药物化学17新药设计与开发

2024/5/16第第第第17 17 17 17章章章章 新药设计与开发新药设计与开发新药设计与开发新药设计与开发2024/5/16v药物化学的根本任务 研究和开发新药新药新药新药新药v新药系指我国未生产过的药品。新药新药系指我国未生产过的药品。新药分为中药、化学药品和生物药品（新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）审批办法）v新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，即新化学实体（new chemical entities,NCE）。v新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。17.1 17.1 概述概述概述概述2024/5/1617.1.1 17.1.1 新药研究和开发的过程新药研究和开发的过程第一阶段第一阶段药物的发现：药物的发现：先导化合物的先导化合物的发现和优化发现和优化第二阶段第二阶段新药的前期开新药的前期开发研究：临床发研究：临床前各类研究前各类研究（药效学、药药效学、药代学、毒理学代学、毒理学评价评价）第三阶段第三阶段新药的后期开新药的后期开发研究：新药发研究：新药的临床研究的临床研究（、期临床研究）期临床研究）第四阶段第四阶段新药申请新药申请（New Drug Application,NDA）2024/5/16期期通常在健康志愿者通常在健康志愿者身上进行初步临床身上进行初步临床药理学及人体安全药理学及人体安全评价试验，观察人评价试验，观察人体对新药的耐受程体对新药的耐受程度，不进行疗效评度，不进行疗效评价。价。期期在患者身上进行的在患者身上进行的临床试验。对新药临床试验。对新药有效性及安全性作有效性及安全性作出初步评价，推荐出初步评价，推荐临床给药剂量。临床给药剂量。期期是大规模的多中心是大规模的多中心临床试验。应遵循临床试验。应遵循随机对照原则，进随机对照原则，进一步确定药物的疗一步确定药物的疗效，监测药物的不效，监测药物的不良反应。良反应。期期是新药上市后监测。是新药上市后监测。注意罕见不良反应。注意罕见不良反应。新药临床试验分为新药临床试验分为、期期2024/5/16v药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学17.1.2 17.1.2 17.1.2 17.1.2 新药研发涉及的学科新药研发涉及的学科新药研发涉及的学科新药研发涉及的学科2024/5/16v 投资高投资高v 周期长周期长v 风险高风险高v 利润高利润高v 竞争激烈竞争激烈17.1.3 新药研发的特点新药研发的特点2024/5/16药物发现药物发现临床前临床前IND 提交提交临床试验临床试验I 期期II期期III期期FDA 审核审核NDA 提交提交1个经个经 FDA批批准的药准的药物物5 Compounds2003 研发费用；根据研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值个成员国得出数据的平均值20 100 志愿者100 500 志愿者1,000 5,000 志愿者$858.8M10,000个 化合物5 年1.5年250 个个化合物化合物5 个化合物个化合物6 年2 年批准后的承诺批准后的承诺$323.5M$414.7M$120.6M2 年新药研发的费用新药研发的费用2024/5/16第一阶段第一阶段靶点的识靶点的识别和选择别和选择第二阶段第二阶段靶分子的靶分子的优化优化第三阶段第三阶段先导化合先导化合物的发现物的发现第四阶段第四阶段先导化合先导化合物的优化物的优化药理学范畴药理学范畴药物化学内容药物化学内容2024/5/16药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点17.2.1 药物的作用靶点药物的作用靶点 靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作。是新药研究的起始工作。靶分靶分子的优化子的优化是对靶分子的结构、配基的结合部位、结合是对靶分子的结构、配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等所进行的研究。强度以及所产生的功能等所进行的研究。2024/5/16v不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。v以受体为靶点的药物，可分为受体的激动剂和拮以受体为靶点的药物，可分为受体的激动剂和拮抗剂；抗剂；v以酶为靶点的药物，常常是酶抑制剂；以酶为靶点的药物，常常是酶抑制剂；v作用于离子通道的药物，则可设计为钠、钾和钙作用于离子通道的药物，则可设计为钠、钾和钙离子通道的激动剂或阻断剂。离子通道的激动剂或阻断剂。v。2024/5/16为什么要进行构效关系研究为什么要进行构效关系研究进行构效关系研究的意义进行构效关系研究的意义认识药物与机体的作用规律。认识药物与机体的作用规律。发现新药。发现新药。17.1.2 药物的化学结构与药效关系药物的化学结构与药效关系2024/5/16 根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：以下两类：特异性结构药物（大多数）（特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug)活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关互作用有关 药物药物非特异性结构药物（少数）（非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug)与化学结构关系较少，主要受理化性质影响与化学结构关系较少，主要受理化性质影响2024/5/16特异性结构药物发挥药效的本质：特异性结构药物发挥药效的本质：受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质）白质）药物与受体的结构互补，可结合成复合物；药物与受体的结构互补，可结合成复合物；药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物 非特异性结构药物非特异性结构药物 不与受体结合不与受体结合 特异性结构药物特异性结构药物 与受体结合与受体结合二者区别的本质二者区别的本质2024/5/162024/5/16(一一)药物产生药效的决定因素药物产生药效的决定因素1 1、药剂相、药代动力学相的影响、药剂相、药代动力学相的影响:药物必须以一药物必须以一定定浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度）度）2 2、药效相的影响、药效相的影响:在作用部位与受体形成复合物，在作用部位与受体形成复合物，产生生物化学，生物物理变化。产生生物化学，生物物理变化。17.1.2.1 药物作用的体内过程药物作用的体内过程2024/5/16药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相2024/5/16v口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。(二二)理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响2024/5/16必须具有必须具有2024/5/161 1、溶解度、分配系数对药效的影响、溶解度、分配系数对药效的影响2024/5/162024/5/16脂水分配系数脂水分配系数P(lgP)分子的结构取代基对脂水分配系数的影响分子的结构取代基对脂水分配系数的影响2024/5/16 改变药物的结构，可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或 影响了药效的强弱。2024/5/16 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。（1）穿过生物膜需要脂溶性的分子型。（2）与受体结合、相互作用需要离子型。（3）吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。2 2、解离度对药效的影响、解离度对药效的影响2024/5/16v例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1）解离常数在6.57.2之间，抗菌活性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。事实上，许多较好的磺胺药（磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等）的解离常数均在67.4之间。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。2024/5/16例：巴比妥类药物例：巴比妥类药物2024/5/16巴比妥酸（巴比妥酸（R=HR=H）或）或5-5-乙基巴比妥乙基巴比妥酸（酸（R=CR=C2 2H H5 5),),在生理在生理pH7.4pH7.4时，几乎时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用无镇定催眠作用C C5 5被苯基和乙基取代后成为被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有分子型增多可进入中枢而有镇定作用镇定作用2024/5/161 1、药物的基本结构、药物的基本结构【药效结构（药效结构（Phamacophore)Phamacophore)】:可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构。17.1.2.2 药物药物-受体相互作用的影响受体相互作用的影响2024/5/162、电子云密度的分布：、电子云密度的分布：具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团，具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团，其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物分布相适应时，才有利于药物受体复合物的形成。受体复合物的形成。3、键合特性：、键合特性：药物受体间的化学键2024/5/164、立体结构：、立体结构：药物受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互药物受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。越高。2024/5/1617.3 17.3 新药发现的途径和新药开发新药发现的途径和新药开发17.3.1 发现新药的途径发现新药的途径2024/5/16v新药的药物化学研究分为两个步骤：新药的药物化学研究分为两个步骤：先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化类型衍化（类型衍化（Lead Generation）寻求新的先导化合物寻求新的先导化合物系列设计（系列设计（Series Design）先导化合物优化先导化合物优化17.3.2 新药开发新药开发提供基础和新的结构类型提供基础和新的结构类型深入和发展深入和发展2024/5/1617.3.2.1 先导化合物的发掘先导化合物的发掘 v先先导导化化合合物物又又称称原原形形物物，简简称称先先导导物物，是是通通过过各各种种途途径径或或方方法法得得到到的的具具有有某某种种生生物物活活性性的的化化学学实实体体。先先导导化化合合物物未未必必是是可可实实用用的的优优良良药药物物，可可能能由由于于药药效效不不强强，特特异异性性不不高高，或或毒毒性性较较大大等等缺缺点点，不不能能直直接接药药用用，但但作作为为新新的的结结构构类类型型，对对其其进进行行进进一一步步的的结结构构修修饰饰和和改改造造，即即先先导化合物的优化。导化合物的优化。v在在新新药药开开发发过过程程中中，先先导导化化合合物物的的发发掘掘是是一一关关键键环环节节，也是药物设计的一个必备条件。也是药物设计的一个必备条件。2024/5/16一、天然生物活性物质作为先导物一、天然生物活性物质作为先导物v 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物2024/5/16v 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同2024/5/16天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高2024/5/16天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v喜树碱（抗癌药物）喜树碱（抗癌药物）羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大2024/5/16天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v紫杉醇（适用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤）紫杉醇（适用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤）紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere2024/5/16天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因Procaine2024/5/16天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v动物毒素动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物2024/5/16二、从内源性活性物质发现先导物二、从内源性活性物质发现先导物v酶反应过程：酶抑制剂酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T抑制剂等v抗代谢物：酶抑制剂，致死合成抗代谢物：酶抑制剂，致死合成v与受体作用过程：激动剂或拮抗剂与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等2024/5/16Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme 依那普利抑制从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACEACEACEACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂2024/5/16三、通过药物代谢研究得到先导物三、通过药物代谢研究得到先导物保泰松 羟布宗（羟基保泰松）v大部分药物在体内代谢的结果是失活和排出体外，但有些大部分药物在体内代谢的结果是失活和排出体外，但有些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。导化合物。2024/5/16v可用可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合，确定并了白法以及计算化学与分子图形学结合，确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。子设计的前提。四、由受体模式推测先导化合物四、由受体模式推测先导化合物四、由受体模式推测先导化合物四、由受体模式推测先导化合物五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现先五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现先导化合物导化合物v如：抗结核药物如：抗结核药物异烟肼异烟肼抗抑郁药抗抑郁药异丙烟肼异丙烟肼六、由组合化学与高通量筛选发现先导化合物六、由组合化学与高通量筛选发现先导化合物2024/5/16计算机筛选计算机筛选虚拟筛选虚拟筛选通过数据库搜寻和计算化学实现通过数据库搜寻和计算化学实现2024/5/16v药物设计的目的是设计药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副活性高、选择性强、毒副作用小的新药作用小的新药，先导化合物往往存在一些缺陷，先导化合物往往存在一些缺陷，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。化。v先导化合物的优化方法基本上分为两大类：先导化合物的优化方法基本上分为两大类：17.3.2.2 17.3.2.2 先导化合物的优化先导化合物的优化先导化合物的优化先导化合物的优化 v传统的药物化学方法传统的药物化学方法v现代的计算机辅助药物设计现代的计算机辅助药物设计2024/5/16v1.同系物：采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。如依那普利类的血管紧张转化酶抑制剂在环的大小上进行结构修饰，发现当环由五元环变为八元环时，活性最高，增加了4000倍。v2.插烯原理对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，往往可以得到活性相似的结构。一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造2024/5/16v3.3.环结构的变换环结构的变换 环的分裂变换或开环或闭环，如：镇环的分裂变换或开环或闭环，如：镇痛药吗啡，将其五个环逐步破裂，分别得到了四环、三环、痛药吗啡，将其五个环逐步破裂，分别得到了四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。吗啡吗啡喃类苯吗喃类哌啶类美沙酮“分子脱衣舞”2024/5/16合环和开环合环和开环作用增强作用增强2024/5/16v1919,Langmuir，无机化学，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，电子等排体电子等排体的物理性质有惊人的相似之处的物理性质有惊人的相似之处 N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-二、生物电子等排二、生物电子等排二、生物电子等排二、生物电子等排 BioisosterismBioisosterismv1925,Grimm，有机化学，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体2024/5/16v1932,Erlenmeyer,药物化学药物化学原子团中只有边界电子或外围电子的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系v50 Friedman,生物生物电子等排子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体排体。2024/5/16生物电子等排体：生物电子等排体：具有相同具有相同“外层电子外层电子”的原子或原子团的原子或原子团,如果体积、电如果体积、电负性和立体化学又相近似，则可利用于先导化合物的优化。负性和立体化学又相近似，则可利用于先导化合物的优化。N，C，O，S在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。例如例如:抗溃疡药物。抗溃疡药物。2024/5/16v计算机辅助药物设计是以计算机化学为基础，通计算机辅助药物设计是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。v计算机辅助药物设计实际上就是计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的进行先导化合物的优化与设计优化与设计。v计算机辅助药物设计大致包括计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法活性位点分析法、数据库搜寻数据库搜寻、全新药物设计全新药物设计。17.3.3 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计2024/5/1617.3.3 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计Dock small moleculeAcquire protein structureFind active pocketHit or lead2024/5/161 1 活性位点分析法活性位点分析法 v该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。好地相互作用的原子或者基团。v用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。性部位中的可能结合位置。v由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。全新药物的设计具有指导性。2024/5/16v活性位点分析软件有活性位点分析软件有GRID、GREEN、HSITE等。等。vGRID由由Goodford研究小组开发，其基本原理是研究小组开发，其基本原理是将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格点点 上，采用上，采用分子力场方法分子力场方法计算探针分子与受体活计算探针分子与受体活性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分子与受体活性部位相互作用的分布情况，从中可子与受体活性部位相互作用的分布情况，从中可发现最佳作用位点发现最佳作用位点。v由此软件成功设计的药物有抗由此软件成功设计的药物有抗A型感冒病毒药物型感冒病毒药物GG167。该化合物有很强的抗感冒病毒能力，克。该化合物有很强的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有很服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有很好的市场前景。好的市场前景。2024/5/161 1 活性位点分析法活性位点分析法 2024/5/162 2 数据库搜寻数据库搜寻 v目前数据库搜寻方法分为两类。目前数据库搜寻方法分为两类。v一类是一类是基于配体基于配体的，即根据药效基团模型进行三的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。化合物。2024/5/162 2 数据库搜寻数据库搜寻 v另一类方法是另一类方法是基于受体基于受体的，也称为分的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导和力的小分子，从而发现全新的先导化合物化合物。分子对接由于从整体上考虑。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。用较好，整体结合欠佳的情况。2024/5/16v数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查得，这都大大加快了熟，可以从专利或文献中查得，这都大大加快了先导化合物的发现速度。但是，先导化合物的发现速度。但是，数据库搜寻得到数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构。2024/5/163 3 全新药物设计全新药物设计 v全新药物设计全新药物设计根据受体活性部位的形状和性质要根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现 已开发出一批实用性较强的软件已开发出一批实用性较强的软件。2024/5/16ENDEND