上消化道出血诊治进展自动保存课件

上消化道出血上消化道出血诊治治进展自展自动保存保存定定 义义消化道以屈氏韧带（消化道以屈氏韧带（the ligament of Traitz）为界，其）为界，其上的消化道称上消化道，其下的消化道称为下消化道。上的消化道称上消化道，其下的消化道称为下消化道。上消化道出血是指上消化道出血是指Traitz韧带以上：韧带以上：(狭义范畴：食管、狭义范畴：食管、胃、十二指肠部位的出血）（广义范畴：包括胃空肠吻胃、十二指肠部位的出血）（广义范畴：包括胃空肠吻合口后空肠侧病变、肝脏、胆管和胰管的出血，胰腺疾合口后空肠侧病变、肝脏、胆管和胰管的出血，胰腺疾病累及十二指肠、以及主动脉瘤、纵膈肿瘤或脓肿破入病累及十二指肠、以及主动脉瘤、纵膈肿瘤或脓肿破入食管引起的出血。）食管引起的出血。）消化道短时间内大量出血称急性大量出血消化道短时间内大量出血称急性大量出血(acute(acute massive bleeding)massive bleeding)，在短时间内出血量达到，在短时间内出血量达到1000mL1000mL或或全身血容量的全身血容量的20%20%时称大出血。临床表现为呕血、黑便、时称大出血。临床表现为呕血、黑便、血便等，并伴有血容量减少引起的急性周围循环障碍或血便等，并伴有血容量减少引起的急性周围循环障碍或休克，也有以体位改变引起低血压，脉搏的变化（即病休克，也有以体位改变引起低血压，脉搏的变化（即病人由卧位改位坐位或直立位时脉搏加快人由卧位改位坐位或直立位时脉搏加快10-2010-20次次/min/min，收，收缩压下降缩压下降20mmHg20mmHg）作为急性大出血的诊断标准，是临床）作为急性大出血的诊断标准，是临床常见急症，病情严重者，可危及生命。常见急症，病情严重者，可危及生命。上消化道大出血上消化道及相上消化道及相邻脏器邻脏器屈氏韧带屈氏韧带Treitz韧带韧带十二指肠空肠曲的上后壁借十二指肠悬肌固定于右膈脚十二指肠空肠曲的上后壁借十二指肠悬肌固定于右膈脚上，十二指肠悬肌和包绕于其下段表面的腹膜皱襞共同构成十上，十二指肠悬肌和包绕于其下段表面的腹膜皱襞共同构成十二指肠悬韧带，又称二指肠悬韧带，又称Treitz韧带韧带是确定空肠起始的重要标志。也能确定胰腺的位置是确定空肠起始的重要标志。也能确定胰腺的位置。上、下消化道的区分是人为的上、下消化道的区分是人为的,它是根据其在它是根据其在Treitz韧带的韧带的位置不同而分的。位于此韧带以上的消化管道称为上消化道位置不同而分的。位于此韧带以上的消化管道称为上消化道,Treitz韧带以下的消化管道称为下消化道。韧带以下的消化管道称为下消化道。分类急性上消化道根据出血的病因分为急性上消化道根据出血的病因分为非静脉曲非静脉曲张性出血张性出血和和静脉曲张性出血静脉曲张性出血两类。在所有引两类。在所有引起急性上消化道出血的病因中，十二指肠溃起急性上消化道出血的病因中，十二指肠溃疡、胃溃疡和食管静脉曲张占前三位疡、胃溃疡和食管静脉曲张占前三位。临床表现典型的临床表现为呕血、黑便或血便，常伴失血性周围循环衰竭。临床表现一、呕血、黑便二、失血性周围循环衰竭三、氮质血症四、发热五、血象1 1、是、是上消化道出血上消化道出血的特征性的特征性表现表现2 2、均有黑粪，但不、均有黑粪，但不一定有呕血。取决于一定有呕血。取决于出血部位、量及速度出血部位、量及速度3 3、呕血多为咖啡色、呕血多为咖啡色或棕褐色，量大可为或棕褐色，量大可为鲜红色或伴血凝块鲜红色或伴血凝块4 4、需与下消化道出、需与下消化道出血及其他原因引起的血及其他原因引起的黑便相鉴别黑便相鉴别临床表现一、呕血、黑便二、失血性周围循环衰竭三、氮质血症四、发热五、血象1 1、是上消化道大出血最重是上消化道大出血最重要的临床表现要的临床表现2 2、程度随出血量多少而异、程度随出血量多少而异3 3、表现：脉搏细速、血压、表现：脉搏细速、血压下降，收缩压在下降，收缩压在10.7KPa 10.7KPa(80mmHg)(80mmHg)以下，呈休克状态；以下，呈休克状态；4 4、老年人死亡率高、老年人死亡率高临床表现一、呕血、黑便二、失血性周围循环衰竭三、氮质血症四、发热五、血象1 1、可分肠源性、肾前性、肾性、可分肠源性、肾前性、肾性氮质血症氮质血症2 2、出血后数小时血尿素氮开始、出血后数小时血尿素氮开始上升，上升，24244848小时达高峰，小时达高峰，3 34 4天后恢复正常。天后恢复正常。3 3、在补足血容量的情况下，如、在补足血容量的情况下，如血尿素氮持续升高，血尿素氮持续升高，提示有继续提示有继续出血或出血未停止出血或出血未停止。临床表现一、呕血、黑便二、失血性周围循环衰竭三、氮质血症四、发热五、血象1 1、可分肠源性、肾前性、可分肠源性、肾前性、肾性氮质血症肾性氮质血症2 2、出血后数小时血尿素氮、出血后数小时血尿素氮开始上升，开始上升，24244848小时达小时达高峰，高峰，3 34 4天后恢复正常。天后恢复正常。3 3、在补足血容量的情况下，、在补足血容量的情况下，如血尿素氮持续升高，如血尿素氮持续升高，提提示有继续出血或出血未停示有继续出血或出血未停止止。临床表现一、呕血、黑便二、失血性周围循环衰竭三、氮质血症四、发热五、血象1 1、大量出血后，、大量出血后，2424小时内小时内常出现低热，一般不超过常出现低热，一般不超过3838，可持续，可持续3 35 5天；天；2 2、机制：循环血量减少、机制：循环血量减少、周围循环衰竭，致体温调周围循环衰竭，致体温调节中枢功能障碍；贫血、节中枢功能障碍；贫血、基础代谢增高；基础代谢增高；3 3、若发热超过、若发热超过3939，持续，持续7 7天以上，应考虑有并发症天以上，应考虑有并发症存在。存在。一、呕血、黑二、失血性周围循环衰竭三、氮质血症四、发热五、血象1 1、失血性贫血、正细、失血性贫血、正细胞正色素性胞正色素性2 2、出血、出血3 34 4小时以上小时以上才出现贫血；才出现贫血；3 3、出血、出血2424小时内网织小时内网织红细胞即升高，如持红细胞即升高，如持续升高，续升高，提示出血未提示出血未停止；停止；4 4、出血后、出血后2 25 5小时，小时，白细胞可达白细胞可达101020109/L20109/L，血止后，血止后2 23 3天恢复正常；天恢复正常；临床表现临床表现注：上消化道大量出血 小 时，白 细 胞 计 数 升 高 达（），止血后 天可恢复正常。但肝硬化患者如同时有脾功能亢进，则白细胞计数可不增高。非静脉曲张性上消化道出血（Nonvariceal upper gastrointestinal Bleeding）非静脉曲张性上消化道出血（NVUGIB)是急诊科及消化内科常见的问题，随着内镜技术的普及和发展，NVUGIB的诊治取得显著进步，但其病死率仍高达6%-10%，且对各种诊疗技术的应用及其指征也存在较大的差异。病因病因繁多 （1）多为上消化道病变所致 最为常见：消化性溃疡（应激性溃疡、急慢性炎症所致溃疡）其次：上消化道肿瘤（癌、息肉、间质瘤、淋巴瘤等）以及：急慢性上消化道粘膜炎症（NSAID）。少见：Mallory-Weiss综合征、血管病变：血管畸形、血管瘤、遗传性毛细血管扩张症和Dieulafory溃疡、食管裂孔疝等。病因（2）少数为肝胆胰疾患：壶腹周围肿瘤、胰腺疾病：炎症、肿瘤等。肝脏胆道疾病：结石、寄生虫、肿瘤、脓肿或血管病变。病因（3）全身疾病 感染：流行性出血热、钩端螺旋体病、钩虫病等。凝血障碍：血液病、白血病、再障、紫癜、血友病、淋巴瘤等。结缔组织疾病：淀粉样变、结节病、血管炎等。应激相关性胃粘膜病变。尿毒症。尿毒症与出血1。消化系统 体内堆积的尿素排入消化道，在肠内经细菌尿素酶的作用形成氨，可刺激胃肠粘膜引起纤维素性炎症，甚至形成溃疡和出血。病变范围广，从口腔、食管直至直肠都可受累。以尿毒性食管炎、胃炎和结肠炎较为常见。病人常有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血等症状。2。造血系统 主要改变为贫血和出血。贫血原因：严重肾组织损害时促红细胞生成素产生不足。体内蓄积的代谢产物，有些如酚及其衍生物可抑制骨髓的造血功能。另一些毒物如胍及其衍生物可缩短红细胞生存期，加速红细胞破坏并可引起溶血。转铁蛋白从尿中丧失过多，造成体内铁的运输障碍。3。尿毒症病人常有出血倾向，表现为牙龈出血、鼻衄、消化道出血等。出血的原因：毒性物质抑制骨髓，血小板生成减少。有些病人血小板数量并不减少，却有出血倾向。这可能是由于血液内胍类毒性物质造成血小板功能障碍，使血小板凝聚力减弱和释放血小板第3因子的作用降低所致。病因诊断重视病历与体征在病因诊断中作用。第一手资料详细询问病史 （1）消化性溃疡的特征性腹痛：周期性和节律性上腹痛。（2）服药史：长期服用阿司匹林或其他NSAID （3）胃癌倾向或家族史：继发于胃癌出血多为慢性隐性失血，稳中有降过程，大出血可达10%-20%。（4）贲门撕裂多见频繁呕吐、剧烈咳嗽、用力排便、分娩过程、哮喘持续及癫痫发作。（5）肝病病史：隐性肝病史引起的并不少见 诊断及鉴别诊断1.出现呕血、黑便症状及周围循环衰竭体征，急性上消出血诊断基本可成立。2.内镜检查无胃底静脉曲张并在上消化道发现有出血病灶，ANVUGIB 或NVUGIB可确立。3.下列可误诊：某些口、鼻、咽部或呼吸道出血（咯血）被吞入，服用某些药物如铁剂、铋剂等和食物如动物血等引起黑便。4.对可疑患者可作胃液、呕吐物或粪便隐血试验。9 90 0：4.部分出血量大，肠蠕动过快也可出现血便。少数仅有周围循环衰竭征象，而无显性出血，不应漏诊。粪隐血检查胶体金试验胶体金试验：（：（免疫层析法）免疫层析法）潜血检查对诊断多种消化道出血性疾病有重要价值,也是普查筛选消化道肿瘤的有效手段。临床研究证实,粪便中带有癌肿的微量出血是早期肠癌唯一可以查出的异常现象,因此潜血试验成为人们不断深入研究的热点。过去一直沿用化学法来检测粪便潜血。近年研发了胶体金免疫层析法,将单克隆技术与胶体金技术结合,利用抗人血红蛋白或抗人红细胞基质的单克隆抗体与人血红蛋白或人红细胞有高度特异性的特点检测粪便隐血,不受动物的血、肉、含过氧化物酶的新鲜蔬菜、铁剂、维生素C的影响。此法灵敏度高,反应快速,血红蛋白为0.2g/mL时即可阳性。在临床各种疾病导致出血的诊断中起到了准确无误的效果。并已有逐渐取代化学法（联甲苯胺法等）的趋势。检查首选检查：胃镜。内镜检查是病因诊断中的关键！急诊内镜系指在出血2-24小时内所行的内镜检查。最新国际共识指南制定者推荐：24小时内行急诊胃镜。急诊胃镜检查既是确诊的重要手段，又是止血的有效措施。准备好止血药物各器械。急诊内镜胃管中引流出新鲜血液、血流动力学不稳定、Hb80g/L、WBC12 10 9是活动性出血的独立预测因子。应行急诊胃镜检查（12小时）急诊内镜指征所有上消化道出血需要明确出血病因与部位者血液动力学指征：P120次/分适应症：SBP90mmHg（或较基础压降低30mmHg）Hb60g/L禁忌症：心肺功能不全严重心律紊乱神志不清血压不稳定Hb6.0g/L有常规内镜禁忌症：穿孔、重症咽喉炎、腐蚀性食管损伤急性期、精神疾病、不能平卧者。急诊内镜胃镜是病因诊断中的关键检查v应尽早24-48h进行，备好止血药物和器械。v急诊内镜检查禁忌者：HR120bpm,SBP30mmHg、Hb0.5ml/min准确性：71%-95%优点：1、不受胃肠积血及食物的影响。2、腹主动脉、肠系膜上下动脉可同 时造影以判断上或下消化道出血 3、可选择性灌注药物或动脉栓治疗不能耐受手术的病人，达到止血目的。定性诊断对内镜发现的病灶，只要许可，应直视下活检明确病灶性质。对钡剂等影像检查应根据其特点做出是炎症、溃疡或恶性肿瘤的诊断。胃动脉出血十二指肠溃疡并出血胆道出血胃底静脉曲张出血严重程度的估计和周围循环状态的判断每日出血510ml OB(+)50100ml 黑粪胃内储积血量在250300ml可引起呕血一次出血量400500ml可出现心、血管反应短期出血1000ml，可出现周围循环衰竭表现出血严重度与预后的判断1.必要化验检查常规项目：呕吐物或粪便隐血试验、RBC、Hb、Hct等。为明确病因、判断病情和指导治疗，尚需凝血功能试验、肝肾功能、肿瘤标志物等。出血严重度与预后的判断2.失血量的判断根据呕血或黑便量难以判断出血量。根据临床综合指标分为：大量出血、显性出血和隐性出血。根据血容量减少导致周围循环的改变来判断：轻度、中度和重度（见表）。上消化道出血病情严重程度分级分级 年龄 伴发病 失血量 血压 脉搏(bpm)Hb（g/l）症状 轻度 60 无 100 70-100 晕厥、口渴、少尿重度 60 有 1500 SBP120 70 肢冷、少尿、意识模糊出血严重度与预后的判断3.活动性出血的判断提示出血停止：症状好转、脉搏及血压稳定、尿量大于30ml/h。提示活动性出血 （1）根据症状和化验情况判断 （2）根据内镜检查溃疡基地情况判断出血严重度与预后的判断1.根据症状和化验判断活动性出血呕血或黑便次数增多，呕吐物呈鲜红或排出暗红血便，或伴有肠鸣音活跃。经补液周围循环无改善，或暂时好转而又恶化，CVP仍有波动，稍稳定又再下降。RBC、Hb、与Hct继续下降，网织持续增高。补液与尿量足够的情况下，Bun持续或再次增高。胃管抽出物有较多新鲜血。出血严重度与预后的判断2.根据内镜检查溃疡基地情况判断再出血出血性消化性溃疡的Forrest分级Forrest分级 溃疡病变 再出血概率（%）1a 喷射样出血 55 1b 活动性渗血 55 2a 血管显露 43 2b 附有凝血块 22 2c 黑色基底 10 3 基底洁净 5出血严重度与预后的判断3.预后的评估（1）病情严重程度分级：一般根据年龄、有无伴发病、失血量等指标分轻、中、重度。（2）Rockall评分系统分级出血严重度与预后的判断Rockall评分系统分级高危人群积分5分，中危3-4分，低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统变量 评 分 0 1 2 3年龄（岁）80休克无休克 心动过速低血压伴发病无心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病肝衰竭、肾衰竭和癌肿播散内镜诊断无病变，Mallory-Weiss综合征溃疡等其他病变上消化道恶性疾病内镜下出血征象无或有黑斑上消化道血液潴留，黏附血凝块，血管显露或喷血休克指数休克指数（心率 收缩压）是判断失血量的重要指标 休克指数=脉搏/收缩压 表示血容量正常0.5为正常=1为轻度休克 失血20%-30%1为休克1.5为严重休克 失血30%-50%2为重度休克。失血50%表 上消化道出血病情严重程度分级分级 失血量（）血压（）心率（次）血红蛋白（）症状 休克指数轻度 基本正常 正常 无变化 头昏 中度 下降 晕厥、口渴、少尿 重度 下降 收缩压 肢冷、少尿、意识模糊 休克指数 心率 收缩压；1 治疗80%的消化性溃疡出血会自性停止，再出血或持续出血的病死率较高。应根据病情行个体化分级救治。推荐的诊治流程上消化道出血评估失血量（症状、Bp、P、化验等）判断有否活动性出血（伴随症状、Bp、P、化验等）病情严重度分级 （Rockall评分）静脉曲张相应处理非静脉曲张中高危（Rockall评分3分)低危（Rockall评分3分)鉴别出血病因（病史、临床表现、化验、内镜）监护病房普通病房口服PPIs液体复苏（晶体、胶体和血液）静脉大剂量PPIs重复内镜治疗、经血管造影介入治疗 原发病治疗及随访止血治疗监测（出血征象和生命体征）内镜检查与治疗口服PPIs手术治疗失败成功成功成功失败2010年急年急 性性 上上 消消 化化 道道 出出 血血 急急 诊诊 诊诊 治治 专专 家家 共共 识识紧急治疗期紧急治疗期：患者入院 小时，治疗目标是控制急性出血、维持患者生命体征平稳并针对患者病情做出初步诊断及评估，治疗手段以药物治疗为主（、生长抑素和抗菌药物联合用药）。病因诊断期病因诊断期：入院 小时内，急性出血得到控制，患者血液动力学稳定的情况下，行急诊内镜检查以明确病因并进行相应的内镜下治疗。无法行内镜检查的患者，可根据情况进行经验性诊断、评估和治疗。加强治疗期加强治疗期：入院后 ，治疗的目标是病因治疗，预防早期再出血的发生。可根据不同病因采取不同的治疗手段。临床推荐采用以药物联合内镜治疗为主的综合治疗方法。紧急处理药物治疗在明确病因诊断前推荐经验性使用 生长抑素 抗菌药物（血管活性药物）联合用药，以迅速控制不同病因引起的上消化道大出血，尽可能降低严重并发症发生率及病死率。出血征象的监测记录呕血、黑便和便血的频度、颜色、性质、次数和总量；定期复查RBC、Hb、Hct与BUN等；推荐对活动性出血或重度者应插入胃管，观察出血停止与否；监测意识状态、P和Bp、肢温，皮肤和甲床色泽、周围静脉特别是颈静脉充盈情况、尿量等；留置导尿CVP测定老年患者常需心电、SpO2、呼吸监护。监测和急救1）建立和维护静脉路保证补液、输血和静脉用药：1 二路或以上静脉通道的建立。2 生命征的监测。3 24 小时出入量的记录。4 中心静脉压的测定。2）维持脑血流量供给-吸氧。3）保持呼吸道通畅-防止误吸。1 体位：头低侧卧位。2 休克体位：头、躯干抬高200-300，下肢抬高150-200，以利于增加回心血量。3 清除口腔内食物残渣和血块。4）动态检测血常规、血凝全套、肝肾功能5）三腔二囊管-曲张静脉破裂大出血的基本抢救措施。液体复苏低血容量性休克的急救：1.立即建立快速静脉通道，并选择较粗静脉以备输血，最好能留置导管。其中一条最好是经颈内静脉或锁骨下静脉达上腔静脉之途径，以便必要时监测中心静脉压。2.输液与输血：补液先晶体液后胶体液，同时血型鉴定、交叉配血，备够可能需要的全血或浓缩红细胞。平衡液与胶体液的量比：3-4：1为宜。在补足液体下，如血压仍不稳，可选用血管活性药如多巴胺以改善重要脏器的血液灌注。液体复苏血容量补足征象：意识恢复；四肢末端由湿冷、青紫转为温暖、红润，肛温与皮温差减少（1）；脉搏由快弱转为有力，SBP接近正常，脉差大于30mmHg；尿量多于30ml/h；CVP恢复正常。血压维持在100/60 mm Hg 以上，脉搏在100次/分以下。并注意有尿量液体复苏1.病情危重、紧急时：输液、输血同时进行，不宜单 独输血而不输液，因患者急性失血后血液浓缩，此时输血并不能有效地改善微循环的缺血、缺氧状态 2.输注库存血较多时，每 血应静脉补充葡萄糖酸钙。3.肝硬化或急性胃黏膜损害的患者：尽可能采用新鲜血。4.对高龄、伴心肺肾疾病患者，应防止输液量过多，以免引起急性肺水肿。5.对于急性大量出血者，应尽可能施行中心静脉压监测，以指导液体的输入量。输血指征 A.SBp30mmHg；B.Hb50-70g/L,Hct120bpm)紧急输血指征数字 含义 表示3 RBC 3.0109/L7 Hb 70g/L9 SBP 90mmHg10（12）HR 100（120）次/分特殊输血指征特别关注：1.曲张静脉出血的输血治疗一般不应将Hb升至90g/L以上，以免诱发再出血！2.老年或心血管疾病者，对贫血的耐受性较差，因此对有潜在心脏疾病者，Hb 60-100g/L为输血指征。止血措施一.内镜下止血：首选，起效迅速、疗效确切。二.抑酸药物：1.推荐大剂量PPI治疗：奥美拉唑80mg IV+8mg/h持续72h。（争议）2.H2RA：可用于低危患者。三.止血药物：不作为一线用药，避免滥用。（VitK1、抗纤溶药、云南白药、硫糖铝、冰冻去甲）四.选择性血管造影及栓塞治疗五.手术治疗：诊断明确但药物和介入治疗无效者，诊断不明确、但无禁忌证者，可考虑手术结合术中内镜止血治疗。内镜检查及治疗1.评估内镜介入的风险和获益，决定是否接受急诊介入检查和治疗。2.如果患者能配合，且血液动力学稳定，无严重心肺疾病，可考虑内镜介入。3.Hb最好在6 g/dl以上，但低于6g/dl并非检查禁忌症；如果存在休克，应先积极纠正。4.对于动脉出血，单靠输液难以纠正者，可视情况决定是否内镜介入；5.对于严重的心肺疾病，如哮喘、呼吸衰竭、急性心肌缺血和心力衰竭患者，应待情况相对平稳后再决定。内镜下治疗1.非静脉曲张出血1）注射1：10000肾上腺素2）注射高渗冰冻生理盐水3）局部喷洒止血药：去甲肾上腺素、凝血酶、云南白药。4）高频电刀、激光、金属夹、微波凝固等。2.静脉曲张出血1）注射硬化剂2）套扎术3）注射组织粘合胶制酸、止血质子泵抑制剂（PPIS）：是治疗NUB的一线用药，治疗EGVB辅助用药。可有效的降低死亡率。生长抑素：对顽固性出血有一定疗效，但价格昂贵，可作为NUB治疗的二线用药。质子泵抑制剂（PPIs）1.大剂量PPIs治疗：奥美拉唑80mg IV+8mg/h持续72h。（争议）2.常规剂量：次/12h静脉注射标准剂量PPIs仍是目前最常用的给药方法3.H2RA：可用于低危患者。抑酸药物抑酸药物能提高胃内PH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡。临床常用 和 受体拮抗剂（）PH与血小板凝集体外实验PH与血小板凝集、凝血关系1.血小板凝集1）PH=7.4-最佳凝集2）PH=5.9-不凝集2.胃蛋白酶（活性）-纤溶1）PH1.04.0-激活2）PH4.0-6.0-不激活3）PH6.0-不可逆失活0pHpH对止血过程的影响对止血过程的影响止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血pH7.0止血反应正常pH6.8以下止血反应异常pH6.0以下血小板解聚凝血时间延长pH5.4以下血小板聚集及凝血不能pH4.0以下纤维蛋白血栓溶解pH与人胃蛋白酶活性与人胃蛋白酶活性=pH 1 4 之间之间 有两个最适有两个最适pH，可溶解纤维蛋白血栓可溶解纤维蛋白血栓=pH=4 时时 活性明显降低活性明显降低=pH 6 时时 活性完全丧失活性完全丧失Adapted from Berstad 1970020406080100胃蛋白酶最大活性胃蛋白酶最大活性%1234胃液 pH抑制胃酸治疗上消化道出血抑制胃酸治疗上消化道出血使胃内使胃内pH持续维持在持续维持在6以上以上恢复血小板聚集功能使凝血反应得以进行使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓巩固内镜治疗疗效其他止血药物1.立止血：巴西蝮蛇毒液中提取的凝血酵素，具有凝血激酶和凝血酶作用，作用于血管破损处，血管内不发生凝血。2.冻干凝血酶原复合物适用于出凝血机制障碍的病人3.冷沉淀：适用于先天性凝血因子缺乏、获得性凝血因子缺乏、纤维结合蛋白含量降低、不易愈合的创面患者。4.维生素K1：适用于凝血功能障碍者。5.抗纤溶药：防止继发性纤溶。6.去甲肾上腺素：加冰生理盐水稀释后口服或胃管内灌注。7.云南白药。0抗菌药物抗菌药物活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，预防性使用抗菌药物有助于止血，并可减少早期再出血及感染，提高存活率。原发病的治疗抗幽门螺杆菌治疗；长期服非甾体抗炎药者推荐同时服用PPI或黏膜保护剂。抗HP一线方案PPI+两种抗生素，7-14天RBC+两种抗生素，7-14天（雷尼替丁枸橼酸铋RBC）甲硝唑耐药率40%时，首选PPI+M+C/A克拉霉素耐药率15%20%时，首选PPI+C+A/M四联疗法作为一线治疗方案非甾体抗炎药NSAIDs的上消化道不良反应一直是人们关注的问题。NSAIDs可引起上消化道炎症、糜烂、溃疡、出血,其机制被认为是1.）当食管PH4时，NSAIDS可引起直接损害2.）抑制前列腺素合成，使黏膜失去保护性。3.）抑制黏液及重碳酸盐的分泌，降低黏膜的通透性和血流量。4.）PGs减少、白三烯增加、胃蠕动增强、黏膜血供减少及中性粒细胞和内皮细胞反应,从而导致氧自由基产生、脂质过氧化、血管渗透性增加,出现胃黏膜损伤。有消化性溃疡出血史且需行心血管事件预防性治疗的患者，单独使用氯吡格雷较ASA联合PPIs的再出血风险大。应避免联合使用氯吡格雷和CYP2C19抑制性药物（如奥美拉唑）专家建议应错开氯吡格雷和PPIs的使用时间。需进一步验证。药物相互作用药物相互作用 布洛芬与阿司匹林布洛芬与阿司匹林NEJM 2001;345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与与COX-1不可逆结合，不可逆结合，阻断阻断AA生成生成TXA2；布洛；布洛芬与芬与COX-1可逆结合，减可逆结合，减弱弱ASA的作用的作用ASA+布布洛芬洛芬(存活率下降存活率下降)ASA抗血小板药物抵抗的可能机制氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀CYP3A4代谢代谢竞争性抑制竞争性抑制抗血小板药物抵抗的可能机制药物相互作用药物相互作用 他汀与氯吡格雷他汀与氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19活性代谢产物活性代谢产物奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑CYP2C19代谢代谢竞争性抑制竞争性抑制抗血小板药物抵抗的可能机制药物相互作用药物相互作用 PPIPPI与氯吡格雷与氯吡格雷不同PPI对氯吡格雷的影响奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑起效速度起效速度-+-+生物利用度生物利用度%30-4080776452半衰期半衰期h0.5-11.51.91.2-1.50.7-1.5对对CYP2C19的依赖的依赖+-l对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑Drug Safety 2006,29:769-784Siller-Matula JM等发现奥美拉唑奥美拉唑对氯吡格雷抑制血小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉唑埃索美拉唑及泮托泮托拉唑拉唑的患者上（Am Heart J.2009 Jan;157:148）。静脉曲张破裂出血（静脉曲张破裂出血（EGVB：Esophagus Gariceal Bleeding）食管胃食管胃(底底)静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血(EGVB)(EGVB)是肝硬化患者严重并发症和是肝硬化患者严重并发症和主要死亡原因主要死亡原因,约约40%40%70%70%的肝硬化患者在其一生中会发生食管胃底的肝硬化患者在其一生中会发生食管胃底静脉曲张静脉曲张,其中约其中约1/31/3会出现曲张静脉破裂出血会出现曲张静脉破裂出血,而首次静脉出血而首次静脉出血(FVB)(FVB)的死亡率高达的死亡率高达1/31/3。约有。约有50%50%80%80%的患者会发生再出血的患者会发生再出血,再出血后死亡再出血后死亡率更高率更高,可达可达30%30%70%70%。因此。因此,如何预防肝硬化患者首次静脉曲张破裂如何预防肝硬化患者首次静脉曲张破裂出血及降低其再出血率出血及降低其再出血率,是近年来各国学者研究的一个热点。是近年来各国学者研究的一个热点。病因肝硬化失代偿期门脉高压症（特发性和门脉癌栓）一、食管胃一、食管胃(底底)静脉曲张出血的诊断静脉曲张出血的诊断1.1.临床表现临床表现:凡肝硬化患者凡肝硬化患者,出现呕血、黑便、便血及周围循环衰竭征象出现呕血、黑便、便血及周围循环衰竭征象,如头昏、如头昏、面色苍白、心率增加、血压降低等面色苍白、心率增加、血压降低等,均应考虑均应考虑EGVBEGVB。但需除外门静脉高压性胃。但需除外门静脉高压性胃黏膜病变、肝硬化并发上消化道溃疡出血。此外黏膜病变、肝硬化并发上消化道溃疡出血。此外,尚需与口、鼻、咽部或呼吸尚需与口、鼻、咽部或呼吸道病变出血、服用铋剂和铁剂以及食用动物血等引起的粪便发黑相鉴别。道病变出血、服用铋剂和铁剂以及食用动物血等引起的粪便发黑相鉴别。2.2.内镜检查内镜检查:内镜检查是确诊内镜检查是确诊EGVBEGVB的可靠方法。一旦患者血流动力学稳定的可靠方法。一旦患者血流动力学稳定,在充在充分准备的条件下即可施行内镜检查分准备的条件下即可施行内镜检查,见有食管或胃曲张静脉出血见有食管或胃曲张静脉出血,EGVB,EGVB诊断即诊断即可成立。内镜检查时发现粗大曲张静脉和胃内血液而无其他可以识别的出血可成立。内镜检查时发现粗大曲张静脉和胃内血液而无其他可以识别的出血原因原因,EGVB,EGVB诊断也可成立。根据食管曲张静脉的大小诊断也可成立。根据食管曲张静脉的大小,可分为可分为3 3度度.食管胃静脉曲张出血的诊治建议食管胃静脉曲张出血的诊治建议(草案草案)中华内科杂志中华内科杂志,2006.,2006.二、食管胃（底）静脉曲张出血的治疗二、食管胃（底）静脉曲张出血的治疗 EGVBEGVB的治疗需要多学科协作的治疗需要多学科协作,应立即建立静脉通道应立即建立静脉通道,抽血查血型交叉和抽血查血型交叉和备血备血6006001200 ml1200 ml查血常规、凝血酶原时间、肝功能、肾功能、电解查血常规、凝血酶原时间、肝功能、肾功能、电解质质;监测生命体征监测生命体征;必要时留置胃管、导尿管和行气管插管。治疗措施必要时留置胃管、导尿管和行气管插管。治疗措施主要包括补充血容量、控制活动性出血和预防并发症。主要包括补充血容量、控制活动性出血和预防并发症。(一一)止血治疗止血治疗 EGVBEGVB活动性出血的止血措施主要有内镜治疗、血管活性药物、经颈静活动性出血的止血措施主要有内镜治疗、血管活性药物、经颈静脉肝内门体分流术脉肝内门体分流术(TIPSS)(TIPSS)、外科手术和双气囊填塞压迫等。、外科手术和双气囊填塞压迫等。1.1.药物治疗药物治疗:目前认为有效的止血药物主要有血管加压素及其类似物和生目前认为有效的止血药物主要有血管加压素及其类似物和生长抑素及其类似物长抑素及其类似物(如奥曲肽如奥曲肽),),适用于无法施行内镜治疗或止血失败适用于无法施行内镜治疗或止血失败者者,或与内镜治疗联合应用。其他止血药物如巴曲酶、凝血酶、制酸或与内镜治疗联合应用。其他止血药物如巴曲酶、凝血酶、制酸剂、甲氧氯普胺、多潘立酮等尚无循证医学证据支持剂、甲氧氯普胺、多潘立酮等尚无循证医学证据支持,各种凝血因子、各种凝血因子、新鲜血小板和维生素新鲜血小板和维生素K K可用于肝硬化凝血机制障碍者可用于肝硬化凝血机制障碍者,但效果未明。但效果未明。(1)(1)生长抑素及其类似物：生长抑素及其类似物：生长抑素通过抑制胰高血糖素等扩血管激素的生长抑素通过抑制胰高血糖素等扩血管激素的释放释放,间接收缩内脏血管间接收缩内脏血管,减少门静脉血流和压力、奇静脉血流和曲张减少门静脉血流和压力、奇静脉血流和曲张静脉内压力静脉内压力;生长抑素还可抑制肠道积血引起的胃肠充血效应。生长生长抑素还可抑制肠道积血引起的胃肠充血效应。生长抑素及其长效类似物控制出血效果等于或优于血管加压素和内镜下曲抑素及其长效类似物控制出血效果等于或优于血管加压素和内镜下曲张静脉硬化治疗张静脉硬化治疗(EIS)(EIS)等等,副作用比血管加压素少。生长抑素或奥曲肽副作用比血管加压素少。生长抑素或奥曲肽与内镜下曲张静脉套扎治疗与内镜下曲张静脉套扎治疗(EVL)(EVL)或或EISEIS联合应用联合应用,效果优于单一药物效果优于单一药物或内镜治疗。目前推荐给药方法或内镜治疗。目前推荐给药方法:奥曲肽奥曲肽(如善宁如善宁)50g)50g先静脉推注先静脉推注,后以后以252550g/h50g/h静脉维持静脉维持;持续应用持续应用3 35 d;5 d;或生长抑素或生长抑素(如思他宁如思他宁)250g)250g静推后静推后,以以250g/h250g/h静脉维持静脉维持3 35 d,5 d,如仍有出血如仍有出血,可增加剂量可增加剂量至至500g/h500g/h维持。维持。(2)(2)血管加压素及其类似物：血管加压素及其类似物：血管加压素减少门脉血流量、门体侧支循环血管加压素减少门脉血流量、门体侧支循环血流量和曲张静脉压力。但有明显的增加外周阻力、减少心排出量和血流量和曲张静脉压力。但有明显的增加外周阻力、减少心排出量和冠脉血流量等副作用冠脉血流量等副作用,止血率止血率60%60%80%,80%,不降低再出血率和病死率。硝不降低再出血率和病死率。硝酸甘油可增强血管加压素的降门脉压力作用酸甘油可增强血管加压素的降门脉压力作用,减少其心血管副作用减少其心血管副作用,提提高止血有效率和耐受性高止血有效率和耐受性,对存活率无影响。国内仍可用垂体后叶素替对存活率无影响。国内仍可用垂体后叶素替代血管加压素。一般推荐血管加压素代血管加压素。一般推荐血管加压素0 04U/kg4U/kg静推后静推后,以每分钟以每分钟0.40.41.0U/kg1.0U/kg持续静滴持续静滴,联合硝酸甘油联合硝酸甘油101050g/min50g/min静滴。不推荐使用静滴。不推荐使用硝酸甘油透皮贴剂。三甘氨酰基赖氨酸加压素是血管加压素的合成类硝酸甘油透皮贴剂。三甘氨酰基赖氨酸加压素是血管加压素的合成类似物似物,注射后门静脉药理效应持久注射后门静脉药理效应持久,可提高止血率和生存率可提高止血率和生存率,随机双盲随机双盲研究证实能降低病死率。其止血效果优于血管加压素研究证实能降低病死率。其止血效果优于血管加压素,与生长抑素、与生长抑素、血管加压素联用硝酸甘油、气囊压迫和内镜治疗相当血管加压素联用硝酸甘油、气囊压迫和内镜治疗相当;与与EISEIS联合应用联合应用可提高疗效。一般三甘氨酰基赖氨酸加压素首剂可提高疗效。一般三甘氨酰基赖氨酸加压素首剂2mg2mg缓慢静注后缓慢静注后,每每4 4小时静注小时静注1 mg,1 mg,持续持续242436 h36 h或直至出血被控制。或直至出血被控制。0.20.20.4U/min0.4U/min2.2.内镜治疗：内镜治疗：内镜治疗止血方法主要有内镜治疗止血方法主要有EVLEVL和和EIS,EIS,是控制活动性出血和预是控制活动性出血和预防再出血的主要措施防再出血的主要措施,二者间疗效的差异尚待临床验证，各医院可根二者间疗效的差异尚待临床验证，各医院可根据具体情况选用据具体情况选用,内镜下注射组织胶内镜下注射组织胶(如氰基丙烯酸盐如氰基丙烯酸盐)、THTH胶胶(如如-氰基丙烯酸酯等氰基丙烯酸酯等,也可以有效地止血也可以有效地止血,但有心、肺和脑血管栓塞等并发但有心、肺和脑血管栓塞等并发症症,其效果及安全性尚待进一步评估其效果及安全性尚待进一步评估,目前不推荐用于食管静脉曲张的目前不推荐用于食管静脉曲张的治疗。治疗。3.3.气囊填塞：气囊填塞：将三腔双囊管或四腔双囊管插入上消化道内将三腔双囊管或四腔双囊管插入上消化道内,将胃气囊和将胃气囊和(或或)食管气囊充气以压迫曲张静脉达到止血目的食管气囊充气以压迫曲张静脉达到止血目的,是一种行之有效的是一种行之有效的急救方法急救方法,其疗效确切其疗效确切,对控制急性出血成功率高。但气囊放气后再出对控制急性出血成功率高。但气囊放气后再出血率高血率高,部分患者有并发食管溃疡和吸入性肺炎的危险。该方法目前部分患者有并发食管溃疡和吸入性肺炎的危险。该方法目前仅作为临时性急救措施。仅作为临时性急救措施。4.4.放射介入：放射介入：放射介入疗法如放射介入疗法如TIPSSTIPSS可有效地控制出血可有效地控制出血,但明显增加肝性但明显增加肝性脑病的危险脑病的危险,适用于对药物和内镜治疗难以控制的曲张静脉出血和等适用于对药物和内镜治疗难以控制的曲张静脉出血和等待肝移植的患者。待肝移植的患者。5.5.外科手术：外科手术：急诊外科手术控制曲张静脉出血和预防再出血的效果确实急诊外科手术控制曲张静脉出血和预防再出血的效果确实,但围手术期病死率高但围手术期病死率高,术后肝性脑病发生率高。仅在药物和内镜治疗术后肝性脑病发生率高。仅在药物和内镜治疗无效、无法施行无效、无法施行TIPSSTIPSS的情况下方可使用。的情况下方可使用。Child-Pugh CChild-Pugh C级肝硬化患级肝硬化患者不宜施行急诊外科手术。必要时可考虑肝移植。者不宜施行急诊外科手术。必要时可考虑肝移植。(二二)综合治疗综合治疗1.1.补充血容量：补充血容量：EGVBEGVB出血量一般较大出血量一般较大,普遍存在血容量不足普遍存在血容量不足,应积极进行液应积极进行液体复苏体复苏,恢复有效血容量恢复有效血容量,对于急性大量出血者对于急性大量出血者,应尽可能施行中心静脉导应尽可能施行中心静脉导管置管和中心静脉压监测管置管和中心静脉压监测,以指导液体复苏。以指导液体复苏。短时间内输入大量液体过度短时间内输入大量液体过度扩容后扩容后,有诱发再出血和腹水的危险。对高龄、心肺肾疾患者有诱发再出血和腹水的危险。对高龄、心肺肾疾患者,防止输液防止输液量过多量过多,以免引起急性肺水肿以免引起急性肺水肿。输血指征。输血指征:(1):(1)收缩压收缩压80 mm Hg(1 30 mm Hg;(2)30 mm Hg;(2)血红蛋白血红蛋白50g/L,50g/L,血血细胞压积细胞压积25%;(3)120120次次/分。一般不宜将血红蛋白浓度升至分。一般不宜将血红蛋白浓度升至90g/L90g/L以上以上,以免诱发再出血。大量输血时应补充凝血因子、钙等。血小以免诱发再出血。大量输血时应补充凝血因子、钙等。血小板板50109/L50109/L者者,可输注血小板可输注血小板;凝血酶原时间延长者应补充凝血酶原复凝血酶原时间延长者应补充凝血酶原复合物。合物。2.2.预防并发症：应积极采取措施保护气道预防并发症：应积极采取措施保护气道,预防感染预防感染,防肝性脑病防肝性脑病,保护肾脏保护肾脏功能功能,防治水电解质、代谢紊乱等并症的发生。防治水电解质、代谢紊乱等并症的发生。三、食管胃（底）静脉曲张出血的预防三、食管胃（底）静脉曲张出血的预防(一一)初次出血的预防初次出血的预防 初次出血患者的病死率高达初次出血患者的病死率高达50%,50%,因此对于可能发生因此对于可能发生EGVBEGVB的人群的人群,应积极应积极采取措施预防出血。采取措施预防出血。1.1.高危人群的筛查和识别：曲张静脉出血的危险性和预后与肝病的严重高危人群的筛查和识别：曲张静脉出血的危险性和预后与肝病的严重程度和曲张静脉大小关系密切。肝病严重程度以肝功能程度和曲张静脉大小关系密切。肝病严重程度以肝功能Child-PughChild-Pugh分分级来评定。曲张静脉大小则以内镜检查来评估级来评定。曲张静脉大小则以内镜检查来评估,推荐以下人群应施行推荐以下人群应施行内镜检查，以评估曲张静脉大小内镜检查，以评估曲张静脉大小:(1)Child-Pugh A:(1)Child-Pugh A级级,伴有门静脉高伴有门静脉高压征象压征象,尤其是血小板计数尤其是血小板计数14109/L13 mm13 mm的肝硬化患者的肝硬化患者;(3)Child-Pugh;(3)Child-Pugh分级分级B B或或C C级的肝硬化患者级的肝硬化患者;(4)(4)胆红素胆红素20mol/L20mol/L的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等淤胆性疾病。对于初次内镜检查未发现食管胃静脉曲张者等淤胆性疾病。对于初次内镜检查未发现食管胃静脉曲张者,应应3 3年后年后复查内镜复查内镜;对于发现细小曲张静脉者对于发现细小曲张静脉者,应每应每1 12 2年复查内镜年复查内镜;对于酗酒、对于酗酒、严重肝功能损害和曲张静脉表面有红色征者严重肝功能损害和曲张静脉表面有红色征者,曲张静脉增长速度很快曲张静脉增长速度很快,应每年复查内镜。以下患者应常规予预防干预应每年复查内镜。以下患者应常规予预防干预:(1:(1肝功能肝功能Child-PughChild-Pugh分级分级B B级或级或C C级级,且曲张静脉呈且曲张静脉呈度者度者;(2);(2)曲张静脉呈曲张静脉呈度者。预防措度者。预防措施以药物为主施以药物为主,也可根据患者具体情况和医疗条件采取内镜治疗和外也可根据患者具体情况和医疗条件采取内镜治疗和外科手术。科手术。2.2.药物治疗：药物治疗：非选择性非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂(普萘洛尔和纳多洛尔普萘洛尔和纳多洛尔)可收缩内脏可收缩内脏血管和减少心输出量血管和减少心输出量,降低门静脉压力梯度、减少奇静脉血流及曲张降低门静脉压力梯度、减少奇静脉血流及曲张静脉压力静脉压力,是预防曲张静脉出血首选的措施是预防曲张静脉出血首选的措施,可有效地预防和延缓曲张可有效地预防和延缓曲张静脉初次出血和静脉初次出血和EGVBEGVB的病死率。早期应用普萘洛尔可延缓食管细小曲的病死率。早期应用普萘洛尔可延缓食管细小曲张静脉的增长速度。一般常用张静脉的增长速度。一般常用101020 mg,20 mg,每日每日2 23 3次次,口服口服,必要时增至必要时增至80 mg/d,80 mg/d,也可应用长效普萘洛尔制剂以提高患者依从性。服用普萘洛也可应用长效普萘洛尔制剂以提高患者依从性。服用普萘洛尔过程中不宜骤然停药尔过程中不宜骤然停药,有诱发出血的危险性。由于难以无创简便地有诱发出血的危险性。由于难以无创简便地测定患者的门静脉压力和肝静脉压力梯度测定患者的门静脉压力和肝静脉压力梯度,临床可以根据患者心率是临床可以根据患者心率是否降低否降低25%25%作为剂量有效指标作为剂量有效指标,当心率降至当心率降至5555次次/分应考虑停药。分应考虑停药。单硝单硝基异山梨酯基异山梨酯与非选择性与非选择性受体阻滞剂联合应用受体阻滞剂联合应用,可协同降低门静脉压可协同降低门静脉压力力,可以试用可以试用,但尚缺乏循证医学证据支持。目前不提倡单用单硝基异但尚缺乏循证医学证据支持。目前不提倡单用单硝基异山梨酯预防山梨酯预防EGVBEGVB。四、四、孤立性胃曲张静脉出血的治疗孤立性胃曲张静脉出血的治疗 根据曲张静脉的分布根据曲张静脉的分布,可分为食管静脉曲张和胃静脉曲张。其中同时可分为食管静脉曲张和胃静脉曲张。其中同时存在食管和胃静脉曲张者即食管胃静脉曲张存在食管和胃静脉曲张者即食管胃静脉曲张。仅有胃静脉曲张者即孤仅有胃静脉曲张者即孤立性胃静脉曲张。立性胃静脉曲张。EGVBEGVB的治疗方案基本同食管静脉曲张。孤立性胃静的治疗方案基本同食管静脉曲张。孤立性胃静脉曲张出血的治疗方法包括内镜治疗、外科手术、放射介入及药物等脉曲张出血的治疗方法包括内镜治疗、外科手术、放射介入及药物等11。向胃曲张静脉内注入氰基丙烯酸盐。向胃曲张静脉内注入氰基丙烯酸盐,-,-氰基丙烯酸酯、纤维蛋氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶等白胶等,可控制胃曲张静脉的活动性出血并预防再出血可控制胃曲张静脉的活动性出血并预防再出血,是胃曲张静脉是胃曲张静脉出血首选的止血方法出血首选的止血方法,但有诱发肺、脑和内脏血管栓塞的风险。内镜但有诱发肺、脑和内脏血管栓塞的风险。内镜治疗无效、肝功能治疗无效、肝功能Child-PuchAChild-PuchA或或B B级患者可以考虑手术治疗级患者可以考虑手术治疗,有条件有条件者可以施行放射介入疗法。气囊填塞效果不确切者可以施行放射介入疗法。气囊填塞效果不确切,在无内镜治疗的条在无内镜治疗的条件下可以试用。生长抑素类和血管加压素类药物也可用于胃静脉曲张件下可以试用。生长抑素类和血管加压素类药物也可用于胃静脉曲张性出血的治疗性出血的治疗,普萘洛尔可用于胃静脉曲张初次出血和再出血的预防。普萘洛尔可用于胃静脉曲张初次出血和再出血的预防。上消化道出血评估失血量（症状、Bp、P、化验等）判断有否活动性出血（伴随症状、Bp、P、化验等）病情严重度分级 （Rockall评分）静脉曲张相应处理非静脉曲张中高危（Rockall评分3分)低危（Rockall评分 4的时间更长，是迄今控制胃酸最好的PPI。另一于2000年在日本上市的莱米诺拉唑，既抗胃酸又保护胃黏膜。动物试验显示：其可提高胃凝胶层黏蛋白的生物合成并刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管的通透性，并促进胃液的分泌。另吡帕拉唑于2001年5月上市，为奥美拉唑的单一光学异构体吸收极快，可更快地缓解胃酸症状。谢谢大家谢谢！谢谢！