薄膜过滤法课件

第十二章第十二章 药物制剂分析药物制剂分析1、掌握制剂分析的特点、掌握制剂分析的特点2、掌握制剂分析结果的计算、掌握制剂分析结果的计算3、掌握附加成份对活性成分含量测、掌握附加成份对活性成分含量测定的干扰及排除定的干扰及排除4、了解复方制剂分析的特点，掌握、了解复方制剂分析的特点，掌握其基本分析示例其基本分析示例第十二章 药物制剂分析1、掌握制剂分析的特点11.为了防治和诊断疾病的需要；为了防治和诊断疾病的需要；2.为了保证药物用法和用量的准确；为了保证药物用法和用量的准确；3.为了增强药物的稳定性；为了增强药物的稳定性；4.为了药物使用、贮存和运输的方便；为了药物使用、贮存和运输的方便；5.为了延长药物的生物利用度；为了延长药物的生物利用度；6.为了降低药物的毒性和副作用。为了降低药物的毒性和副作用。药物制成制剂的目的药物制成制剂的目的一、一、1.为了防治和诊断疾病的需要；药物制成制剂的目的一、2中国药典（中国药典（2000年版）二部（年版）二部（18种）种）片剂片剂 胶囊剂胶囊剂 滴眼剂滴眼剂 露剂露剂膜剂膜剂 注射剂注射剂 软膏剂软膏剂 茶剂茶剂酊剂酊剂 眼膏剂眼膏剂 气雾剂气雾剂 乳剂乳剂栓剂栓剂 滴丸剂滴丸剂 糖浆剂糖浆剂 混悬剂混悬剂口服溶液剂（口服剂）口服溶液剂（口服剂）颗粒剂颗粒剂中国药典（2000年版）二部（18种）3n制剂分析：制剂分析：利用物理、化学或生物测定方法对利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。符合质量标准。符合符合质量质量标准标准的原的原料药料药赋形剂、稀释剂赋形剂、稀释剂附加剂附加剂(稳定剂、防腐剂、着色剂稳定剂、防腐剂、着色剂)不不同同制制剂剂制剂分析：利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检4第一节第一节 药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点ChP附附录录“制制剂剂通通则则”中中已已收收载载有有药药物物制制剂剂21种种，如片剂、注射剂、酊剂、栓剂等。如片剂、注射剂、酊剂、栓剂等。n片剂片剂：药物、辅料（如稀释剂糊精、淀粉；吸：药物、辅料（如稀释剂糊精、淀粉；吸收剂；崩解剂；粘合剂；如润滑剂）。收剂；崩解剂；粘合剂；如润滑剂）。n注射剂注射剂：增溶剂；助溶剂；缓冲剂；抗氧剂；：增溶剂；助溶剂；缓冲剂；抗氧剂；抑菌剂；止痛剂；抑菌剂；止痛剂；pH调节剂；等渗调节剂。调节剂；等渗调节剂。第一节 药物制剂分析的特点 ChP附录5制剂分析的特点（与原料药的区别）制剂分析的特点（与原料药的区别）n1.检验项目和要求不同检验项目和要求不同制剂分析的特点（与原料药的区别）1.检验项目和要求不同6例例 VitC 原料原料 制剂（片）制剂（片）性状性状 熔点，比旋度熔点，比旋度 外观颜色外观颜色 鉴别鉴别 化学法，化学法，IR IR 化学法化学法 检查检查 溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色溶液的颜色 炽灼残渣炽灼残渣 重量差异重量差异 铁，铜，重金属铁，铜，重金属 崩解时限崩解时限 含量测定含量测定 碘量法碘量法 碘量法碘量法例 VitC 原料 7一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸”阿司匹林片阿司匹林片“水杨酸水杨酸”杂质检查的项目不同杂质检查的项目不同一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程8阿司匹林阿司匹林 “水杨酸水杨酸”0.1%阿司匹林片阿司匹林片 “水杨酸水杨酸”0.3%杂质限量的要求不同杂质限量的要求不同阿司匹林 “水杨酸”0.1%杂质限量的要求不9含量表示方法及合格范围不同含量表示方法及合格范围不同 原料原料 片剂片剂 原料原料%标示量的标示量的%阿司匹林阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品干燥品)90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷肌苷 98.0102.0(干干)93.0107.0红霉素红霉素 920单位单位/g 90.0110.0含量表示方法及合格范围不同 102如何设法消除或防止它的干扰如何设法消除或防止它的干扰附加成份附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂复方制剂 复方磺胺甲恶唑复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑碘胺甲恶唑(SMZ)甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶(TMP)2如何设法消除或防止它的干扰附加成份复方制剂11n盐酸氯丙嗪（含量测定）盐酸氯丙嗪（含量测定）n原料：非水滴定法原料：非水滴定法n片剂：片剂：UV法法(测测254nm)n注射剂：注射剂：UV法法(测测306nm)盐酸氯丙嗪（含量测定）12硫酸阿托品（含量测定）硫酸阿托品（含量测定）原料：非水滴定法原料：非水滴定法 片剂片剂 注射剂注射剂酸性染料比色法酸性染料比色法3.主要成分含量低主要成分含量低 (要求方法具有一定的灵敏度要求方法具有一定的灵敏度)制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度原料含量测定：强调准确度、精密度硫酸阿托品（含量测定）酸性染料比色法3.主要成分含量低134.含量测定结果的计算方法不同含量测定结果的计算方法不同原料药：原料药：百分含量百分含量m测得量测得量m取样量取样量1004.含量测定结果的计算方法不同原料药：百分含量m测得14片剂：片剂：标示量的标示量的百分含量百分含量每片含量每片含量100标示量标示量m测得量测得量m取样量取样量100平均片重平均片重标示量标示量片剂：标示量的百分含量每片含量100标示量m测得量m取155取样要有代表性；取样要有代表性；6各种剂型有特定的质量标准。各种剂型有特定的质量标准。5取样要有代表性；16对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚的的含含量量测测定定方方法法为为：取取本本品品约约40mg，精精密密称称定定，置置250ml量量瓶瓶中中，加加0.4%氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液50ml溶溶解解后后，加加水水至至刻刻度度，摇摇匀匀，精精密密量量取取5ml，置置100ml量量瓶瓶中中，加加0.4%氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液10m1，加加水水至至刻刻度度，摇摇匀匀，照照分分光光光光度度法法，在在257nm的的波波长长处处测测定定吸吸收收度度，按按C8H9NO2的的百百分分吸吸收收系系数数为为715计计算算，即即得得。若若样样品品称称样样量量为为m(g)，测测得得的的吸吸收收度度为为A，则则含含量量百百分分率率的计算式为的计算式为对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精密称定，置17例例取司可巴比妥钠胶囊（标示量为取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，粒，除去胶囊后测得内容物总重为除去胶囊后测得内容物总重为3.0780g，称取，称取0.1536g，按药典规定用溴量法测定。加入溴，按药典规定用溴量法测定。加入溴液（液（0.1mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫，剩余的溴液用硫代硫酸钠液（酸钠液（0.1025mol/L）滴定到终点时，用去）滴定到终点时，用去17.94ml。空白试验用去硫代硫酸钠液。空白试验用去硫代硫酸钠液25.00ml。按每按每1ml溴液（溴液（0.1mol/L）例取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，除去胶囊后测18n中国药典（中国药典（1990年版）规定维生素年版）规定维生素B12注射液注射液规格为规格为0.1mgm1，含量测定如下：精密量取，含量测定如下：精密量取本品本品7.5m1，置，置25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空石英池中，以蒸馏水为空白，在白，在3611nm波长处吸收度为波长处吸收度为0.593，按，按为为207计算维生素计算维生素B12按标示量计算的百分含按标示量计算的百分含量为量为中国药典（1990年版）规定维生素B12注射液规格为0.1m19第二节第二节 片剂和注射剂的分析片剂和注射剂的分析片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂成的片状或异形片状的制剂（一）（一）片剂片剂第二节 片剂和注射剂的分析片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂20 光亮度光亮度包衣片包衣片 色泽均匀度色泽均匀度 包衣完整性包衣完整性 1.1.性状性状色泽色泽光洁度光洁度片形完整性片形完整性硬度硬度素片素片 要求外观完整光洁、色泽均匀，并要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。具有适度的硬度。光亮度1.1.性状21例例 取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。油污等，进行程度和数量的登记。素片素片 例 取一定量片剂，铺在白色板（或220.3g/片片 7.5%0.3g/片片 5.0%（1）规定）规定2.重量差异重量差异药典附录药典附录定义定义 每片重量与平均重量之差异每片重量与平均重量之差异糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查0.3g/片 7.5%（1）规定2.重量差异23（3）规定）规定 超出限度片超出限度片2片片 超出限度超出限度1倍片倍片1片片（2）方法）方法（3）规定 超出限度片2片（2）方法243.崩解时限（崩解时限（disintegration）:是指固体制剂在规定的介质中，是指固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒并通过筛网以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。所需时间的限度。用崩解仪测定用崩解仪测定定义定义 固体制剂在规定的介质中崩固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至解溶散至2mm的碎粒（或的碎粒（或 溶化、软化）所需时间的限溶化、软化）所需时间的限 度度3.崩解时限（disintegration）:是指固体制剂在25素片素片 15薄膜衣片薄膜衣片 30糖衣片糖衣片 60肠溶衣片肠溶衣片 =120完整完整(盐酸液盐酸液)60 崩解崩解(缓冲液缓冲液)（1）规定）规定37泡腾片泡腾片 5（1525）（2）方法）方法不合格时另取不合格时另取6片复试片复试素片 15（1）规定37泡腾片 264.微生物限度微生物限度规定规定药典附录药典附录微生物检定法微生物检定法细菌细菌 1000个个/g霉菌霉菌 100个个/g大肠杆菌大肠杆菌 不得检出不得检出4.微生物限度规定药典附录微生物检定法细菌 27v糖糖衣衣片片、薄薄膜膜衣衣片片或或浸浸膏膏片片按按上上述述装装置置和和方方法法检检查查，可可改改在在盐盐酸酸溶溶液液（91000）中中进进行行检检查查，应应在在30min内全部崩解。内全部崩解。v肠肠溶溶衣衣片片按按上上述述装装置置与与方方法法，先先在在盐盐酸酸（91000）中中检检查查2h，每每片片均均不不得得有有裂裂缝缝、崩崩解解或或软软化化现现象象；继继将将吊吊蓝蓝取取出出，用用少少量量水水洗洗涤涤后后，每每管管各各加加入入挡挡板板一一块块，再再按按上上述述方方法法在在磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲液液（pH=6.8）中中进进行行检检查查，1h内应全部崩解。内应全部崩解。v检检查查泡泡腾腾片片时时，取取供供试试品品1片片，置置250ml烧烧杯杯中中，烧烧杯杯中中盛盛有有200ml水水，水水温温为为15-25，应应有有许许多多气气泡泡放放出出，当当片片剂剂或或者者碎碎片片周周围围气气体体停停止止逸逸出出时时，片片剂剂应应崩崩解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。糖衣片、薄膜衣片或浸膏片按上述装置和方法检查，可改在盐酸溶液28n（二）注射剂的检查项目与方法（二）注射剂的检查项目与方法n1注注射射剂剂的的装装量量：ChP规规定定标标示示装装量量为为2ml或或2ml以以下下者者取取供供试试品品5支支，2ml以以上上至至10ml者者取取供供试试品品3支支，10ml以以上上者者取取供供试试品品2支支。测测定定油油溶溶液液和和混混悬悬液液的的装装量量时时，应应先先加加温温摇摇匀匀，再再用用干干燥燥注注射射器器抽抽尽尽，同同前前法法操作，放冷至室温，检视。操作，放冷至室温，检视。n每支注射液的装量均不得少于其标示量。每支注射液的装量均不得少于其标示量。（二）注射剂的检查项目与方法292注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的装装量量差差异异：检检查查方方法法：取取供供试试品品5瓶瓶（支支），除除去去标标签签、铝铝盖盖，容容器器外外壁壁用用乙乙醇醇洗洗净净，干干燥燥，开开启启时时注注意意避避免免玻玻璃璃屑屑等等异异物物落落入入容容器器中中，分分别别迅迅速速精精密密称称定定，倾倾出出内内容容物物，容容器器用用水水、乙乙醇醇洗洗净净，在在适适宜宜条条件件下下干干燥燥后后，再再分分别别称称定定每每一一容容器器的的重重量量。求求出出每每1瓶瓶（支支）的的装装量量与与平平均均装装量量。ChP对对注注射射用用无无菌粉末装量差异限度的规定见菌粉末装量差异限度的规定见表表12-2。2注射用无菌粉末的装量差异：检查方法：取供试品5瓶（支），303澄澄明明度度：是是检检查查注注射射液液中中是是否否有有不不溶溶性性的的异异物物。若若有有不不溶溶性性微微粒粒，使使用用后后可可能能引引起起静静脉脉炎炎，过过敏敏反反应应，较较大大引引起起毛毛细细管管堵堵塞塞。检检查查按按照照“澄明度检查细则和判断标准澄明度检查细则和判断标准”进行。进行。v检检查查装装置置：装装有有日日光光灯灯的的伞伞棚棚式式的的装装置置，背背景景用用不不反反光光的的黑黑色色绒绒布布。无无色色溶溶液液注注射射剂剂用用照照度度为为1000lx-2000lx的的装装置置，有有色色溶溶液液注注射射液液用用照度为照度为2000lx-3000lx的装置。的装置。v检查类别分：自检和抽检两种。见检查类别分：自检和抽检两种。见表表12-33澄明度：是检查注射液中是否有不溶性的异物。若有不溶性微粒314无无菌菌：是是检检查查注注射射剂剂以以及及其其他他要要求求无无菌菌的的品品种种是是否否无无菌菌的的一一种种方方法法。无无菌菌检检查查应应在在洁洁净净度度100级级单单向向流流的的空空气气区区域域内内进进行行，其其全全过过程程应应严严格格遵遵守守无无菌菌操操作作，防防止微生物感染。止微生物感染。v检查应取溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。检查应取溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。v中国药典的中国药典的“无菌检查法无菌检查法”有：有：（1）直接接种法；）直接接种法；（2）薄膜过滤法。）薄膜过滤法。4无菌：是检查注射剂以及其他要求无菌的品种是否无菌的一种方32（1）直接接种法：适用于非抗菌作用的供试品。）直接接种法：适用于非抗菌作用的供试品。v检检查查方方法法：按按最最低低检检验验量量取取样样后后，分分别别接接种种于于需需气气菌菌、厌厌气气菌菌培培养养基基6管管，其其中中1管管接接种种金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌对对照照用用菌菌液液1ml，作作为为阳阳性性对对照照，另另接接种种于于真真菌菌培培养养基基5管管。轻轻轻轻振振摇摇，使使供供试试品品与与培培养养基基混混合合。需需氧氧菌菌、厌厌气气菌菌培培养养基基管管置置30-35，真真菌菌培培养养基基置置20-25，培培养养7日日。阳阳性性对对照照管管在在24h内内应应有有菌菌生生长长，需需氧氧菌菌、厌厌气气菌菌和和真真菌菌培培养养基基管管均均为为澄澄清清或或虽虽显显混混浊浊但但经经证证明明并并非有菌生长，则判断为供试品合格。非有菌生长，则判断为供试品合格。（1）直接接种法：适用于非抗菌作用的供试品。33（2）薄薄膜膜过过滤滤法法：如如供供试试品品有有抗抗菌菌作作用用，用用薄薄膜膜过过滤滤法法检检查查。采采用用0.45m的的薄薄膜膜过过滤滤器器，再再用用0.9%无无菌菌氯氯化化钠钠溶溶液液或或其其他他溶溶剂剂冲冲洗洗薄薄膜膜至至阳阳性性对对照照菌菌正正常常生生长长，将将需需氧氧菌菌、厌厌气气菌菌培培养养基基，真真菌菌培培养养基基以以及及阳阳性性对对照照分分别别加加至至薄薄膜膜过过滤滤器器内内，或或取取出出滤滤膜膜至至阳阳性性对对照照菌菌正正常常生生长长。按按规规定定时时间间培培养养，判判断断方方法法同同直直接接接接种种法法。即即阳阳性性对对照照管管在在24h48h内内应应有有菌菌生生长长，需需气气菌菌、厌厌气气菌菌和和真真菌菌培培养养基基管管均均为为澄澄清清或或虽虽混混浊浊但但经经证证明明并并非非有菌生长，则判断为供试品合格。有菌生长，则判断为供试品合格。（2）薄膜过滤法：如供试品有抗菌作用，用薄膜过滤法检查。采用34n5热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素n（1）热热原原（pryogen）是是指指药药品品中中含含有有的的能能引引起起体体温温升升高高的的杂杂质质。广广泛泛存存在在，如如器器皿皿、管管道道、水水、灰灰尘尘等等。注注射射入入体体内内后后能能引引起起发发冷冷、寒寒颤颤、发发热热，严严重重引引起起昏昏迷、休克死亡。迷、休克死亡。n检查方法：检查方法：ChP中采用中采用“家兔法家兔法”检查热原：取适用检查热原：取适用的家兔的家兔3只，测定其正常体温后只，测定其正常体温后15min内，自耳缘静脉内，自耳缘静脉缓缓注入规定剂量并温热约缓缓注入规定剂量并温热约38的供试品溶液，然后的供试品溶液，然后每隔每隔30min测量其体温测量其体温1次，共次，共6次，以次，以6次中最高的一次中最高的一次体温减去正常体温，即为该家兔体温的升高。次体温减去正常体温，即为该家兔体温的升高。5热原或细菌内毒素35n（2）细细菌菌内内毒毒素素（bacterialendotoxins）：是是细细菌菌细细胞胞壁壁的的组组分分，由由脂脂多多糖糖组组成成，热热原原主主要要来来源源于于细细菌菌内毒素，内毒素的量用内毒素单位（内毒素，内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。表示。nChP中中检检查查内内毒毒素素的的方方法法：利利用用鲎鲎试试剂剂和和细细菌菌内内毒毒素素的凝聚反应来进行的。的凝聚反应来进行的。n分分别别取取阳阳性性细细菌菌内内毒毒素素管管、水水为为阴阴性性管管、鲎鲎试试剂剂稀稀释释后作供试品管，后作供试品管，371保温后观察凝胶变形情况。保温后观察凝胶变形情况。n注：热原检查和细菌内毒素检查均为控制引起体温升注：热原检查和细菌内毒素检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时选其中一种即可。高的杂质，检查时选其中一种即可。（2）细菌内毒素（bacterial endotoxins）36n6不不溶溶性性微微粒粒：ChP中中规规定定静静脉脉滴滴注注用用注注射射液液且且装装量量在在100ml以以上上者者，需需检检查查不不溶溶性性微微粒粒。附附录录中中收收载载“注注射射剂剂不不溶溶性性微微粒粒检检查查法法”，有有显显微微计计数数法法和和光光阻阻法法两两种种方法。方法。n（1）显显微微计计数数法法：在在100倍倍显显微微镜镜下下进进行行测测量量，分分别别检检测测有有效效过过滤滤面面积积上上最最长长直直径径大大于于10m和和大大于于25m的的微微粒数。粒数。n（）光光阻阻法法：仪仪器器包包括括取取样样器器、传传感感器器和和数数据据处处理理三三个个部部分分。当当液液体体通通过过一一个个狭狭小小的的检检测测区区时时，由由于于液液体体中中微微粒粒的的阻阻挡挡，与与液液体体流流向向垂垂直直的的入入射射光光可可减减弱弱，使使传传感感器器输输出出的的信信号号减减弱弱，这这种种信信号号的的变变化化与与微微粒粒的的截截面面积积成成正比，由此可以检测出微粒的大小和数量。正比，由此可以检测出微粒的大小和数量。6不溶性微粒：ChP中规定静脉滴注用注射液且装量在100m37n二、片剂含量均匀度的检查和溶出度的检查二、片剂含量均匀度的检查和溶出度的检查n（一一）片片剂剂含含量量均均匀匀度度的的检检查查：是是指指小小剂剂量量片片剂剂、胶胶囊囊剂剂、膜膜剂剂或或注注射射用用无无菌菌粉粉末末等等每每片片（个个）含含量量偏偏离离标标示示量量的的程程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异。度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异。nChP规规定定：取取供供试试品品10片片（个个），分分别别测测定定每每片片（个个）以以标标示示量量为为100的的相相对对含含量量X，求求其其均均值值X和和标标准准差差S，A（A=100-|X|）；）；n如如A+1.80S15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；则供试品的含量均匀度符合规定；n若若A+S15.0，且且A+S15.0，则则应应另另取取20片片（个个）进进行行复复试试。根根据据复复试试结结果果，计计算算30片片（个个）的的均均值值X、标标准准差差S与均值之差的绝对值与均值之差的绝对值A；n如如A+1.45S15.0，则则供供试试品品的的含含量量均均匀匀度度符符合合规规定定；若若A+1.45S15.0，则不符合规定。则不符合规定。二、片剂含量均匀度的检查和溶出度的检查38n（二）片剂溶出度的测定（二）片剂溶出度的测定片片剂剂等等固固体体口口服服制制剂剂服服用用后后，在在胃胃肠肠道道经经过过崩崩解解、溶溶解解、吸吸收收等等过过程程，才才能能产产生生药药效效，片片剂剂崩崩解解是是药药物物溶溶出出的的前前提提，但但由由于于辅辅料料、工工艺艺条条件件的的影影响响，崩崩解解以以后药物溶出的速度仍然会有差别。后药物溶出的速度仍然会有差别。n溶溶出出度度（dissolution）是是指指药药物物从从片片剂剂等等固固体体制制剂剂在在规规定定溶溶剂剂中中溶溶出出的的速速度度和和程程度度。是是片片剂剂质质量量控控制制的的一一个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度。个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度。（二）片剂溶出度的测定39nChP中收载三种测定溶出度的方法：中收载三种测定溶出度的方法：（1）转蓝法；）转蓝法；（2）浆法；）浆法；（3）小杯法。）小杯法。n溶出度测定的原理可采用溶出度测定的原理可采用Noyes-Whitney方程来表方程来表示示ChP中收载三种测定溶出度的方法：40溶出度测定法适用于：普通片剂、胶囊剂等固体制剂溶出度测定法适用于：普通片剂、胶囊剂等固体制剂药物溶出程度的检查。药物溶出程度的检查。除除“溶出度测定法溶出度测定法”外，外，ChP还收载还收载“释放度测定法释放度测定法”。释放度释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。注：检查释放度的制剂，也不再进行崩解时限的检查。注：检查释放度的制剂，也不再进行崩解时限的检查。溶出度测定法适用于：普通片剂、胶囊剂等固体制剂药物溶出程度的41n（三）释放度的测定（三）释放度的测定nChP中有三法：中有三法：第一法用于缓释和控释制剂的测定第一法用于缓释和控释制剂的测定:；第二法用于肠溶制剂；第二法用于肠溶制剂；第三法用于透皮贴剂。第三法用于透皮贴剂。（三）释放度的测定42第三节第三节片剂和注射剂中药物的含量测定片剂和注射剂中药物的含量测定药药物物在在做做成成制制剂剂时时一一般般需需加加入入一一些些附附加加剂剂，如如片片剂剂的的稀稀释释剂剂、润润滑滑剂剂、崩崩解解剂剂、注注射射剂剂的的助助溶溶剂剂、抗抗氧剂等。氧剂等。n（一）糖类：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片剂常用（一）糖类：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片剂常用的稀释剂的稀释剂干扰氧化还原滴定干扰氧化还原滴定。n（二）硬脂酸镁：是片剂中常用的润滑剂，以硬脂酸（二）硬脂酸镁：是片剂中常用的润滑剂，以硬脂酸镁（镁（C36H70MgO4）和棕榈酸镁（和棕榈酸镁（C32H62MgO4）为主为主要成分的混合物。要成分的混合物。第三节 片剂和注射剂中药物的含量测定43干扰非水溶液滴定法干扰非水溶液滴定法 排除排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg干扰非水溶液滴定法 排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）44金属离子金属离子 适宜适宜pH 指示剂指示剂 Al 3+56 二甲酚橙二甲酚橙 Bi 3+23 儿茶酚紫儿茶酚紫 Mg2+9.712 络黑络黑T pH9 Mg2+不与不与EDTA反应反应 pH12 Mg2+Mg(OH)2（2）改变）改变pH或指示剂或指示剂金属离子 适宜pH 指示剂 45滑石粉等干扰滑石粉等干扰滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1 过滤法过滤法 水溶性药物水溶性药物2 提取分离法提取分离法滑石粉等干扰滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1 46注射剂中常见附加剂的干扰和排除注射剂中常见附加剂的干扰和排除pH值调节剂值调节剂 酸，碱酸，碱渗透压调节剂渗透压调节剂 氯化钠氯化钠增溶剂增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂抗氧剂 亚硫酸钠等亚硫酸钠等止痛剂止痛剂 苯甲醇（防腐剂）苯甲醇（防腐剂）抑菌剂抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份各种附加成份注射剂中常见附加剂的干扰和排除pH值调节剂 47n（三三）抗抗氧氧剂剂：常常用用抗抗氧氧剂剂有有亚亚硫硫酸酸钠钠、亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠、焦焦亚亚硫硫酸酸钠钠、硫硫代代硫硫酸酸钠钠以以及及维维生生素素C等等，均均具具有有较较强强的的还还原原性性，当当采采用用氧氧化化还还原原反反应应进进行行含含量量测测定定时时，干干扰测定。扰测定。n1加加入入掩掩蔽蔽剂剂：如如加加入入掩掩蔽蔽剂剂丙丙酮酮和和甲甲醛醛，可可消消除除干干扰扰，均均可可掩掩蔽蔽亚亚硫硫酸酸钠钠、亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠、焦焦亚亚硫硫酸酸钠钠的的干扰。干扰。n2加加酸酸分分解解：被被强强酸酸分分解解成成SO2气气体体，经经加加热热全全部部逸逸出。出。NaHSO3+HClNaCl+H2O+SO2（三）抗氧剂：常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、483加入弱氧化剂：常用弱氧化剂是H2O2和HNO3。NaHSO3+H2O2Na2SO4+H2O NaHSO3+H2O2NaHSO4+H2O NaHSO3+2HNO3Na2SO4+H2O+NO2 2NaHSO3+4HNO3Na2SO4+2H2O+H2SO4+4NO24利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异进行测定：如盐酸氯丙嗪注射液中常添加维生素C作为抗氧剂，盐酸氯丙嗪的紫外吸收光谱有两个吸收峰，分别在254nm和306nm的波长处，而维生素C的紫外吸收光谱只在243nm波长处有最大吸收。盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 3加入弱氧化剂：常用弱氧化剂是H2O2和HNO3。盐酸异丙49n例例:n硫酸亚铁硫酸亚铁高锰酸钾滴定法高锰酸钾滴定法n硫酸亚铁片硫酸亚铁片硫酸铈滴定法硫酸铈滴定法n氧化剂氧化剂氧化电位氧化电位nKMnO4+1.51VnCe(SO4)2+1.44VnHNO3+0.94VnFeCl3+0.77VnI2+0.54V例:50n（四）溶剂油（四）溶剂油注注射射用用油油如如麻麻油油、茶茶油油或或核核桃桃油油。对对水水为为溶溶剂剂的的分分析析方方法法可可产产生生影影响响，如如容容量量法法、反反相相高效液相色谱法等，处理办法：高效液相色谱法等，处理办法：n1有有机机溶溶剂剂稀稀释释法法：ChP中中测测定定已已酸酸羟羟孕孕酮酮注射液，采用甲醇稀释。注射液，采用甲醇稀释。n2萃萃取取法法：可可选选择择适适当当溶溶剂剂如如甲甲醇醇、乙乙醇醇等等，将药物提出后进行测定将药物提出后进行测定。（四）溶剂油51n3柱柱色色谱谱法法：如如丙丙酸酸睾睾酮酮注注射射液液含含量量测测定定采采用用柱柱分分配配色谱法。其柱分离系统如下：色谱法。其柱分离系统如下：A柱（反相）柱（反相）B柱（正相）柱（正相）担体（支持体）担体（支持体）硅烷化硅藻土（极性小）硅烷化硅藻土（极性小）硅藻土（极性大）硅藻土（极性大）固定相固定相正庚烷正庚烷硝基甲烷硝基甲烷流动相流动相95%乙醇乙醇正庚烷正庚烷柱滞留物质柱滞留物质滞留极性小物质滞留极性小物质滞留极性小物质滞留极性小物质洗脱下的物质洗脱下的物质丙酸睾酮、甾醇及三萜类丙酸睾酮、甾醇及三萜类丙酸睾酮丙酸睾酮测定方法测定方法UV法法3柱色谱法：如丙酸睾酮注射液含量测定采用柱分配色谱法。其柱52n二、含量测定应用示例二、含量测定应用示例由由于于药药物物制制剂剂的的附附加加剂剂对对药药物物的的含含量量测测定定有有时时有有干干扰扰及及药药物物的的含含量量较较低低，因因此此制制剂剂的的含含量量测测定定方方法法和和原原料料药药往往往往不不同同，测定结果表示方法为标示百分含量。测定结果表示方法为标示百分含量。n（一）盐酸苯海拉明片剂和注射液的含量测定（一）盐酸苯海拉明片剂和注射液的含量测定盐酸苯海拉明的结构式为：盐酸苯海拉明的结构式为：它是它是N，N-二甲基二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺的盐酸盐。有（二苯基甲氧基）乙胺的盐酸盐。有叔胺氮原子，具有碱性。叔胺氮原子，具有碱性。二、含量测定应用示例531盐盐酸酸苯苯海海拉拉明明的的含含量量测测定定：pH=3.8，酸酸性性染染料料：溴甲酚绿。有机溶剂：氯仿提取。溴甲酚绿。有机溶剂：氯仿提取。2盐酸苯海拉明注射液的含量测定：盐酸苯海拉明注射液的含量测定：滴定剂：阴离子表面活性剂磺基丁二酸钠二辛酯；滴定剂：阴离子表面活性剂磺基丁二酸钠二辛酯；指示剂：二甲基黄指示剂：二甲基黄-溶剂蓝溶剂蓝19混合指示剂指示；混合指示剂指示；终点颜色：有机相颜色由绿色变为红灰色。终点颜色：有机相颜色由绿色变为红灰色。1盐酸苯海拉明的含量测定：pH=3.8，酸性染料：溴甲酚绿54n（二）盐酸吗啡片、注射液和缓释片的含量测定n1盐酸吗啡片（紫外分光光度法）：原料药采用非水溶液滴定法测定含量，片剂由于含量较低，附加剂也可能对测定造成干扰，所以采用紫外分光光度法测定含量。见图图12-2 盐酸吗啡的紫外吸收光谱盐酸吗啡的紫外吸收光谱（二）盐酸吗啡片、注射液和缓释片的含量测定55 式中AX和AR分别为供试品溶液和对照品溶液的吸收度，CR为对照品溶液的浓度（g/ml），W为片粉的称样量（g），W为平均片重（g/片）。1.317为换算系数，是盐酸吗啡（C17H19NO3HCl3H2O，M=375.85）与无水吗啡（C17H19NO3，M=285.34）分子量之比值，标示量的单位为mg/片。标示量的百分含量=式中AX和AR分别为供试品溶液和对照品562盐酸吗啡注射液（紫外分光光度法）：3盐酸吗啡缓释片（高效液相色谱法）v色谱条件与系统适用性试验：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇（4：1）；检测波长：280nm；理论塔板数：按吗啡峰计算不低于1000。采用外标法测定含量。2盐酸吗啡注射液（紫外分光光度法）：57标示量的百分含量=式中AX和AR分别为供试品和对照品溶液中吗啡的峰面积，CR为对照品溶液的浓度（mg/ml），W为片粉的称样量（g），W为平均片重（g/片）。1.317为换算系数，意义同片剂，标示量的单位为mg/片。标示量的百分含量=式中AX和AR分别为供试58n（三）阿片中吗啡的含量测定 ChP（2000年版）规定已采用HPLC法测定其含量，要求本品含吗啡计算应不低于9.5%。n色谱条件和系统适用性试验：填充剂：辛基硅烷键合硅胶；流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液-乙腈（5：5：2）；检测波长：220nm；理论塔板数“按吗啡峰计算应不低于1000。采用外标法计算含量。n讨论：本法为反相离子对色谱法。（三）阿片中吗啡的含量测定59标示量的百分含量=式中，AX和AR分别为供试品和对照品溶液中吗啡的峰面积，CR为对照品溶液的浓度（mg/ml），W为称样量（g）。标示量的百分含量=式中，AX和AR分别为供试60第四节 复方制剂的分析n一、复方制剂分析的特点n考虑因素：1、附加剂的影响；2、主药之间的相互影响。n分析方法：1、各有效成分之间不经分离直接测定各成分的含量；2、如果各有效成分之间相互有干扰，则可根据它们的理化性质，采取适当的分离处理后，再分别进行测定。第四节 复方制剂的分析一、复方制剂分析的特点61n二、复方制剂分析示例n（一）复方乙酰氨基酚片的含量测定n1组成：对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因三种药物。n乙酰氨基酚测定采用亚硝酸钠滴定法，滴定度：每1ml的 亚 硝 酸 钠 液（0.1mol/L）相 当 于 15.12mg的C8H9NO2。n阿司匹林具有羧基，采用中和滴定法测定其含量，滴定度：每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4。n咖啡因为生物碱类药物，采用碘量法测定其含量，滴定度：每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相当于5.305mg的C8H10N4O2H2O。二、复方制剂分析示例62v2HPLC法：色谱条件：十八烷基键合硅胶柱，流动相：水-甲醇-冰醋酸（69：28：3），275nm检测，柱温45，流速：约2.0ml/min。v内标溶液的制备：苯甲酸的甲醇溶液。v标准贮备液：对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因对照品制备而成。v标准溶液的制备：精密量取标准贮备液稀释而成。v供试品品液的制备：取不少于20片复方对乙酰氨基酚片，精密称定，充分研细，精密称取适量，加混合溶剂，振摇，摇匀，过滤，取续滤液和内标溶液，加混合溶液至刻度后进样。v测定方法：内标法。见图谱图谱12-32HPLC法：色谱条件：十八烷基键合硅胶柱，流动相：水-甲63（二）复方磺胺甲噁唑片的含量测定v1双波长分光光度法：复方磺胺甲噁唑片由磺胺甲噁唑（SMZ）及增效剂甲氧苄啶（TMP）组成。ChP中采用双波长分光光度法，不经分离直接测定其含量。v双波长分光光度法原理：在两个不同的波长处测定吸收度，以两波长处吸收度的差值（A）作为定量依据来测定含量的方法。v波长选择原则：被测组分的最大吸收波长作为测定波长（2），此处干扰组分有吸收，为消除干扰组分的干扰，需另选择一参比波长（1），使干扰组分在 此二波长处的吸收度相等。分别测定样品在此二波长处的吸收度，以此二波长吸收度的差（A）作为定量依据，可消除干扰组分的干扰。见图谱图谱12-4（二）复方磺胺甲噁唑片的含量测定64 复方磺胺甲噁唑片1=304nm，2=257nm。SMZ的含量=式中：AX为供试品溶液稀释液的吸收度差值 AR为SMZ对照品溶液吸收液的 吸收度差值；MR为SMZ对照品的称量；W为样品的称量（g）；W为平均片重（g/片）测定注意事项：仪器的狭缝应小于1nm，以保证单色光的纯度。复方磺胺甲噁唑片1=304nm，2=257nm。65v2HPLC法：USP（24）收载有含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的片剂、口服混悬剂和注射剂均采用高效液相色谱法测定含量。色谱系统：使用十八烷基键合硅胶柱；流动相：水、乙醇、乙腈、三乙胺，用0.2mol/L氢氧化钠溶液和稀醋酸调节pH值至5.90.1，用0.45m微孔滤膜过滤，流速为2ml/min，254nm检测；TMP和SMZ分离度应大于5；重复进样的相对标准偏差应不大于2.0%，TMP的相对保留值为1.0，SMZ的相对保留值为1.8。见图图12-52HPLC法：USP（24）收载有含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的66测定方法：分别取供试品品和对照品溶液各进样，测定峰面积，按下式计算供试品中TMP和SMZ的量。测定组分的量（mg）=1000C（ru/rs）式中：C为对照品溶液中TMP或SMZ的浓度（mg/ml），ru和rs分别为供试品溶液和对照品溶液中TMP或SMZ的响应值（峰面积），1000为稀释倍数。USP采用RP-HPLC法测定复方SMZ制剂的含量，将TMP和SMZ分离后测定，组分间不会产生干扰。用峰面积按外标法进行计算。适用范围：含SMZ和TMP的口服混悬剂、注射剂的含量测定方法与片剂相同。测定方法：分别取供试品品和对照品溶液各进样，测定峰面积，按下67（三）复方炔诺酮片的含量测定 复方炔诺酮片为口服避孕药，每片含炔诺孕酮300mg，炔雌醇30mg，两种药物均为甾体激素类药物，结构相近，但含量差异大，炔诺孕酮为炔雌醇的10倍。HPLC法分离效能高、灵敏，适用于此类制剂的分析。vChP中测定方法：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水（60：40）为流动相；检测波长为220nm。v内标溶液的制备：取醋酸甲地孕酮适量，加乙腈制成1mg/ml的溶液。v含量计算：按内标法计算峰面积，即得。两者的计算相同。见图图12-6（三）复方炔诺酮片的含量测定68