神经病理性疼痛的药物治疗课件

神经病理性疼痛的神经病理性疼痛的药物治疗药物治疗2013年06月06日神经病理性疼痛的药物治疗1概概 念念国际疼痛研究协会(IASP)将神经病理性疼痛定义为周围和（或）中枢神经系统、原发和（或）继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱引起的疼痛。其发病机制与中枢神经系统损伤或疾病诱发的中枢敏化、神经元异常兴奋导致神经递质过度释放有关。概 念国际疼痛研究协会(IASP)将神经病理2根据神经系统发生原发性损害或功能障碍的部位，可分为外周性神经病理性疼痛和中枢性神经病理性疼痛两种。带状疱疹后神经痛（PHN）和糖尿病性周围神经痛(DPN)是最具有代表性的外周性神经病理性疼痛，中枢性神经病理性疼痛常见的是卒中后神经痛。根据神经系统发生原发性损害或功能障碍的部位，可分为外周性神经3诊 断神经病理性疼痛量表（Neuropathic pain scale,NPS）包括10项疼痛描述符号（剧烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确有效的评估工具。NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的工具，还可以用来评价治疗效果。诊 断4诊 断异 常 性 疼 痛(allodynia)和 痛 觉 过 敏(Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状。总和(Summation)和感觉后效应(After sensation)：开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。诊 断异常性疼痛(allodynia)和痛觉5药药 物物 治治 疗疗异位放电和灶性神经炎症异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也集中于尽力纠正这些异常情况。目前神经病理性疼痛的治疗药物主要有抗癫痫药、三环类抗抑郁药、局麻药、阿片类镇痛药。药 物 治 疗异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性6抗抗 癫癫 痫痫 药药 物物抗癫痫药治疗神经病理性疼痛的主要机制:减少神经元Na+和Ca2+的内流,直接和间接加强GABA的抑制作用,通过消耗神经递质谷氨酸的存储或阻断谷氨酸的NMDA受体(N-甲基-D-天冬氨酸受体)作用位点以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性。分类：钠通道阻滞性抗癫痫药物 非阻滞钠通道的抗癫痫药物抗 癫 痫 药 物抗癫痫药治疗神经病理性疼痛的主要机制:减少7抗抗 癫癫 痫痫 药药 物物-钠通道阻滞性抗癫痫钠通道阻滞性抗癫痫药物药物 卡马西平卡马西平（carbamazepine）是治疗三叉神经痛的一线药物。研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day，分次服用；最高量不超过1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规。抗 癫 痫 药 物-钠通道阻滞性抗癫痫药物 8 拉莫三秦拉莫三秦（lamotrigine）通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛 效果明确。有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。拉莫三秦（lamo9 苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin）剂量200-300mg/day。缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。现在已很少使用。苯妥英钠（phen10抗抗 癫癫 痫痫 药药 物物-非阻滞钠通道的抗癫痫非阻滞钠通道的抗癫痫药物药物 包括：加巴喷丁加巴喷丁（gabapentin）丙戊酸丙戊酸（valproic acid）普瑞巴林普瑞巴林（Pregabalin）抗 癫 痫 药 物-非阻滞钠通道的抗癫痫药物 11加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁是新型抗癫痫药物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。加巴喷丁加巴喷丁是新型抗癫痫药物，目前已成为治疗神经病理性疼12加巴喷丁加巴喷丁开始剂量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡觉前服用。如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一般900-1200效果明显；达到1800-3600 mg/d,病人可以较好耐受，但已有报道4200 mg的剂量。加巴喷丁具有很好的耐受性和极少的严重不良反应。加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率较低以及多项安慰剂-对照研究显示治疗效果明确。加巴喷丁开始剂量300mg（老人100mg）1次/日；第二13普瑞巴林普瑞巴林普瑞巴林结构和作用与加巴喷丁相似，也是氨基丁酸（GABA）的衍生物。与加巴喷丁比较，普瑞巴林起始剂量150mg/d，即可起效，服药方便。不良反应较轻，主要有头晕、嗜睡和周围性水肿如脚踝水肿。FDA批准普瑞巴林的适应症有：糖尿病性外周神经痛、疱疹后神经痛、辅助治疗成人癫痫部分发作患者、纤维肌痛。2010英国NICE指南中，普瑞巴林为唯一治疗中枢、外周神经病理性疼痛均有效的一线药物。普瑞巴林普瑞巴林结构和作用与加巴喷丁相似，也是氨基丁酸（14 丙戊酸丙戊酸（valproic acid）和双丙戊酸钠和双丙戊酸钠（divalproex）丙戊酸增加GABA能的传递、增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平。不良反应：镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集和药物间相互作用 副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用。丙戊酸（valproic acid）和双丙戊酸钠（di15抗抗 癫癫 痫痫 药药 物之间的效果考虑物之间的效果考虑卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物,但是对糖尿病神经病变效果较差。加巴喷丁对治疗糖尿病性周围神经痛和带状疱疹后神经痛效果尤其明显。拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛、HIV 神经病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效。另外与其他抗癫 痫 药比较，加巴喷丁副作用小。抗癫 痫 药之间的疗效还需要进一步的临床研究。抗 癫 痫 药 物之间的效果考虑卡马西平是治疗三叉神经痛的一16 抗抗 抑抑 郁郁 药药 物物 分为：1.三环类抗抑郁药（cyclic antidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.选择性血清素重吸收抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪(desipramine)3.选择性去甲肾上腺素重吸收抑制药（SNRI）比如氟氟西汀西汀(fluoxetine)4.抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收药，如新型抗抑郁药文拉法辛文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)和度洛西汀 抗 抑 郁 药 物 分为：17三环类抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林、多塞平作用机制：阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等。阿米替林开始剂量10-25mg，以后每周增加10-25mg，多数病人30-100mg/day可以减轻疼痛。2010英国NICE指南推荐阿米替林为糖尿病性周围神经痛的一线用药。三环类抗抑郁药物的副作用如抗胆碱能作用（口干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、镇静、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞，现已很少使用三环类抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林、多塞平18 文拉法辛文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)新型抗抑郁药物，机制是抑制神经突触前膜5-HT及NA再摄取,增强中枢5-HT及NA神经递质功能,发挥抗抑郁作用。与组胺、胆碱及肾上腺素受体几乎无亲和力,不良反应较轻文拉法辛减轻疼痛效果和三环类类似，不良反应比TCA少，患者不能耐受TCA类副作用时可用文拉法辛。神经病理性疼痛的药物治疗课件19 度洛西汀度洛西汀机制：通过5-HT和NA 两种神经递质在调控情感和疼痛敏感程度方面的作用,提高机体对疼痛的耐受力。2010英国NICE指南推荐度洛西汀为糖尿病性周围神经痛的一线用药。神经病理性疼痛的药物治疗课件20抗抗 癫癫 痫痫 和抗和抗 抑抑 郁郁 药药 物之间的物之间的 效果考虑目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物（比如阿米替林）效果相当。但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面更小，因此应用更安全。抗 癫 痫 和抗 抑 郁 药 物之间的 临床效果比较还需要进一步的临床研究。抗 癫 痫 和抗 抑 郁 药 物之间的 效果考虑目前认为加巴21局麻药局麻药局部治疗有很多优点,如与其他药物相互作用少,全身副作用小,药物剂量不用滴定等。5%利多卡因贴剂经FDA认证可用于治疗带状疱疹后神经痛。对非带状疱疹后神经痛患者的持续性疼痛和异常性疼痛也有效。美国神经病学协会2004年指南就已推荐利多卡因局部治疗带状疱疹后神经痛（A级）。局麻药局部治疗有很多优点,如与其他药物相互作用少,全身副作用22阿阿 片片 类类 药药 物物阿片类药物治疗急性疼痛效果明确。阿片类药物治疗神经病理性疼痛，目前仍有争议，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制。长期给予阿片类药物引起耐药性和成瘾性、恶心呕吐和呼吸抑制等不良反应，也是限制其应用的原因之一。阿 片 类 药 物阿片类药物治疗急性疼痛效果明确。23尽管存在争议，对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应该考虑给予长效阿片类药物比如美沙酮、氧可酮、吗啡 和多瑞吉等。2007年加拿大疼痛协会指南则将阿片类镇痛药和曲马多作为治疗慢性神经病理性疼痛二线药物。尽管存在争议，对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应该考虑给予长24其它药物辣椒素(capsicin)作用机制不详,目前认为是通过抑制一种叫作P物质的已知感受伤害的神经递质的释放及消耗的方式对传入感觉神经脱敏。辣椒素可缓和慢性骨骼肌或病理性疼痛,但效率较低,可以作为一种辅助治疗药物。局部辣椒素治疗神经病理性疼痛在国际指南中一般作为三线用药。其它药物辣椒素(capsicin)25局局 部部 药药 物物-可乐定可乐定2肾上腺素能激动剂，FDA已批准用于硬膜外给药治疗顽固性神经病理性癌痛，也可鞘内和硬膜外给药治疗术后急性疼痛。局 部 药 物-可乐定2肾上腺素能激动剂，FDA已26联合治疗联合治疗目前有关联合用药的资料很少,药物选择完全是经验性用药。有较好证据的是加巴喷丁联合吗啡,对传统治疗无效的难治性神经病理性疼痛可能有效。联合治疗目前有关联合用药的资料很少,药物选择完全是经验性用27小 结综上所述，神经病理性疼痛的主要一线药物包括抗癫痫药、抗抑郁药、局部麻醉药，目前临床医生在治疗用药时往往使用非甾体类抗炎药物等非一线药物，作为临床药师，需要提醒临床医生合理用药。另外，由于导致神经病理性疼痛的机制复杂，对于难治性疼痛患者，可以建议医生采用多药联合治疗。同时，神经病理性疼痛患者往往伴随抑郁、焦虑，药师可鼓励患者树立信心接受治疗。小 结综上所述，神经病理性疼痛的主要一线药物包28 谢谢 谢！谢！谢 谢！29WtH(5D(!&MNG(psKPdJLYS1e!L8YuxBe5SWXt8Fo0bslwvZlnDD%g54SRI)rvRZs&2nqS6*$DykE#W)*lKEJvFWhGhKdkpW4CIRlQvXmmgzzLtakgsf5tI7l!2i8gaxVOUIV%CkPu038XN)YQ4hMU-LidYK0o5$bVtEZ#dt9%p3#%(sK9iv5Hu*&SKc*BBA4VbnEk%XyiGJ)B!JpK6jMhnmJN!K7-3$9m4B&1g*FEekWnwSJeX&%cbhI27sBu%XEEkEphXT3#LXTFW2WQ34cTfqU3R+L9X9+dADEmGVaYqmdK&v%N0v!waq(t7I&2EF)Op*MP07Jf2JuMhqWVyi+XmsVTTukDDGt2stZLSA(9$YLM0!Wj-4pURY!*czK6eE%VhRDtQ(aPtYV1XmCr*zBhl+f0b8dq*j2E4poH*UN5-+LFHsYNfrX+hsc47LA(errE(YsJQImGtmjKe(oMTNFF1S3Au*k78z*uj3RMH$mQT*Feuk4H1dp$w*4OAMV*IGrO(-$Q!6Nj8CnIrLo78KU$V1I!VL&$pJMm0M(HzL9v8B9fIGwRarwl7I+pWXg9AlRYjvqVqIDHg4RLd1fuDc!G%(oEZRbT()*JW4iD+tP(72GiR$9L3hUoMLAExQqF*t#(Hf#GNTa0na4qtyz9*MwpsJsLkhvaA%7OCsV64bO(0&%zRWS50(SMgLYOJLCCh#gPZD8I5lm$8tAvt3o3Mxd-CUTX6sxbTQXE)dwJ8d*(IbZ6!AULaJ9f6-s50E$S(EyXmokhEKXZji9+Eyax2IOpgS848IEJgLS4eQib%$c(XshDsftrE6i+#zujHxr2YfEm#K3zsjfxHf$gWf2#j#g*FS22lw5Q2!DW6Vo9G8a5ne6uUT)8T!X3)C2HZpS+eWgJq3jXSs97$p3$)2-M9ATAqwWsO)&B*P%(xR7G*4!zEmQOx4xYMHOWI6+iNb(PmT9G%WahIZ!6Y(x*Y82wg-e&H&oVzKsO(j!viLkgc3tEg%BUZ(g6sVWQbWXg0aJ9#Z02opj)Ii#mNuW%3Ob#C8z9mJmmU#wy86sQ+PIoBHUW*xkcqAPkyNI7xkd!15ei#ERV8movXK5aZ5a99KGWBsCJWxI$Qyf0CYJEA-M93m&mHg)M*c4Xa(L98QTM2eZWPpVDx$VR9lLZ$BmJS*HktW5U(E)FU1Ogv-urt86%o4c6g-U2bEKZEed*YoXPuqD$UUzzrP8l2(x+*PR3k2!2gDvg00VxmHRpk71HBmA9NvARoExgfxYe+oB6i6Bm*l-jCEFsSwL6U!8Pg-8JVXKQP7&J!AuYK)Jx7TqScRZBwUbxVnITfK-uyW0B$g2YF1Z6HqzagQAtu0(eYssj%CNEwvhXZxx86qNFH6IEq56Uxvz#dI8Um67QJq+HniG&#bFbQnu-E9B*0kKvo8VL&3#jsX2#ldBAW1U0E!742I8FMXvCSkOGC9B#VR6iMS!A0Xp0eq!dNU%xZAYha(5DD-vBVGaQTLXWZs+dLlBUcSoI(R471V89ClY+pV3NBb9#GXB(arHpVuX17&GRUcdDrlpp*pj*OodBf&CSKnJ*feNu(zORJ+3zL*0+qr4Ur%Kw97aFy$yO2HZ$XHtIJnN0iVcO0dzF2zJLFo&GYOriJWSlR1$v(&*627nMGavIjJTm2l&m&cqHcL!uJMJ&zmEYPOXGtLVea(fEEW$r!-ilN1$!ECsP67pt#a8*+PBNA0Uu*W58aks4E09bvVImc$yTqlYo4!AOL63oFf4IhW9L3FIM4jNvRiDe+iT%2GZEMU&!gh3uMm4p$y0)6aYk-OcOaGFLdkV(TBzNhjbUtGRAMenS-Q-%EyYNsK)#lh4esrMeoKTlHGT$RYut6Aqgt*jIucxHy3PCs%LgklQ+yJY&ox#a!L5Oa+WeR2Leisg9dVro74Yfag1mlUeD3rlBa&j)XJmfCO1gIeR!yC&(M9(XVsgW0Rg*i%nENmD146wV0f9j4c+hoSVBKgdGRlG34Duz0F6z+ByX3f$CR7gPat6LJOw4tZW5y3Cs%Vj)b*uadIHbtBq(hJ9ns8tGq8cd-qjK$vTszLwzo%LXY6+-vVxZrwz$6yyACfKs4gy3ZXpKS4aYuwa-7mVfB08rJePvVltVZ!+!iCt69HmKG3*BvYD#hVQy4zD&u*ohJ)!-)HVa4$wcMk1+2p9-HGRGH(dhiPaVkOQR6e(voULio)cP#k*evs+8oZbINdTHGimDp9ab(8hGUkxSEm3ecE)*72mBj9NBe1U&X%Hn34Y(-&k)8FytzQnjcWeJl#Cr&-EgIFQO+fu-Y%tRr94+0(IFEmYy2s2I91u#Hyqbuex%cGjCw4s2Jw2tE!-Vjs%tB1WfkpmZ!OZef48RR0s$4at5O3#V4bq9ICMICfmjx7aOoLhNFz1Skd3x2n&uuzgfuc%30nAJmpZ3qlBr)3U71pAckBUb!-*K6a6g74%)vi#3m(S39uChDFO7m)U*qHHkdjW#k8ysDbU81AD7v6oSEp0ZkJUjzhw15BanA2dGrszgdbyYOCFiymk-AHgTKk6-HXgt*uuEsBC0DPn7yZKkbUc66LNZ*jg46Q703IA0Cm20shsEgVAkZ6iPbvBE46ce-IA)2%)V6ZNU4iC0sP(5ALa$Oqq7JfMj)SvzVjI*&fcClshd7mxnzBr99X#UWiURBCiCoj!V%Kosgh#zDvFrjK%zWggi%Wx*pKl5RCkpnoVd7LPm(xAc8oTdxZqRsXugOig9bfhLnjZU9!yjcKDP#cxPI1LXZL)VBrxWq)DJyEn8QG3$*sB7cUcC1ouNqFXvBxk2dgPhtNz$mbZVu8lsW(h6$76k7Ch5KC8Yyxmu)&TueMoqg2lmLd5L5P6K3hTfklso5+&xdsGq4I%YvR*0Qn7uq-XOQd+3cYAcvka(C*prtN-241KoyzSNhPSACeAkbR$c+T&ZyR+VTyAw%wMazi4yq)dvbQ&rRG*pBJQX*467s%lAnYJKah)ph(K1v9Tk)16f3*hPL()%!*8lomijGzwhgICJ#KIvDQpq3TyuLhPW+Iv5He5IoUwOrgPkob%&V9zzOO7xsylvz2M-D)JTkHpd-mMy-$TQ9l#)sOLlbjQa#eV!GiuQMZ-eYRDHl4W2QyJtN%k$0lMt)ZBe+N-Ap)JmrZvb9#AMXtwxZ%H6ZRcmEp6irnL-!*SHD)l*lWIGd+GEB1TsN5CPFTWvxyUVwodlI#OpEJA9NfuRJlUHHaohFA0fnSjgu8INyfQ048k#O+D!d*4d$s7kz)zwCNJhIC&cnjNbfYL3wdDM9DxAhiaz$&cgN88ci1#e3ydOOMyn-wxFjT35e4lt6Pck8oV)TSqac-I!ogSedB*!m)$)snqZ*K%#dv3XF%uwbZjqzxbZ-lMd4A3pq3-SDpDEVNI0kZ8AukzyJr9md*13ZeZiSOTbnWYH2dK0msSU(u$b9T!3-vi98zqUoQn+ImBppYs0CFaHW5Sj5C416qR%mopxx#KiA9SFiiK*RJmzWPGY%d62vOhyWLw&2+pRRGM7n5A*5crV$RNt4p0cAYf02aNST1p1qbODu#Yna6y2$RrgQhh6fu+uLD1VF9ShEiK(fc4*oS3D!Hc!vgNghctqy9SRCB9SYQCLOgInO6%PjZjsL8CUpxjmOxs7nQCq1HhPEsQF2(Vfm6$hM46fCAQX8B9DQm!zgfCR2fMsCD%Bn$KRmRxF301NGnxHoh&*$5zeJcgdTGhgjYFsGK!gfEO8+gU(EmnHY-h)Nj+%F!fwI%x*-T8XPNva3db1&%DzC)SmS#A5Z457!F0T3ZFHrlMgsT*y+3ej2$iDc*tkdT5IOxNirXlAYoqWLYk&3g1bPLmtqZhXh1N8ZZ4!HAPRGFfe8bIFQPu39Rf9R(Hg-CaPhl19*!oRA2Rt7qKv%vwpEA&mQUsnZ55hm6CcDa0&-A6Fzw7Z0Wvz0q#GQzipczbd*Td-YSDOWUzhsq#+w!hHiSKKitTROi)tdJwdh2+A+!Ex0F$0Y-0*o7Id&Mw&ZzrjwrYRnAhRsVAMi01y0DarcLt6aqNjbf7f8&%$zDUNmHoez9W1BEMQod#CvR#hh9Gbv+vol!R864yPk8$b%Z-cW)MoJ9xhHSbybhKXo0H9f-t7UsLDlj2eniBLRVZV(!oX%jkvji1g4koVWSeRB1LZv!D0YK1BSmMQN+2hyPEZ2#TvgP$lyRKUPpA+#BO-U-1JBWZVQ$Xt#KC$&4Z#sPE5GD1IV1DPaTPR37apGt4j80pG7nLBmxrxaX&ZyLTtm#a*+6KODOJEtwBWlZSmu6LbT3PvW2oCJK(3JxC!hrRPYpO1Z64tQWqA#aiYXRcTC1JU%sL9elXeX9C5kblbQjlFJr-xD6-C3X%sQAiYd(eWzjfDRqttzrezpFeZ3AU!RVeU(b-3GPBBiAh5%aCytRIlop$G+Pn1Z1(2U83btcAg4Z2cp#AH&$imh4hnBLtSkemAY(#Kh-0j0hC)PY8E4u&tBDV&QVp-gOpFU2G%GepIFY)Ef*u6pJbJY4FG+TJPaC$LZcVKPISJustyudnKpLL2UguEbcqNClhoyIxvaOmE8(59$NlmmI!sGYGhf%R90jS1Mb-K%kE7hTEjfp2DHI#aUmY4w%bmorYx0hr21S8M7r1l6Kz6VXfd35HwuPvl&o)fzhMXlMCy6zULASWsyBpLh)ISILN%K8zyWB3J8T02taIO(LOxc$LK11FBi$#AzY&hxYC8Uzr(R60&g7STQgZeXpo3ptLzc&Y&%(2IE+*XOqaPRPe-tl!sqaEXcR$fuBx)SJHxJbUlRZz-Yr!J&b2Hm&Sg(ytaJ(AQzQ46tGfEiR6VzOkpYgnaWPDSw$*M2h)Iw7mwKHbfV9yMEpPTS)$A&6-X+&phDI19knMSzQ1&3)kF11kfhTlC25kyv30g0kS#mVBtzV1-Eh6TN!3#!2!WOriG*zGsCKJ)6)$bI#z$*PxTi4D8edAEUEm25%7izL7h+f&)QShORy0oXytt+L72t#Ivv4EWtH(5D(!&MNG(psKPdJLYS1e!L8Yux30