甲烷、乙醚等大量有毒有害溶剂，污染环境，乙醚等大量有毒有害溶剂，污染环境，危害健康。现改为集甲醇提取、酸水解危害健康。现改为集甲醇提取、酸水解于一步，删除了三氯甲烷、乙醚等有机于一步，删除了三氯甲烷、乙醚等有机溶剂萃取、蒸干等步骤，大大提高了检溶剂萃取、蒸干等步骤，大大提高了检测效率，减少了环境污染。测效率，减少了环境污染。n同一方法同时测定多个成分，达到绿色环保、经济实用的要求。n安宫牛黄丸（散）在同一条件下同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。n龙胆泻肝丸在同一条件下测定3个成分（龙胆苦苷、栀子苷、黄芩苷）的含量。n资源短缺的药材，除特殊品种外，明确使用替代品n例如：麝香由人工麝香替代；牛黄由体外培育牛黄、培植牛黄或人工牛黄替代。n个别品种成分药味并列：n如：麝香或人工麝香（安宫牛黄丸）n牛黄或人工牛黄（安宫牛黄散）n药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材。知识链接知识链接中国药典中国药典2015年版修订工作全面开展年版修订工作全面开展n中国药典2015年版将分为四部出版，一部为中药；二部为化学药；三部为生物制品，四部为附录和辅料。计划新增收43%的品种。n中国药典2015年版一部正文分为上下两卷，上卷收载中药材、中药饮片、植物油脂和提取物，下卷收载中药成方制剂和单味制剂。n新版药典将建立中药材（饮片）安全性数据库，大幅度增加和完善安全性检查项目，全面提高中药安全性控制水平；积极采用现代科研成果，增加和完善专属的与疗效相关的鉴别、检查、含量测定项目。n重点引入一测多评、指纹和特征图谱、DNA分子鉴定、生物测定等新的分析方法和检测技术。中药标准要实现“引领国际发展，成为国际公认的质控模式”的目标。四、中国药典解读中国药典的内容包括前言；国家药典委员会委员名单目录；中国药典沿革本版药典新增品种名单本版药典未收载上版药典中的品种名单本版药典新增修订与删除的附录名单凡例；品名目次正文；附录索引2.正文n正文分为药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂三部分。n正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。n正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范（GMP）的产品而言。n任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。正文项下按顺序可分别列有：正文项下按顺序可分别列有：n品名、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、特征图谱或指纹图谱、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、制剂、附注等。n其中用法用量、注意、贮藏和制剂等项内容为指导性条文。n而名称、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、规格等项内容是控制药品质量和全面评价药品质量的依据，具有严格的法定约束力。n这几项法定条文的内涵不外乎三个方面，即真伪、优劣和纯度。n三者的集中表现即为药品在临床应用中的安全性和有效性。3.附附录录 附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。附录中的有关规定具法定约束力。进行药品检验时，涉及附录内容的应遵照附录规定执行。（二）名词术语（二）名词术语1.除另有规定外除另有规定外 凡例或附录中的“除另有规定外”表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。2.饮片饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。3.溶解度溶解度系指药品在溶剂中的溶解能力。除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于252一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。药品在溶剂中溶解能力的表述方法如下（见表1-7）。表表1-7 药品在溶剂中溶解能力的表述方法药品在溶剂中溶解能力的表述方法表述方法药品在溶剂中溶解能力极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1不到10ml中溶解溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10不到30ml中溶解略溶系指溶质1g（ml）能在溶剂30不到100ml中溶解微溶系指溶质1g（ml）能在溶剂100不到1000ml中溶解极微溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000不到10000ml中溶解几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解5.贮藏条件贮藏条件 n遮光：系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器；n密闭：系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；n密封：系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；n熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；n阴凉处：系指不超过20；n凉暗处：系指避光并不超过20；n冷处：系指210；n常温：系指1030，除另有规定外，“贮藏”项未规定贮存温度的一般系指常温。6.干燥方法干燥方法n烘干、晒干、阴干均可的，用“干燥”；n不宜用较高温度烘干的，则用“晒干”或“低温干燥”（一般不超过60）；n烘干、晒干均不适宜的，用“阴干”或“晾干”；n少数药材需要短时间干燥，则用“暴晒”或“及时干燥”。n制剂中的干燥方法一般用“干燥”或“低温干燥”n采用特殊干燥方法的，在具体品种项下注明。9.温度温度 n水水浴浴温温度度：除另有规定外，均指98100；n热水：热水：系指7080；n微微温温或或温温水水：系指4050；n室室温温（常常温温）：系指1030；n冷水：冷水：系指210；n冰冰浴浴：系指约0；放冷：系指放冷至室温。百分比百分比“%”系指重量的比例；系指重量的比例；溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比系指在20时容量的比例。“%（g/g）”：表示溶液100g中含有溶质若干克；“%（ml/ml）”：表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；“%（ml/g）”：表示溶液100g中含有溶质若干毫升；“%（g/ml）”：表示溶液100ml中含有溶质若干克。百万分比“ppm”系指重量或体积的比例；十亿分比“ppb”表示，系指重量或体积的比例。液体的滴系指在20时，以1.0ml水为20滴进行换算。溶液后记示的“（110）”等符号系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“”隔开，其后括号内所示的“”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。如三氯甲烷-甲醛-水（633510），系指三氯甲烷63份、甲醛35份与水10份的混合液。恒重恒重除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。试药、试液、指示剂试药、试液、指示剂 试验用的试药试验用的试药除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。“称重称重”或或“量取量取”的量，均的量，均以阿拉伯数码表示，其精以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数确度可根据数值的有效数位来确定位来确定称取“0.1g”系指称取重量可为0.060.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.52.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.952.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.9952.005g。精密称定精密称定系指称取重量应准确至所取重量的千分之一称定称定系指称取重量应准确至所取重量的百分之一精密量取精密量取系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精确度要求；量取量取系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10。课堂活动课堂活动1.药药典典附附录录规规定定稀稀碘碘化化铋铋钾钾试试液液制制备备方方法法如如下下：取取碱碱式式硝硝酸酸铋铋0.85g，加加冰冰醋醋酸酸10ml与与水水40ml溶溶解解后后，分分取取5ml，加加碘碘化化钾钾溶溶液液（410）5ml，再再加冰醋酸加冰醋酸20ml，用水稀释至，用水稀释至100ml，即得。，即得。讨讨论论：称取碱式硝酸铋0.85g，其称量范围是多少？应选用何种规格（感量）的天平称量？如何制备量取5ml碘化钾溶液（410）？该试液需在何种容器中配制？2.药药典典对对九九分分散散含含量量测测定定用用供供试试品品溶溶液液的的制制备备方方法法如如下下：取装量差异项下的本品，混匀，取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加三氯甲烷20ml与浓氨试液1ml，轻轻摇匀，称重，于室温放置24小时，再称重，用三氯甲烷减失的重量，充分振摇，滤过。讨论：讨论：取装量差异项下的本品，混匀，取约2g，精密称定，其称量范围是多少？称量准确度为多少？应选用何种规格（感量）的天平称量？精密加三氯甲烷20ml与浓氨试液1ml，应选用何种量具？室温放置24小时，再称重，补足三氯甲烷减失的重量，应选用何种规格（感量）的天平称重？（三）其他规定（三）其他规定1.本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩（摩尔升）表示者，其浓度要求需精密标定的滴定液用尔升）表示者，其浓度要求需精密标定的滴定液用“XXX滴定液（滴定液（YYYmol/L）”表示；作其他用途不需表示；作其他用途不需精密标定其浓度时用精密标定其浓度时用“YYYmol/L XXX溶液溶液”表示，以表示，以示区别。示区别。2.本版药典所用药筛，选用国家标准的本版药典所用药筛，选用国家标准的R40/3系列。药系列。药筛及粉末分等情况如下筛及粉末分等情况如下(分别见表分别见表1-9和表和表1-10)。表表1-9 药筛的分等药筛的分等筛号筛孔内径（平均值）目号一号筛2000m70m10目二号筛850m29m24目三号筛355m13m50目四号筛250m9.9m65目五号筛180m7.6m80目六号筛150m6.6m100目七号筛125m5.8m120目八号筛90m4.6m150目九号筛75m4.1m200目表表1-10 粉末的分等粉末的分等粉末等粉末等级细度要求度要求最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末细粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”除另有规定外，应取未经干燥（或未去水、或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按“检查”项下测得的干燥失重（或水分、或溶剂）扣除。“空白试验空白试验”系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；“含量测定”中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。试验时的温度试验时的温度未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。点滴积累点滴积累1国家药品标准是国家对药品质量和检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵循的法定依据。2国家药品标准具有权威性、科学性、实用性和进展性。3药典的基本结构分凡例、正文及附录3部分。一、中药制剂检验的依据一、中药制剂检验的依据n对国内生产的中药制剂进行检验时，以现行对国内生产的中药制剂进行检验时，以现行中国药典中国药典、局版药品标准局版药品标准为依据。为依据。n药品检验操作方法可参照药品检验操作方法可参照中国药品检验标准操作规范中国药品检验标准操作规范的规定执行。的规定执行。n生产企业为了保证产品质量，往往以自订的内控质量标准生产企业为了保证产品质量，往往以自订的内控质量标准为依据，但在仲裁时应以药典规定为准。为依据，但在仲裁时应以药典规定为准。n医疗单位自制的制剂按卫生行政部门批准的质量标准进行医疗单位自制的制剂按卫生行政部门批准的质量标准进行检验。检验。n进出口药品应由口岸药检所按有关质量标准或合同规定进进出口药品应由口岸药检所按有关质量标准或合同规定进行检验。行检验。二、中药制剂检验的二、中药制剂检验的程序程序n取样取样n样品前处理样品前处理n性状检查性状检查n鉴别鉴别n检查检查n含量测定含量测定n填写检验报告书填写检验报告书（一）取样（一）取样（Sample）n1、科学性、真实性与代表性、科学性、真实性与代表性 n2、基本原则：均匀、合理、基本原则：均匀、合理 n3、特殊装置：如固体原料药用取样探子取样、特殊装置：如固体原料药用取样探子取样n4、取样量、取样量按国家专业标准按国家专业标准ZBC1000110007-89的有关的有关规定，设总包件数为规定，设总包件数为N，nN3时，逐件取样；时，逐件取样；nN300时，按时，按 随机取样；随机取样；nN300时，按时，按 随机取样。随机取样。n操作时应从整批药品总包件和每一包件的四角和中间五处，操作时应从整批药品总包件和每一包件的四角和中间五处，随机抽取样品，混合均匀后，得总样品。随机抽取样品，混合均匀后，得总样品。n“四分法四分法”：将总样品平摊成正方形，依对角线画：将总样品平摊成正方形，依对角线画“”字，使分为四等份，取用对角两份，混匀，再如上操作，字，使分为四等份，取用对角两份，混匀，再如上操作，反复数次至最后剩余量满足检测所需量为止，即得平均样反复数次至最后剩余量满足检测所需量为止，即得平均样品供检验用。品供检验用。n对于片剂、水丸、水蜜丸和大蜜丸等，可用适当方法将其对于片剂、水丸、水蜜丸和大蜜丸等，可用适当方法将其总样品粉碎成小颗粒，混匀，再按总样品粉碎成小颗粒，混匀，再按“四分法四分法”递减取样，递减取样，获得平均样品。获得平均样品。n液体药品中各组分的分散均匀性比固体药品好，一般容易得到均匀的样品，因此将药液混合均匀后取样即可。n但对于黏度较大、不易混匀的液体药品例如糖浆剂和煎膏剂等，可用吸管从药液的顶部、中部和底部分别取样，然后混合均匀。当药液中有沉淀时，要混匀后再取样。n平均样品的量一般不得少于全检用量的3倍，其中1/3供检验用，1/3供复合用，1/3供留样保存，保存期至少1年。（二）样品的预处理二）样品的预处理1.粉碎（分散）粉碎（分散）n（1）大蜜丸：因其中含有较多的蜂蜜，黏性较大不易粉碎，故一般先用小刀或剪刀将其切成小块，置研钵中加入一定量硅藻土，充分研磨才能得以较好地分散。n（2）水丸、水蜜丸、浓缩丸和糊丸：因质地较坚硬，可用研钵直接研磨粉碎。n（3）片剂：一般用小刀刮去糖衣层，置研钵中