黄体功能不足的诊断和治疗-课件

黄体功能不足的诊断和治疗黄体功能不足的诊断和治疗黄体功能不足的诊断和治疗1概概 述述n黄体功能不足最早于黄体功能不足最早于19491949被被JonesJones描述。约描述。约5%-10%5%-10%的育龄期妇女可能有过黄体功能不足的育龄期妇女可能有过黄体功能不足的问题，在不孕妇女中其发生率可能达的问题，在不孕妇女中其发生率可能达30%-30%-60%60%。n黄体功能不足所引起的最基本的临床问题是黄体功能不足所引起的最基本的临床问题是不孕不孕和和反复流产反复流产。n黄体功能不足是否能够作为一种独立的生殖黄体功能不足是否能够作为一种独立的生殖内分泌疾病存在和定义？现在还没有一种实内分泌疾病存在和定义？现在还没有一种实用和精准的方法来明确诊断。用和精准的方法来明确诊断。n生殖技术中黄体辅助支持的原理和应用问题。生殖技术中黄体辅助支持的原理和应用问题。概 述黄体功能不足最早于1949被Jones描述。约2概概 述述n卵泡的发育是黄体形成的前体卵泡的发育是黄体形成的前体n排卵后卵泡颗粒细胞发生黄素化而变成黄体中排卵后卵泡颗粒细胞发生黄素化而变成黄体中的的“大黄体细胞大黄体细胞”，卵泡膜细胞变成，卵泡膜细胞变成“小黄体小黄体细胞细胞”。n非妊娠周期的黄体的寿命是非妊娠周期的黄体的寿命是1212天左右天左右n正常月经周期中黄体中期分泌的孕酮值低限是正常月经周期中黄体中期分泌的孕酮值低限是8-10ng/ml8-10ng/ml，每天分泌量约，每天分泌量约80-100ng/ml80-100ng/ml。n在在IVFIVF促排卵周期中黄体的支持成为常规。促排卵周期中黄体的支持成为常规。概 述卵泡的发育是黄体形成的前体3小黄体细胞小黄体细胞 孕酮孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮大黄体细胞大黄体细胞 孕酮孕酮 雌激素雌激素小黄体细胞大黄体细胞4 “黄体功能不足黄体功能不足”的原因的原因n大大多多是是因因为为卵卵泡泡生生长长发发育育不不良良，颗颗粒粒细细胞胞和和卵卵泡泡膜膜细细胞胞这这些些日日后后要要变变成成黄黄体体细细胞胞的的成分较少，继而孕酮分泌量不足。成分较少，继而孕酮分泌量不足。n因因为为子子宫宫内内膜膜的的问问题题造造成成孕孕酮酮的的作作用用不不佳佳，如如子子宫宫内内膜膜上上孕孕酮酮受受体体缺缺乏乏。一一些些宫宫腔腔内内的的炎炎症症，如如衣衣原原体体感感染染，可可能能会会导导致致孕孕酮酮在子宫内膜上的作用不良。在子宫内膜上的作用不良。“黄体功能不足”的原因大多是因为卵泡生长发育不良，5 生理性的黄体功能不足生理性的黄体功能不足n当少女初潮刚发生时当少女初潮刚发生时 n当妇女快要进入绝经期之前当妇女快要进入绝经期之前 n当产褥期月经刚刚复潮时当产褥期月经刚刚复潮时 n当输卵管节育夹使用后当输卵管节育夹使用后 n在剧烈运动和精神压力下在剧烈运动和精神压力下 n当节食和体重的改变时当节食和体重的改变时n当生活习惯的改变时当生活习惯的改变时黄体功能不足是根据年龄和生理状态而经常发生波动的黄体功能不足是根据年龄和生理状态而经常发生波动的一种生理现象。一种生理现象。生理性的黄体功能不足当少女初潮刚发生时 6 黄体功能不足的生理机制（黄体功能不足的生理机制（1）n孕酮分泌脉冲频率是与孕酮分泌脉冲频率是与LHLH一致的。一致的。n LH LH脉冲分泌的频率和幅度在黄体期脉冲分泌的频率和幅度在黄体期LHLH的脉冲频率低的脉冲频率低而幅度高。这是孕酮对中枢的负反馈对而幅度高。这是孕酮对中枢的负反馈对GnRHGnRH生成的影生成的影响，是由内源性鸦片类活性肽调节的。响，是由内源性鸦片类活性肽调节的。n卵泡早期卵泡早期LHLH分泌的频率增加，导致分泌的频率增加，导致LHLH峰值的平均水平峰值的平均水平降低，继而黄体中期的降低，继而黄体中期的LHLH活性降低，使得黄体期的孕活性降低，使得黄体期的孕酮脉冲幅度减低。酮脉冲幅度减低。n如果在如果在GnRHGnRH诱导卵泡期诱导卵泡期LHLH分泌频率增加，则可以造成分泌频率增加，则可以造成黄体功能不足的现象。是黄体功能不足的现象。是IVFIVF周期中黄体功能明显不周期中黄体功能明显不足的主要原理。足的主要原理。黄体功能不足的生理机制（1）孕酮分泌脉冲频率是与LH一7黄体功能不足的诊断和治疗-课件8正常妇女卵泡期正常妇女卵泡期LH分泌脉冲分泌脉冲黄体功能不足妇女黄体功能不足妇女LH分泌脉冲分泌脉冲正常妇女卵泡期黄体功能不足妇女9黄体功能不足的诊断和治疗-课件10黄体功能不足的生理机制黄体功能不足的生理机制（2）淋巴细胞淋巴细胞孕酮孕酮滋养细胞滋养细胞PIBF（孕酮诱导的封闭因子）（孕酮诱导的封闭因子）Th1Th2IL-10NK胚胎保护胚胎保护黄体功能不足的生理机制（2）淋巴细胞孕酮滋养细胞PIBF（孕11ART周期黄体功能不足的生理机制周期黄体功能不足的生理机制 n取卵术中卵母细胞卵丘复合物颗粒细胞的损失，卵巢大黄体细胞不足n过高的雌激素水平产生的溶黄体作用nGnRH-a降调造成的垂体功能失调，LH分泌频率和幅度的改变，造成孕酮分泌不足ART周期黄体功能不足的生理机制 12WuttkeWuttke等描述了三种类型的黄体不足等描述了三种类型的黄体不足 n下丘脑性黄体功能不足下丘脑性黄体功能不足 ，LHLH分泌低下，基础分泌低下，基础孕酮值低下。孕酮值低下。n大黄体细胞缺陷性的黄体功能不足大黄体细胞缺陷性的黄体功能不足 ，LHLH分泌分泌正常，与正常，与LHLH脉冲相应的孕酮分泌也增加，但整脉冲相应的孕酮分泌也增加，但整个黄体期分泌的孕酮基础值个黄体期分泌的孕酮基础值 较低。较低。n小小细细胞胞缺缺陷陷的的黄黄体体功功能能不不足足，对对LHLH完完全全不不反反应应。基基础础孕孕酮酮值值相相对对较较低低为为3.1ng/ml3.1ng/ml，对对正正常常LHLH脉脉冲的刺激的反应也较差冲的刺激的反应也较差 。Wuttke等描述了三种类型的黄体不足 下丘脑性黄体功能不足13 黄体功能不足的两阶段模式黄体功能不足的两阶段模式 n连续的子宫内膜活检显示，黄体功能不足患连续的子宫内膜活检显示，黄体功能不足患者者32%32%显示黄体中期子宫内膜的发育不成熟，显示黄体中期子宫内膜的发育不成熟，其中其中52%52%在黄体晚期内膜变得正常，提示黄在黄体晚期内膜变得正常，提示黄体中期的孕酮分泌不足可以逐步纠正体中期的孕酮分泌不足可以逐步纠正 。n早早期期至至中中期期的的黄黄体体功功能能不不足足可可能能因因大大黄黄体体细细胞胞的的缺缺陷陷所所致致，随随后后当当这这类类妇妇女女的的小小黄黄体体细细胞胞对对LHLH产产生生反反应应后后，分分泌泌的的孕孕酮酮可可能能改改善善以以前的不足。前的不足。黄体功能不足的两阶段模式 连续的子宫内膜活检显示，14 黄体功能不足？！黄体功能不足？！自自黄黄体体功功能能不不足足作作为为一一种种疾疾病病于于19491949年年被被描描述述以以来来，目目前前仍仍然然没没有有找找到到精精确确的的诊诊断断标标准准，它它因因干干扰扰着着床床导导致致的的不不孕孕和和反反复复流流产产的的致致病病机机理理仍仍然然没有在临床上得到证实没有在临床上得到证实。黄体功能不足？！自黄体功能不足作为一种疾病于115 黄体功能的诊断黄体功能的诊断n基础体温（基础体温（BBTBBT）测定，）测定，n黄体期单次或多次血孕酮水平测定黄体期单次或多次血孕酮水平测定n子宫内膜活检的病理学子宫内膜活检的病理学n唾液游离孕酮值测定唾液游离孕酮值测定n血浆子宫内膜蛋白测定血浆子宫内膜蛋白测定nB B超测量排卵前卵泡直径、子宫内膜厚度测量超测量排卵前卵泡直径、子宫内膜厚度测量n血清泌乳素水平血清泌乳素水平n黄体分泌的松弛素和抑制素测定等。黄体分泌的松弛素和抑制素测定等。每种方法都不是真正意义上的精确和实用的金标准，且缺少对照研每种方法都不是真正意义上的精确和实用的金标准，且缺少对照研究的临床资料。究的临床资料。从理论上来说，整个黄体期孕酮分泌的总量才是黄体功能不足的金从理论上来说，整个黄体期孕酮分泌的总量才是黄体功能不足的金标准标准。黄体功能的诊断基础体温（BBT）测定，16 黄体功能不足的诊断标准黄体功能不足的诊断标准1.血血清清孕孕酮酮水水平平：在在LHLH峰峰值值后后第第5-95-9天天，单单次次测测定定孕孕 酮酮 值值 低低 于于 10ng/ml10ng/ml，或或 三三 次次 测测 定定 值值 低低 于于30ng/ml30ng/ml。尿。尿LHLH测定决定测定决定LHLH峰值的时间。峰值的时间。2.2.子子宫宫内内膜膜活活检检：根根据据NoyesNoyes等等的的标标准准，在在宫宫底底部部适适当当取取材材，根根据据下下次次月月经经往往前前推推算算或或LHLH峰峰值值计计算，有算，有2 2天以上的延迟者。天以上的延迟者。黄体功能不足的诊断标准1.血清孕酮水平：在LH峰值17 黄体功能不足治疗的药物选择黄体功能不足治疗的药物选择n孕激素类：黄体酮，地屈孕酮孕激素类：黄体酮，地屈孕酮n克罗米芬克罗米芬nHCGHCGn溴隐停溴隐停n雌激素（雌二醇等）雌激素（雌二醇等）黄体功能不足治疗的药物选择孕激素类：黄体酮，地屈孕酮18黄体功能不足的药物选择黄体功能不足的药物选择黄体酮黄体酮在基础体温升高的第在基础体温升高的第3 3天，或尿天，或尿LHLH峰值的第峰值的第4 4天天 开始使用开始使用n阴道或肛门用黄体酮栓剂阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg25mg，每天，每天2 2次。次。n阴道胶冻（阴道胶冻（Crinone8%)90mgCrinone8%)90mg，每天，每天1 1次。次。n12.5-25mg12.5-25mg黄体酮油剂每天肌肉注射。黄体酮油剂每天肌肉注射。n口服的微粒化孕酮制剂口服的微粒化孕酮制剂100mg100mg，每天，每天3 3次。或地屈孕酮次。或地屈孕酮10mg bid 10mg bid 或或tidtid。如果和食物一起口服，吸收的效果会。如果和食物一起口服，吸收的效果会更好。更好。n如果妊娠，孕酮应继续维持约达如果妊娠，孕酮应继续维持约达1212孕周。孕周。黄体功能不足的药物选择黄体酮19黄体功能不足的药物选择黄体功能不足的药物选择地屈孕酮（达芙通）地屈孕酮（达芙通）n与天然孕酮结构几乎相同；与天然孕酮结构几乎相同；n剂量剂量10mg Bid 10mg Bid 或或 Tid Tid，可于排卵后服用，直至可于排卵后服用，直至孕孕3 3个月左右。个月左右。n与肌肉注射黄体酮和与肌肉注射黄体酮和HCGHCG的使用结果（持续妊娠率）的使用结果（持续妊娠率）比较无明显差异比较无明显差异黄体功能不足的药物选择20黄体功能不足的药物选择黄体功能不足的药物选择 克罗米芬克罗米芬n在在周周期期第第3-53-5天天起起50mg50mg口口服服，共共5 5天天。对对纠纠正正黄黄体体功功能能不不足足，克克罗罗米米芬芬的的剂剂量量不不需需要要超超过过100mg/100mg/天天。如如果果妊妊娠娠，孕孕酮酮的的建建黄黄体体治治疗疗是是必必不可少的不可少的。黄体功能不足的药物选择 克罗米芬21 黄体功能不足的药物选择黄体功能不足的药物选择HCGHCGn有卵巢过度刺激的风险有卵巢过度刺激的风险n过去的报告认为其效果不如黄体酮过去的报告认为其效果不如黄体酮n每每3 3天给天给2500U-5000U2500U-5000U的剂量就足够了的剂量就足够了 n在早孕期间很少用在早孕期间很少用HCGHCG来治疗黄体功能不足，来治疗黄体功能不足，而应以补充孕酮为主而应以补充孕酮为主 黄体功能不足的药物选择HCG22 黄体功能不足的药物选择黄体功能不足的药物选择溴隐停溴隐停n只有当黄体功能不足由高泌乳素血症所导致只有当黄体功能不足由高泌乳素血症所导致时才有溴隐停的适应症。时才有溴隐停的适应症。n溴隐停溴隐停1.25mg1.25mg，每天，每天2 2次。次。n在使用溴隐停时如果发生妊娠，可以停药，在使用溴隐停时如果发生妊娠，可以停药，但在没有确定妊娠以前，切忌随意减量或停但在没有确定妊娠以前，切忌随意减量或停药药 黄体功能不足的药物选择溴隐停23黄体功能不足的药物选择黄体功能不足的药物选择雌激素雌激素n在在使使用用GnRH-aGnRH-a和和FSHFSH或或HMGHMG刺刺激激卵卵巢巢的的周周期期中中，人人们们发发现现雌雌二二醇醇和和孕孕酮酮一一同同补补充充可可能能提提高高持持续妊娠率，防止胚胎早期丢失。续妊娠率，防止胚胎早期丢失。n应应用用剂剂量量可可以以在在黄黄体体期期补补充充雌雌二二醇醇2mg-6mg/2mg-6mg/天，孕酮天，孕酮50-100mg/50-100mg/天。天。黄体功能不足的药物选择雌激素24辅助生殖技术中的黄体支持治疗辅助生殖技术中的黄体支持治疗在确定妊娠后，并非所有的妇女都需要孕酮的支持在确定妊娠后，并非所有的妇女都需要孕酮的支持n StovallStovall等对等对188188个个IVFIVF和和GIFTGIFT周期的妇女，在停经周期的妇女，在停经4 4周时测定血周时测定血清孕酮水平，如大于清孕酮水平，如大于60ng/ml60ng/ml，则停止使用黄体酮，其血清孕酮，则停止使用黄体酮，其血清孕酮值会持续高于值会持续高于30ng/ml30ng/ml，而不需要黄体支持。结果妊娠，而不需要黄体支持。结果妊娠4 4周终止黄周终止黄体支持治疗的妇女其活产率高于持续黄体支持治疗组。体支持治疗的妇女其活产率高于持续黄体支持治疗组。nStellingStelling等评估了等评估了13221322个个HCGHCG阳性的阳性的IVFIVF和和GIFTGIFT周期妇女，其中周期妇女，其中10561056个周期在阳性后持续使用黄体酮，而另外个周期在阳性后持续使用黄体酮，而另外266266个周期在个周期在HCGHCG测测定阳性后停止使用，结果两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续定阳性后停止使用，结果两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面无差异。妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面无差异。辅助生殖技术中的黄体支持治疗在确定妊娠后，并非所有的妇女都需25辅助生殖技术中的黄体支持治疗辅助生殖技术中的黄体支持治疗在药物剂型方面在药物剂型方面 nLicciardiLicciardi随随机机临临床床研研究究发发现现，口口服服孕孕酮酮和和肌肌肉肉注注射射孕孕酮酮虽虽然然在在取取卵卵后后7 7天天的的孕孕酮酮水水平平一一样样，但但在在胚胚胎胎种种植植率率上上有有显显著著的的差差异异，后后者者高高于于前前者者2 2倍。倍。nSaucedoSaucedo等等对对两两组组不不同同剂剂型型孕孕酮酮的的IVFIVF患患者者进进行行比比较较，阴阴道道孕孕酮酮胶胶冻冻（Crinone8%Crinone8%）每每天天90mg90mg和和口口服服孕孕酮酮每每天天400mg400mg和和肌肌肉肉注注射射孕孕酮酮每每天天50mg50mg，口服用药的临床妊娠率最低（，口服用药的临床妊娠率最低（p0.05p0.05）。）。nLeivineLeivine等等 比比 较较 Crinone8%Crinone8%阴阴 道道 胶胶 冻冻 每每 天天 90mg 90mg 和和 口口 服服 微微 粒粒 化化 的的Prrometrium Prrometrium 每每天天100mg100mg，血血清清孕孕酮酮水水平平在在阴阴道道胶胶冻冻组组有有显显著著升升高高，而而且在单次剂量后能持续且在单次剂量后能持续2424小时的血浓度。小时的血浓度。nClicinelliClicinelli等等比比较较了了肌肌肉肉注注射射孕孕酮酮和和阴阴道道孕孕酮酮胶胶冻冻，发发现现血血清清孕孕酮酮浓浓度度在在肌肌肉肉注注射射组组比比阴阴道道胶胶冻冻组组明明显显升升高高，但但子子宫宫内内膜膜中中的的孕孕酮酮水水平平在在阴阴道道胶胶冻冻组组明明显显增增高高。因因此此不不推推荐荐在在IVFIVF周周期期单单纯纯使使用用口口服服孕孕酮酮来来健健黄黄体体治治疗。疗。辅助生殖技术中的黄体支持治疗在药物剂型方面26辅助生殖技术中的黄体支持治疗辅助生殖技术中的黄体支持治疗IVFIVF周期使用达芙通的临床效果比较周期使用达芙通的临床效果比较Zayed FF(2003)Saudi ArabiaZayed FF(2003)Saudi Arabia91 91 例的前瞻性研究例的前瞻性研究达芙通达芙通 20 mg/d=HCG 20 mg/d=HCG 持续妊娠率持续妊娠率 17.8%17.8%达芙通达芙通 vs.17.4%HCG vs.17.4%HCGDomitrz J(1999)PolandDomitrz J(1999)Poland518 518 例回顾性分析例回顾性分析达芙通达芙通 30 mg/d=30 mg/d=黄体酮肌注黄体酮肌注持续妊娠率持续妊娠率 21.9%21.9%达芙通达芙通 vs.20.5%vs.20.5%黄体酮黄体酮辅助生殖技术中的黄体支持治疗IVF周期使用达芙通的临床效果比27 治疗的评估治疗的评估 如果治疗如果治疗3-63-6个月临床疗效无改善个月临床疗效无改善n增加黄体酮的剂量，可加用达芙通。增加黄体酮的剂量，可加用达芙通。n改用克罗米芬改用克罗米芬+黄体酮补充黄体酮补充n如果一对夫妇接受了对黄体功能不足的充分治疗达如果一对夫妇接受了对黄体功能不足的充分治疗达10-1210-12个周期仍未妊娠，肯定应该考虑改换其它治疗方案个周期仍未妊娠，肯定应该考虑改换其它治疗方案 n治疗效果的评估是子宫内膜的组织学检查治疗效果的评估是子宫内膜的组织学检查 治疗的评估 如果治疗3-6个月临床疗效无改善28谢谢！谢谢！谢谢！29