药物化学课件解热镇痛药和非甾体抗炎药

第四章第四章解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药2 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，大多是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。无抗炎作用。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药3 自自1971年英国的年英国的John Vane发现了环氧发现了环氧化酶化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有体抗炎药，目前已有百余百余种药物上市，全种药物上市，全世界每天约有世界每天约有3000万万人使用这类药物来缓人使用这类药物来缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。的一线药物。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药4第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药5解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热作用解热作用 作用于下丘脑体温调节中枢，同时作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高使升高的体温调节降至正常。的体温调节降至正常。使发热病人的体温恢复正常使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响对正常人体温无明显影响解热镇痛药解热镇痛药6镇痛作用镇痛作用 该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛慢性钝痛有较好有较好作用，而对创伤性作用，而对创伤性剧痛剧痛和内脏平滑肌痉和内脏平滑肌痉挛引起的挛引起的绞痛绞痛无效，这类药物一般也不无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的易出现吗啡类药物的所引起的耐受性耐受性和和成瘾性成瘾性。解热镇痛药解热镇痛药7吡唑酮类：吡唑酮类：安乃近安乃近水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林苯胺类：苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类解热镇痛药解热镇痛药81.1 水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药发展史发展史 植物来源的水杨酸是人类最早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。使用的药物之一。早在早在15世纪世纪就有记载咀嚼柳树就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。1838年，年，人们人们从植物中提取得到水杨酸，从植物中提取得到水杨酸，1860年年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。酸的途径。解热镇痛药解热镇痛药9解热镇痛药解热镇痛药10 1875年年Buss（巴斯）（巴斯）首次将水杨酸钠作为解热首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临镇痛和抗风湿药物用于临床。床。水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。们关注的重点。水杨酸钠水杨酸钠解热镇痛药解热镇痛药11水杨酸水杨酸水杨酰胺水杨酰胺双水杨酸酯双水杨酸酯贝诺酯贝诺酯解热镇痛药解热镇痛药12 1886年年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年年后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于临床，改名为阿应用于临床，改名为阿司匹林（司匹林（asprin），至今已有），至今已有100多年的历史。多年的历史。水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸 阿司匹林阿司匹林 解热镇痛药解热镇痛药13水杨酸类解热镇痛药的代表药物水杨酸类解热镇痛药的代表药物解热镇痛药解热镇痛药1415但含量不超过但含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。）时则无影响。161718临床用途临床用途1、解热、镇痛、抗炎、解热、镇痛、抗炎2、具有强效的抗血小板聚集作用、具有强效的抗血小板聚集作用3、预防结肠癌、预防结肠癌解热镇痛药解热镇痛药19副作用副作用：可引起胃肠道出血或溃疡可引起胃肠道出血或溃疡 本品对消化道的刺激一方面是由于本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有本身具有羧基羧基，而且在制备过程中，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的引入或贮存过程分解产生的水杨酸水杨酸杂质也杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成腺素的合成，所以长期使用本品时，会引，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。起消化道出血。解热镇痛药解热镇痛药202122苯胺类苯胺类18861886年年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。18871887年年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。临床。临床。临床。上世纪上世纪7070年代年代发现非那西汀有发现非那西汀有发现非那西汀有发现非那西汀有肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。网膜毒性，被各国陆续废弃使用。网膜毒性，被各国陆续废弃使用。网膜毒性，被各国陆续废弃使用。18931893年年对乙酰氨基酚上市。有良好对乙酰氨基酚上市。有良好对乙酰氨基酚上市。有良好对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。的解热镇痛作用，毒性低。的解热镇痛作用，毒性低。的解热镇痛作用，毒性低。231.2 苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药发展史发展史苯胺苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺（1886）被称为退热冰。但后来发现其被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。故在临床上已不用。解热镇痛药解热镇痛药24非那西丁非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。国陆续废弃使用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（1893）临床上用于发热、头痛、风湿痛、临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在。在paracetamol上市上市50年后，才发现它是年后，才发现它是phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物。它的的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与解热镇痛作用与aspirin相当，但无相当，但无抗炎作用。抗炎作用。解热镇痛药解热镇痛药25代表药物代表药物解热镇痛药解热镇痛药26结构和命名结构和命名 N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺解热镇痛药解热镇痛药27理化性质理化性质酸性：白色结晶，微带酸性酸性：白色结晶，微带酸性稳稳定定性性：空空气气中中很很稳稳定定，水水溶溶液液中中的的稳稳定定性性与与溶溶液液的的pH值值有有关关。pH6时时最最为为稳定稳定，其，其t1/2为为21.8年（年（25）。）。解热镇痛药解热镇痛药（酸性或碱性溶液中水解）28 水解、氧化反应水解、氧化反应 溶解在乙醇中呈溶解在乙醇中呈橙红色或棕色橙红色或棕色。酸性及碱。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。解热镇痛药解热镇痛药29鉴别反应鉴别反应1、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚水溶液水溶液+三氯化铁三氯化铁紫色紫色2、水解后、水解后重氮化重氮化-偶合反应偶合反应解热镇痛药解热镇痛药（Fecl3反应）30 合成路线合成路线解热镇痛药解热镇痛药31对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚代代 谢谢药效和药效和药理药理理化理化性质性质解热镇痛作用缓和持久，解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；无抗炎作用；抑制中枢抑制中枢PGPG前列腺素的合前列腺素的合成，对外周成，对外周PGPG合成的抑制合成的抑制弱弱治疗剂量下，不良反应小；治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤致肝、肾损伤32泰泰 诺诺 成成 分分扑热息痛扑热息痛解热镇痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱减充血剂减充血剂氢溴酸氢溴酸 右美沙酚右美沙酚镇咳镇咳马来酸马来酸 氯苯那敏氯苯那敏缓解过敏缓解过敏33苯乐来苯乐来(扑炎痛、贝诺酯扑炎痛、贝诺酯)孪药孪药孪药孪药 Twin drug本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。34前前 药药拼拼 合合 原原 理理前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。体。把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加以协同加强药效强药效,降低毒副作用。降低毒副作用。重要概念重要概念重要概念重要概念35解热镇痛药解热镇痛药36解热镇痛药解热镇痛药37解热镇痛药解热镇痛药3839 第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药40非甾体抗炎药非甾体抗炎药炎症炎症 机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿、疼痛等。主要表现为红肿、疼痛等。41非甾体抗炎药非甾体抗炎药42 炎症的发生相当复杂，一般认炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的膜磷脂上的花生四烯酸花生四烯酸（AA）部）部分转化成为游离状态的分转化成为游离状态的AA，释放，释放出的出的AA经过经过环氧化酶（环氧化酶（COX）和和5-脂氧酶（脂氧酶（5-LO）两条途径进行代两条途径进行代谢。产出大量的谢。产出大量的前列腺素前列腺素（PGS）和和白三烯白三烯（LTs）等炎症介质，从等炎症介质，从而导致炎症的发生。而导致炎症的发生。phospholipids PLA2 Arachidonic Acid5-LO COX PGs LTs 炎症的发生与抗炎药的作用机制炎症的发生与抗炎药的作用机制甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药43非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛442.1 吡唑酮类非甾体抗炎药吡唑酮类非甾体抗炎药454647代表药物代表药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药48非甾体抗炎药4950515253542.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药生物电子等排原理生物电子等排原理水杨酸水杨酸甲芬那酸甲芬那酸非甾体抗炎药非甾体抗炎药55代表药物代表药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药56 结构和命名结构和命名2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid2-（2,3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸12123非甾体抗炎药非甾体抗炎药57理化性质理化性质1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光；光；2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。随即变为棕绿色。非甾体抗炎药非甾体抗炎药58非甾体抗炎药非甾体抗炎药592.3 吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药60结构和命名结构和命名2-甲基甲基-1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid非甾体抗炎药非甾体抗炎药61 理化性质理化性质1、酸性、酸性2、水解反应、水解反应非甾体抗炎药非甾体抗炎药625-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸对氯苯甲酸对氯苯甲酸5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基二甲基-1H-吲哚吲哚所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。CH3非甾体抗炎药非甾体抗炎药633、鉴别反应、鉴别反应A、吲哚美辛吲哚美辛的的NaOH溶液溶液+重铬酸钾重铬酸钾+硫酸硫酸紫色紫色B、吲哚美辛吲哚美辛+亚硝酸钠亚硝酸钠+HCl绿色绿色黄色黄色非甾体抗炎药非甾体抗炎药64 临床用途临床用途 吲哚美辛吲哚美辛是一个强力的是一个强力的镇痛消炎镇痛消炎药药，临床上用于治疗，临床上用于治疗风湿性风湿性和和类风湿性类风湿性关节炎关节炎。非甾体抗炎药非甾体抗炎药6566672.4 芳基丙酸类非甾体抗炎药芳基丙酸类非甾体抗炎药4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸4-异丁基异丁基-甲基苯乙酸甲基苯乙酸布替布芬布替布芬 布布 洛洛 芬芬 抗炎作用抗炎作用，毒性，毒性是这类药物中首先应用于是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。使谷草转氨酶增高。抗炎作用与布洛芬相似，抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。而致溃疡作用较轻。非甾体抗炎药非甾体抗炎药68代表药物代表药物又名异丁苯丙酸又名异丁苯丙酸 结构与命名结构与命名2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸布洛芬（布洛芬（ibuprofen）-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸甲基丙基）苯乙酸213非甾体抗炎药非甾体抗炎药69 理化性质理化性质*1、含有手性、含有手性C，用外消旋体。用外消旋体。2、有酸性、有酸性非甾体抗炎药非甾体抗炎药707172737475v代表药：双氯芬酸钠代表药：双氯芬酸钠区别甲氯芬那酸区别甲氯芬那酸四、苯乙酸类四、苯乙酸类762.5 苯乙酸类非甾体抗炎药苯乙酸类非甾体抗炎药 结构与命名结构与命名777879808182六、838485