ICU抗菌药物优化治疗课件

ICU抗菌药物优化治疗抗菌药物优化治疗Optimal AntimicrobialTherapy in theIntensive Care UnitICU抗菌药物优化治疗Optimal Antimicrobi1抗菌药物优化治疗抗菌药物优化治疗o早期、快速、恰当抗生素治疗可以减少ICU重症感染患者死亡率及发病率。o早期治疗意义重大；o本文讨论ICU常用抗菌药物药动学及药效学使用原则。o（内酰胺，喹诺酮类、氨基糖甙类、万古霉素）。抗菌药物优化治疗早期、快速、恰当抗生素治疗可以减少ICU重症2抗菌药物优化治疗抗菌药物优化治疗o1.不同感染部位，药物浓度不同及药物剂量选择，减少耐药、保护未来抗生素使用；o2.联合用药优化策略；o3.合理药物剂量及给药时间，优化药效；抗菌药物优化治疗1.不同感染部位，药物浓度不同及药物剂量选择3药物作用o药动学（PK）：笼统定义为人体对药物代谢的影响；o药效学（PD）：指药物对人体产生效果包括治疗为目的（抑菌及杀菌），治疗无目的药物诱导的毒性反应。药物作用药动学（PK）：笼统定义为人体对药物代谢的影响；4MICoMIC：在人工培养基，特定时间内抑制明显微生物增长，最低药物浓度即最小抑菌浓度。o药效学参数，用来描述抗菌药物以及人体生理活动之间的关系。o1.不反应病人生理状况；o2.静态的，给药期间不能动态反应药物浓度观察。MICMIC：在人工培养基，特定时间内抑制明显微生物增长，最5MICoMIC反应的微生物量化净增长观察间期18-24h，这段时间内，细菌杀灭、再生长可以发生变化，而净增长为0。o不能够体现抗生素后效应。MICMIC反应的微生物量化净增长观察间期18-24h，这段6抗菌药物药效学：“浓度-时间曲线”oAntimicrobial Pharmacodynamics:“The Shape of the ConcentrationTime Pro Makes a Difference”oMIC指导抗菌药物治疗、局限性；o提出“浓度-时间曲线”：o1.抗菌药物峰浓度/MIC（峰值/MIC值）o2.AUC/MIC（药物暴露曲线下面积/MIC值）；o3.超过MIC时间（t MIC）；o与抗菌药物效果密切相关，以更好的预测抗菌疗效抗菌药物药效学：“浓度-时间曲线”Antimicrobial7ICU抗菌药物优化治疗课件8“浓度-时间曲线”o由于药物暴露面积与MIC值相关，o因此浓度时间曲线/MIC比值与MIC值之间存在反比关系。oMIC越高，药物暴露时间越短，微生物治疗效果越不理想（tMIC时间越短，AUC/MIC比和峰值/MIC比降低）。“浓度-时间曲线”由于药物暴露面积与MIC值相关，9o一项铜绿假单胞菌感染老鼠脓毒症模型o标准剂量美罗沙星应用，80mg/kg，随着MIC值增加，死亡率增加。o同样药物浓度下，MIC增加，药物反应率下降。一项铜绿假单胞菌感染老鼠脓毒症模型10药动学/药效学原理临床实践运用Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles to Clinical Practiceo蒙特卡罗模型(MCS)：o结合药代动力学(PK),PD和MIC数据设计抗生素方案；o获得高效的PD效果。药动学/药效学原理临床实践运用Application of11药动学/药效学原理o一组病人或志愿者，特定药物治疗下，在mg/kg的基础上,运用蒙特卡罗模型，可以监测到浓度-时间曲线的变化o峰值血清浓度和AUC24h变化药动学/药效学原理一组病人或志愿者，特定药物治疗下，在mg/12药动学/药效学原理oMCS本质为一种数学模型，模拟药物浓度暴露与时间的分布情况，例如峰值浓度以及浓度曲线下面积。o浓度-时间曲线的分布确定，在给定的MIC值范围内，每个MIC值对应的药物药效学就可获得。oMCS分析运用于药代动力学用来评估临床上药物浓度暴露的分布药动学/药效学原理MCS本质为一种数学模型，模拟药物浓度暴露13感染部位的浓度ADDITIONAL PK/PD CONSIDERATIONSConcentrations at Site of Infectiono大多数临床药效学及Monte Carlo模拟研究都集中在 血浆浓度中；o评估抗生素PK/PD时，考虑感染部位浓度同样重要。感染部位的浓度ADDITIONAL PK/PD CONSI14感染部位的浓度o血浆中药物浓度不能达到感染部位浓度。o美罗培南为例，VAP患者中，上皮细胞平均药物浓度只能达到25%。o因此，临床上设计抗感染策略时，应该重点考虑特殊感染部位药物浓度，尤其对于难以渗透的上皮细胞层。感染部位的浓度血浆中药物浓度不能达到感染部位浓度。15联合给药Combination Chemotherapyoadvantages and disadvantages to combination chemotherapyo联合给药优缺点：o1.依据抗菌谱的不同，联合药物治疗合理，可以获得显著疗效；o2.药物相互协同、叠加,最终可以达到良好的临床效果联合给药Combination Chemotherapyad16o缺点：o1.可能会导致细菌耐药，并且毒性反应及成本超过任何单用药物。o2.本身存在拮抗，无法有效抑制细菌复制。缺点：17药物相互作用o药物协同、叠加、拮抗。o叠加性类似于增加药物本身以及扩大暴露曲线下面积；o抑菌作用：拮抗叠加协同；药物相互作用药物协同、叠加、拮抗。18药物相互作用o美罗培南+妥布霉素耐药性试验o1.增加任何一种药物浓度，耐美罗培南耐药菌数量下降；o2.增加妥布霉素药物浓度，耐药菌效果美罗培南o显示两种药物联合用药，可以抑制耐药菌产生，相互作用有重要意义药物相互作用美罗培南+妥布霉素耐药性试验19药物相互作用o另1项实验，通过时间-浓度曲线面积用来检测抗生素相互作用o评估美罗培南+氧氟沙星o对绿脓杆菌作用o美罗培南+左氧氟沙星具有抗菌协同作用药物相互作用另1项实验，通过时间-浓度曲线面积用来检测抗生20药物相互作用o利福平+莫西沙星o结核杆菌o抗菌疗效：轻微但显著的拮抗作用o抑制耐药性：存在协同作用o提示如果能较好地抑制细菌耐药，轻微的拮抗作用可以接受药物相互作用利福平+莫西沙星21-内酰胺类抗生素临床相关性，延长给药时间oClinical Correlation for b-lactams:o Prolonged Infusiono延长给药时间优化策略。o延长给药时间0.5至1h可获得2种优化效果。o1.持续较低的峰值浓度药物，细菌杀灭率不是浓度依赖性。o2.药物浓度可以持续MIC值。-内酰胺类抗生素临床相关性，延长给药时间Clinical22-内酰胺类抗生素临床相关性o1.产生更有利的PTA（抗生素后效应）o2.避免频繁的给药；o给药方式：o整天连续（连续输注）、o延长给药间隔部分（延长输注）。o都可以提供几乎相同的PTA。-内酰胺类抗生素临床相关性1.产生更有利的PTA（抗生素后23-内酰胺类抗生素临床相关性临床相关性o一项实验，延长给药时间以及持续静脉应用哌拉西林/他唑巴坦（TZP），PTA曲线面积没有差别；o且延长用药时间，重症患者治疗中获最益。-内酰胺类抗生素临床相关性临床相关性一项实验，延长给药时间24ICU抗菌药物优化治疗课件25-内酰胺类抗生素临床相关性o数学和门特卡罗模型：o延长TZP给药时间，患者获得最佳优化策略，部分细菌杀死率接近最大。o基于上述研究推荐o哌拉西林：原先 3.375g，q4-6h，o 调整为q8h，延长4h Vi。-内酰胺类抗生素临床相关性数学和门特卡罗模型：26-内酰胺类抗生素临床相关性o一项回顾性研究中，o由铜绿假单胞菌引起的感染患者o短期（每小时）输注与延长时间给药对照。oAPACHE评分17分o延长输液（14d的死亡率和住院时间无显著差异）。oAPACHE评分17分，o死亡率显著降低o（12.2%VS31.6%；P 0.04）o平均住院天数（21dVS38d，P0.02）。-内酰胺类抗生素临床相关性一项回顾性研究中，27-内酰胺类抗生素策略o延长-内酰胺类抗生素给药时间，达到抗生素优化治疗策略，o接近最大的细菌杀死率，危重病人治疗组提供较好治疗效果。-内酰胺类抗生素策略延长-内酰胺类抗生素给药时间，达到抗28喹诺酮类药物作用机制QUINOLONE ANTIMICROBIALSMechanism of Actiono完全合成的化合物，抑制细菌DNA的复制o早期抗菌效果弱，易快速导致细菌耐药。o现代喹诺酮类药物，结构改变，抗菌效果强及抗菌谱广。喹诺酮类药物作用机制QUINOLONE ANTIMICRO29喹诺酮类药物o浓度依赖性抗菌药物o浓度增加杀菌效果增强，产生持续稳定的抗生素后效应o通常通过AUC/MIC预测抗菌疗效，o有时依据峰浓度/MIC喹诺酮类药物浓度依赖性抗菌药物30 喹诺酮类药物临床相关性o早期一项以环丙沙星为研究对象的药效学研究o轻度的呼吸道感染（n 558），皮肤组织感染（n 59）o菌血症（n 54），复杂性尿路感染（n 53）。oAUC/MIC与抗菌药物疗效具有明显相关性；oAUC/MIC 125oAUC/MIC 250o获得最佳抗菌活性。喹诺酮类药物临床相关性早期一项以环丙沙星为研究对象的药效学31喹诺酮类药物o一项前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP疗效o左氧氟沙星500mg/d。o研究表明：o1.感染部位、峰浓度/MIC决定抗感染疗效o2.不论峰浓度/MIC比值，尿路感染均治疗成功。o3.呼吸道感染，o峰值浓度/MIC比值8.9，治疗效果90%；o4.皮肤感染o峰值浓度/MIC比值16.3，90%。喹诺酮类药物一项前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP疗效32o一项在医院获得性感染的治疗：o左氧氟沙星：剂量750mg，平均年龄53岁oAUC/MIC 87，81%根除病原体可能性o 87，51%。o结论：1.随着年龄增加，抗感染疗效下降。o 2.AUC/MIC 87，疗效有重大影响o推荐：左氧氟沙星MIC值为0.5mg/L，o 750mg/d，IV一项在医院获得性感染的治疗：33氨基糖苷类抗生素作用机制o1.典型的浓度依赖型杀菌剂；o2.通过不同的机制产生浓度依赖的效果；o3.主要作用位点在细胞质中的核糖体的30S亚基。氨基糖苷类抗生素作用机制1.典型的浓度依赖型杀菌剂；34肾毒性的机制o毒性反应，特别是肾毒性，曾经一段时间内很少使用此类药物。o在ICU中，肾毒性造成造成肾功能丧失，死亡率增加可高达40%；肾毒性的机制毒性反应，特别是肾毒性，曾经一段时间内很少使用此35肾毒性的机制o氨基糖苷类抗生素：肾小球过滤o作用部位：近端肾小管上皮细胞；o肾毒性转运过程饱和，肾小管上皮细胞摄取下降，产生肾毒性。o每日多次剂量应用后加快速肾毒性产生。o1次/d或定量脉冲式应用，疗程7d，产生肾毒性。肾毒性的机制氨基糖苷类抗生素：肾小球过滤36氨基糖苷临床相关性o峰值浓度/MIC和AUC/MIC预后影响o一项HAP回顾性研究中，oAUC/MIC为156，在治疗7d，90%获得满意效果、且肾毒性发生率最低氨基糖苷临床相关性峰值浓度/MIC和AUC/MIC预后37o一项随机双盲对照试验o1次或2次/d治疗剂量，7d，对照o1次/d的给药组,7d后肾毒性为低概率o推荐：o重症患者中，1次/d，限制治疗期为7天，显著避免肾毒性发生 一项随机双盲对照试验38万古霉素及作用机制o万古霉素抑制细菌细胞壁合成。o动物模型、体外实验监测数据提示AUC/MIC比值是最佳的监测指标。o总体来说，当万古霉素AUC/MIC 400，达到最佳微生物优化效果。万古霉素及作用机制万古霉素抑制细菌细胞壁合成。39万古霉素肾毒性机制o早期严重的毒性反应，肾毒性及耳毒性 o 1.配方中杂质，现代制剂减少杂质，毒性反应尤其 是肾 毒性明显减少o2.动物模型中，无杂质制剂减少治疗剂量毒性反应。o肾毒性机制：近端肾小管产生氧化反应o抗氧化剂、西司他丁可以保护万古霉素诱导的肾脏损害。万古霉素肾毒性机制早期严重的毒性反应，肾毒性及耳毒性 40o一份1年内社区医院感染金葡菌数据报告。o分析显示：o1.AUC/MIC比350-400，患者的预后相关。o 评估万古霉素治疗策略o2.MIC值0.5mg/L，标准剂量的万古霉素1g/q12ho AUC/MIC比为400，90%杀菌效果；o3.MIC值1或2mg/L，杀菌效果70%和22%，万古霉素剂量至3到4g/d。增加剂量获得目标值，兼顾肾毒性监测。一份1年内社区医院感染金葡菌数据报告。41o一项回顾性分析显示与已知对肾毒性无损害的利奈唑胺对照：o 万古霉素剂量增加，肾毒性显著升高。o另一项万古霉素谷浓度与肾毒性回顾性研究；o严重MRSA感染患者，给予初始剂量谷浓度20mg/L，ICU患者中肾毒性概率可达到35%一项回顾性分析显示与已知对肾毒性无损害的利奈唑胺对照：42SUMMARYo危重病人抗菌药物正确治疗更加重要o1.了解病原微生物及耐药性特点；o2.药效学原理选择正确的药物及剂量；o3.了解药物毒性反应及药物暴露之间关系；o4.经验治疗中，联合用药谨慎选择；o5.综合考虑抗菌谱、最大杀菌效果、以及避免细菌耐药。SUMMARY危重病人抗菌药物正确治疗更加重要431、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。5月-245月-24Friday,May 17,20242、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。20:45:1820:45:1820:455/17/2024 8:45:18 PM3、越是没有本领的就越加自命不凡。5月-2420:45:1820:45May-2417-May-244、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。20:45:1820:45:1820:45Friday,May 17,20245、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。5月-245月-2420:45:1820:45:18May 17,20246、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。17五月20248:45:18下午20:45:185月-247、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。五月248:45下午5月-2420:45May 17,20248、业余生活要有意义，不要越轨。2024/5/1720:45:1820:45:1817 May 20249、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。8:45:18下午8:45下午20:45:185月-2410、你要做多大的事情，就该承受多大的压力。5/17/2024 8:45:18 PM20:45:1817-5月-2411、自己要先看得起自己，别人才会看得起你。5/17/2024 8:45 PM5/17/2024 8:45 PM5月-245月-2412、这一秒不放弃，下一秒就会有希望。17-May-2417 May 20245月-2413、无论才能知识多么卓著，如果缺乏热情，则无异纸上画饼充饥，无补于事。Friday,May 17,202417-May-245月-2414、我只是自己不放过自己而已，现在我不会再逼自己眷恋了。5月-2420:45:1817 May 202420:45谢谢大家谢谢大家1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。8月-238月-244