药物代谢动力学数学建模

第三节第三节 药物代谢动力学药物代谢动力学定量研究机体对药物处置动态变化规律定量研究机体对药物处置动态变化规律概括生物体样本概括生物体样本药量与时间药量与时间的的函数函数关系，关系，建立数学模型，用数学语言描述药物体建立数学模型，用数学语言描述药物体内过程的动态规律。内过程的动态规律。Definition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)一、房室模型一、房室模型药物的体内过程是随时间推移而变化的药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型把机体视为一动态过程。线性乳突模型把机体视为一个系统，根据药物的体内过程和分布速个系统，根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划分为若干房室度差异，将机体划分为若干房室（compartment）。）。1.单室模型单室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均均一单元一单元”。2.双室模型双室模型 药物进入体内后，能迅速进入机体药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。能完成分布。中央室中央室：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织、：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织、器官（心、肝、脾、肺、肾）器官（心、肝、脾、肺、肾）周边室周边室：血液供应少、药物分布缓慢的组织、：血液供应少、药物分布缓慢的组织、器官（骨骼、脂肪、肌肉）器官（骨骼、脂肪、肌肉）房室模型房室模型(compartment model)房室模型房室模型二、细胞膜的结构与药物的转运二、细胞膜的结构与药物的转运细胞膜主要由类脂（磷脂为主）和蛋白细胞膜主要由类脂（磷脂为主）和蛋白质组成质组成 分子结构的模式，分子结构的模式，“液态镶嵌模型液态镶嵌模型”。生物膜是可塑的、流动的、生物膜是可塑的、流动的、嵌有蛋白质嵌有蛋白质的类脂双层分子的膜状结构的类脂双层分子的膜状结构。药物的转运药物的转运：药物跨过生物膜的运动。：药物跨过生物膜的运动。以被动转运为主。以被动转运为主。被动转运被动转运：药物从细胞膜高浓度一侧向低：药物从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧的顺浓度差转运。浓度一侧的顺浓度差转运。特点：不耗能，没有饱和限速，不受其他特点：不耗能，没有饱和限速，不受其他转运物质的竞争性制约。膜两侧只要存在转运物质的竞争性制约。膜两侧只要存在浓度差，转运就不会停止。浓度差，转运就不会停止。被动转运分为被动转运分为简单扩散简单扩散、滤过和易化扩散滤过和易化扩散。不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运Institute of Clinical Pharmacology Central South University 药物通过细胞膜的方式：药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运 l主动转运主动转运 l易化扩散易化扩散 简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶解于膜的脂质层而通过脂溶性物质直接溶解于膜的脂质层而通过 特点：特点：l转运速度与药物脂溶性成正比，与极性、解离度成反比l顺浓度差，不耗能。l转运速度与膜两侧药物浓度差成正比 l转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少 离子障离子障 (ion trapping)(ion trapping)大多数药物为大多数药物为弱酸性弱酸性或或弱碱性弱碱性电解电解质，在体内有不同程度地解离，质，在体内有不同程度地解离，非非解离型解离型药物亲脂性药物亲脂性高高，易易通过细胞通过细胞膜；膜；解离型解离型药物亲脂性药物亲脂性低低，不易不易通通过细胞膜。过细胞膜。体液体液pHpH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物弱酸类药物pKapKapKapKa：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在50%50%50%50%解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的pHpHpHpH值。值。值。值。pKapKa：解离常数解离常数弱碱类药物弱碱类药物pH和pKa决定药物分子解离多少 一般的规律是弱酸性药物在酸性体一般的规律是弱酸性药物在酸性体液中液中(胃中胃中)解离少解离少,容易通过细胞膜容易通过细胞膜,即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液中中(小肠小肠)解离少解离少,容易通过细胞膜容易通过细胞膜,主主要在小肠吸收。要在小肠吸收。pH和pKa决定药物分子解离多少不同药物的pKa不同，在同一体液条件下解离度不同，进入靶细胞的量不同，效应强度也不同J肠肠粘粘膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分分子子量量100者即不能通过者即不能通过 滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响道，受流体静压或渗透压的影响Institute of Clinical Pharmacology Central South Universityn肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过简单扩散简单扩散滤滤 过过 l主动转运主动转运 l易化扩散易化扩散l载体转运载体转运三、药代动力学的速率过程 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差转运（消除）速度与浓度差成正比成正比t t特点特点半对数半对数坐标上的时量曲线为直线坐标上的时量曲线为直线,斜率为斜率为-Ke/2.303-Ke/2.303消除速度与消除速度与C C相关，相关，恒恒比比消除消除 大多数药物按此消除大多数药物按此消除常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图 当机体消除功能正常，用药当机体消除功能正常，用药量又未超过机体的最大清除能量又未超过机体的最大清除能力时，绝大多数药物都按力时，绝大多数药物都按一级一级动力学消除。动力学消除。线性动力学过程线性动力学过程零级动力学零级动力学当当n=0时，时，dC/dt=-KC0=-K 将上式积分得将上式积分得:Ct=C0 Kt以以C为纵座标、为纵座标、t为横座标作图呈直为横座标作图呈直线线,斜率为斜率为-K.时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度 零级动力学消除的特点：零级动力学消除的特点：（1）半对数半对数坐标上的时量曲坐标上的时量曲线为曲线线为曲线（2）消除速度与消除速度与C C无关无关，恒恒量量消除消除 当机体消除功能低下或用当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能量药量超过机体的最大清除能量时，药物按时，药物按零级动力学消除零级动力学消除.非线性动力学过程非线性动力学过程四四、药物的药物的吸收吸收 absorption 定定义义：药药物物自自用用药药部部位位进进入入血血液液循循环环的过程的过程影影响响因因素素：理理化化性性质质、剂剂型型、给给药药途途径、给药部位的血流量、病理状态径、给药部位的血流量、病理状态（此此外外，口口服服：片片剂剂崩崩解解速速度度、胃胃的的排排空、肠的蠕动、配伍、肝内代谢）空、肠的蠕动、配伍、肝内代谢）溶解的药物以被动转运的方式吸收溶解的药物以被动转运的方式吸收吸吸入入给给药药因因肺肺泡泡表表面面积积大大，吸吸收收迅迅速速炎炎症症时时膜膜的的通通透透性性，极极性性较较大大的的药药物也易通过物也易通过 某些某些药物药物口服后，经口服后，经肠肠壁或（和）壁或（和）肝肝内药物内药物代谢代谢酶的作用，酶的作用，进入体循环的进入体循环的药量减少，称为药量减少，称为首过消除首过消除。首关消除首关消除 First Pass EliminationFirst Pass Elimination代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)生物利用度生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度(2)吸收速度：吸收速度：Tmax(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度：绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%五、药物的分布五、药物的分布定义：定义：药物吸收后通过血液循环到达药物吸收后通过血液循环到达机体各个部位和组织器官的过程机体各个部位和组织器官的过程。有选择性，分布不均一，处于动态平有选择性，分布不均一，处于动态平衡。衡。药物血浓度与效应正相关药物血浓度与效应正相关 l脂溶性 l局部 pH 和药物解离度 l毛细血管通透性 l器官和组织的血流量 l药物转运载体的数量和功能状态 l特殊组织膜的屏障作用l与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力 Factors modulating drug distribution:（一）表观分布容积（一）表观分布容积(Volume of distribution)体内总药量（体内总药量（X0）与零时间血药浓度）与零时间血药浓度（C0）的比值）的比值 Vd X0 C0 Vd是计算值，非体内生理空间，只是计算值，非体内生理空间，只表示药物在体内分布广窄程度表示药物在体内分布广窄程度VdVd大小取决于：大小取决于：药物理化性质（药物理化性质（pKapKa等）等）在组织中的分配系数在组织中的分配系数与血浆蛋白或组织蛋白结合率与血浆蛋白或组织蛋白结合率VdVd意义意义推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围70kg70kg的人体，总含水量为的人体，总含水量为404046L46L，血浆血浆3L 3L 404046L 46L 细胞外液细胞外液131316L16L 细胞内液细胞内液252528L28LVdVd=5L=5L，基本分布在血液；，基本分布在血液；VdVd=10=1020L20L，主要分布在细胞外液；，主要分布在细胞外液；VdVd=40L=40L，主要分布在细胞内、外液；，主要分布在细胞内、外液；VdVd=100=100200L200L，大量分布或贮存在组织内或，大量分布或贮存在组织内或某些器官中某些器官中 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=641 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 VdVd意义意义 计算用药剂量：Vd X0 C0DPPTKD+D DKD解离常数解离常数DP DP（二）影响分布的因素（二）影响分布的因素1.1.药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合(Plasma protein binding)l可逆性可逆性（Reversible equilibriumeversible equilibrium）结合量与结合量与D、PT和和KD有关有关 l可饱和性可饱和性（SaturableSaturable）lDP不能通过细胞膜不能通过细胞膜 l非特异性和竞争性非特异性和竞争性 (Nonspecific&competitiveNonspecific&competitive）在吸收过程中在吸收过程中，游离型药物与血，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收利于进一步吸收.在消除过程中在消除过程中，游离型药物被除游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除去，反应平衡左移，有利于消除.两种结合率高的药物可能竞争与两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生同一蛋白结合而发生置换现象置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，例如：可增加，例如：A A 药：药：90%90%B B 药：药：90%90%80%80%竞争血浆蛋白结合竞争血浆蛋白结合 保泰松保泰松 +双香豆素双香豆素 出血不止出血不止 磺胺类置换体内胆红素磺胺类置换体内胆红素 使新生儿产生核黄疸使新生儿产生核黄疸血浆蛋白血浆蛋白过少或变质过少或变质，蛋白结合率，蛋白结合率，易中毒，易中毒2.2.组织器官的贮积作用组织器官的贮积作用 脂溶性高的药物分布到脂肪组织后相当部分脂溶性高的药物分布到脂肪组织后相当部分被贮存被贮存 硫贲妥钠：硫贲妥钠：（再分布再分布）先到血量多、类脂质高的脑，先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉迅速麻醉（起（起效快）；后到血量少的脂肪组织，效快）；后到血量少的脂肪组织，迅速清醒迅速清醒（维持时间短（维持时间短）。）。此后此后脂肪组织释放脂肪组织释放血浆血浆浓度第二次峰值浓度第二次峰值病人病人长时间不苏醒长时间不苏醒肺、胃肺、胃pHpH小，弱碱性药物贮存场所小，弱碱性药物贮存场所芬太尼芬太尼（1）血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)由由血血-脑脑、血血-脑脑脊脊液液、脑脑脊脊液液-脑脑三三种种屏屏障障。只只有有脂脂溶溶性性高高的的非非解解离离型型物物质质才才易易通通过过，大大分分子子或或极极性性高高的的药药物物较较难难穿穿透透。故故脑脑脊脊液液中中药药物物浓浓度度总总是是低低于于血血浆浆浓浓度度，这这是是大大脑脑自自我我保保护护机机制。制。3.各种屏障对药物分布的影响各种屏障对药物分布的影响血脑屏障血脑屏障 由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成延髓催吐化学感受区延髓催吐化学感受区 血血-脑脊液屏脑脊液屏 下丘脑下丘脑 障薄弱障薄弱易受药物影响，药物的不良反应易受药物影响，药物的不良反应（恶心、呕吐）与此有关（恶心、呕吐）与此有关（2）胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)通通透透性性与与一一般般毛毛细细管管无无显显著著差差别别，几几乎乎所所有有药药物物都都能能穿穿透透胎胎盘盘屏屏障障进进入胚胎循环，入胚胎循环，在妊娠期间应在妊娠期间应禁用禁用对胎儿发育对胎儿发育有影响的药物。有影响的药物。4.4.体液体液pHpH对药物分布的影响对药物分布的影响 胞内胞内pH7.0,pH7.0,胞外胞外pH7.4pH7.4 弱酸性药弱酸性药在胞外稍高，在胞外稍高，弱碱性药弱碱性药在胞内稍多。在胞内稍多。弱酸性药弱酸性药中毒时，中毒时，碱化碱化血液，血液，药药从从脑脑血，再经肾排出血，再经肾排出六、药物的消除六、药物的消除消除消除 代谢（生物转化）代谢（生物转化）排泄排泄代谢代谢 药物经过代谢后作用一般均降低或完全药物经过代谢后作用一般均降低或完全消失，但也有经代谢后药理作用或毒性消失，但也有经代谢后药理作用或毒性反而增高者，所以反而增高者，所以不能不能说代谢过程就是说代谢过程就是解毒过程。解毒过程。代谢部位：代谢部位：主要在肝脏主要在肝脏，其它如胃肠、，其它如胃肠、肺、皮肤、肾肺、皮肤、肾相反应相反应：氧化、还原、水解：氧化、还原、水解 使多数药物灭活使多数药物灭活相反应相反应：结合：结合使药物极性、水溶性增加使药物极性、水溶性增加生物转化分两步生物转化分两步Institute of Clinical Pharmacology Central South UniversityPhase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄氧化、还原、水解引入氧化、还原、水解引入或脱去基团或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或酸、醋酸等与药物或I期期反应的代谢物结合反应的代谢物结合 微粒体酶系微粒体酶系 催化药物代谢酶系催化药物代谢酶系 非微粒体酶系非微粒体酶系 肠道菌丛酶系统肠道菌丛酶系统微粒体酶系以肝最重要，微粒体酶系以肝最重要，药物代谢主要经药物代谢主要经肝微粒体酶肝微粒体酶催化完成催化完成 （肝药酶）（肝药酶）肝药酶肝药酶（肝微粒体酶）肝微粒体酶）其中以其中以细胞色素细胞色素P-450P-450最重要最重要选择性低、活性有限、可产生竞争性抑选择性低、活性有限、可产生竞争性抑制、个体差异大制、个体差异大易受药物易受药物诱导诱导或或抑制抑制（诱导剂、抑制剂）（诱导剂、抑制剂）药物氧化代谢药物氧化代谢(Oxidation)l细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6l药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比：苯巴比妥、利福平，环境污染物等妥、利福平，环境污染物等 光面肌浆网增生光面肌浆网增生 引起自身耐受性或交叉耐受性引起自身耐受性或交叉耐受性l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径途径排泄排泄(excretion)药物的原形或其代谢产物通过药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排除体外的转排泄器官或分泌器官排除体外的转运过程。运过程。代谢和排泄的总称代谢和排泄的总称 消除消除 肾脏（肾脏（主要主要）消化道消化道 肺肺（吸入麻醉药）（吸入麻醉药）皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径肾脏肾脏是主要排泄器官。只有那些经是主要排泄器官。只有那些经过生物转化的极性高、水溶性代谢过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。物不被再吸收而顺利排出。Institute of Clinical Pharmacology Central South University 主动分泌主动分泌 (Active Secretion)(Active Secretion)被动重吸收被动重吸收 (Passive reabsorption)(Passive reabsorption)滤过滤过 (Filtration)(Filtration)Kidney碱碱化化尿尿液液使使酸酸性性药药物物在在尿尿中中离离子子化化，酸酸化化尿尿液液使使碱碱性性药药物物在在尿尿中中离离子子化化，利利用用离离子子障障原原理理阻阻止止药药物再吸收物再吸收，加速其排泄。，加速其排泄。近近曲曲小小管管通通过过不不同同的的通通道道分分泌泌弱弱酸酸、弱弱碱碱性性药药物物，伍伍用用经经同同一一通通道分泌的药物道分泌的药物竞争性抑制竞争性抑制药物经肾小球滤过后部分在肾小管药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的重吸收，尿液的pHpH可影响重吸收可影响重吸收被被分分泌泌到到胆胆汁汁内内的的药药物物及及其其代代谢谢产产物物经经由由胆胆道道及及胆胆总总管管进进入入肠腔，然后随粪便排泄出去。肠腔，然后随粪便排泄出去。消化道排泄消化道排泄肝肠循环肝肠循环经经胆胆汁汁排排入入肠肠腔腔的的药药物物部部分分可可经经小小肠肠上上皮皮细细胞胞吸吸收收经经肝肝脏脏进进入入血血液液循循环环，这这种种肝肝脏脏、胆胆汁汁、小小肠肠间的循环，称为间的循环，称为肝肠循环。肝肠循环。延缓药物的排泄延缓药物的排泄Institute of Clinical Pharmacology Central South UniversityLiverGutFeces excretionPortal vein 胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct乳汁排泄：乳汁排泄：哺乳婴儿可能受累。哺乳婴儿可能受累。唾液、汗液、泪液排泄：唾液、汗液、泪液排泄：很少。很少。头头发发和和皮皮肤肤排排泄泄：有有毒毒金金属属的的检检测。测。肺脏肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途是某些挥发性药物的主要排泄途径，径，检测呼出气中的乙醇量是诊检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。断酒后驾车的快速简便的方法。吸入麻醉药主要从肺排出。吸入麻醉药主要从肺排出。清除率（清除率（Cl）器官消除速率器官消除速率：当器官血流灌注恒当器官血流灌注恒定时，药物进入和离开该器官的定时，药物进入和离开该器官的速速率之差率之差。即。即单位时间消除的药量单位时间消除的药量。消除速率消除速率=Q（CA-CV）Q：血流速度；：血流速度；CA：动脉血药浓度；：动脉血药浓度；CV：静脉血药浓度：静脉血药浓度器官摄取率（器官摄取率（E）：表示血流灌注恒：表示血流灌注恒定时，该器官对某药定时，该器官对某药消除的效率消除的效率E=Q（CA-CV）/QCA 如果如果CA=CV，则则E=0，说明该器官，说明该器官不能不能清除清除某药；某药；如果如果CV趋近于趋近于0，E接近接近1，说明该器，说明该器官对某药官对某药全部清除全部清除器官清除率器官清除率：某器官在单位时间内：某器官在单位时间内能将多少体积血浆中的药物全部消能将多少体积血浆中的药物全部消除，即对药物除，即对药物消除的能力消除的能力。等于器官摄取率与血流速度之积。等于器官摄取率与血流速度之积。Cl=EQ=Q(CA-CV)/CA 消除速率消除速率全身清除率（全身清除率（Cls）：全身各器官全身各器官清除率清除率之和之和Cls=Cl肝肝+Cl肾肾+Cl其他其他Cls等于全身消除速率（等于全身消除速率（dX/dt）与血药）与血药浓度（浓度（Ct）的比值的比值 对时间对时间t从从0至至积分得积分得 Cls=X0 /AUCX：静脉推注的剂量；静脉推注的剂量；AUC：血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积一室模型：一室模型：AUC0 =C0 /，C0=X0 /VdCls=X0 /AUC=Vd 肝清除率肝清除率（ClH）：表示肝消除的能力，：表示肝消除的能力，等于肝摄取率（等于肝摄取率（EH）与肝血流速度（）与肝血流速度（QH）之积）之积ClH=QH EH肝内在清除率：肝内在清除率：表示表示酶系统参与下酶系统参与下药物的药物的肝代谢率。提高肝代谢率。提高肝药酶肝药酶活性可增加肝内活性可增加肝内在清除率在清除率肝内在清除率、肝摄取率、肝清除率的肝内在清除率、肝摄取率、肝清除率的关系关系内在清除率低内在清除率低的药物，增加肝药酶活性，的药物，增加肝药酶活性，即即内在清除率、肝摄取率、肝清除率几内在清除率、肝摄取率、肝清除率几乎按比例乎按比例；内在清除率高内在清除率高的药物，增加肝药酶活性，的药物，增加肝药酶活性，内在清除率内在清除率，肝摄取率、肝清除率无明，肝摄取率、肝清除率无明显增加显增加肝摄取率、肝清除率与肝血流的肝摄取率、肝清除率与肝血流的关系关系低摄取率的药物（低摄取率的药物（0.7）：）：肝血流肝血流，肝肝清除率明显增加清除率明显增加高摄取率的药物高摄取率的药物（利多卡因、普奈洛尔、（利多卡因、普奈洛尔、吗啡），吗啡），肝清除率主要受肝血流的影响，肝清除率主要受肝血流的影响，受肝药酶活性影响不明显，清除依赖于受肝药酶活性影响不明显，清除依赖于血流的灌注（血流的灌注（血流限速型血流限速型）低摄取率的药物低摄取率的药物（苯妥英、地西泮、华（苯妥英、地西泮、华法林、洋地黄毒苷、奎尼丁），法林、洋地黄毒苷、奎尼丁），肝清除肝清除率率受肝血流的影响小，受肝血流的影响小，受肝药酶活性影受肝药酶活性影响大响大，随肝药酶活性增加而增加，清除，随肝药酶活性增加而增加，清除依赖于肝药酶活性（依赖于肝药酶活性（酶限速型酶限速型）消除半衰期消除半衰期（elimination half-life）（又称终末半衰期（又称终末半衰期terminol half-life）：）：机体消除一半药物所需时间。机体消除一半药物所需时间。血浆半衰期血浆半衰期：血浆药物浓度下降一半所：血浆药物浓度下降一半所需的时间。需的时间。一室模型药物两者相等一室模型药物两者相等；多室模型两者存在差异。（有再分布）多室模型两者存在差异。（有再分布）同一药物，静脉输注时间不同，停药后同一药物，静脉输注时间不同，停药后血浆浓度下降一半的时间不同。血浆浓度下降一半的时间不同。静输即时半衰期静输即时半衰期（context sensitive half-life)：静脉输注中，任一时间停止输注，静脉输注中，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降血浆药物浓度下降50%所需的时间。所需的时间。舒芬太尼的消除半衰期比阿芬太尼长，舒芬太尼的消除半衰期比阿芬太尼长，但但静输即时半衰期静输即时半衰期阿芬太尼比舒芬太尼阿芬太尼比舒芬太尼长。长。七、药物的血药浓度七、药物的血药浓度-时间关系时间关系时量关系曲线时量关系曲线上升段上升段反映药物吸收、分布的快慢。反映药物吸收、分布的快慢。吸收快，坡度陡；吸收快，坡度陡；高度高度反映吸收的量。吸收快而完全，反映吸收的量。吸收快而完全，峰值高；峰值高；下降段下降段反映消除的快慢。消除快，反映消除的快慢。消除快，下降快下降快潜伏期潜伏期：用药开始：用药开始发生疗效发生疗效持续期持续期：维持基本疗效的时间：维持基本疗效的时间残留期残留期：血药浓度下降到最小有效水平：血药浓度下降到最小有效水平以下，但尚未被机体完全消除的时间。以下，但尚未被机体完全消除的时间。体内药量的时体内药量的时-量（效）关系量（效）关系 消除过程消除过程时量（效）关系曲线时量（效）关系曲线吸收、分布过程八、静脉推注药代动力学分析八、静脉推注药代动力学分析一一 室室 模模 型型 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)一级消除动力学一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差转运（消除）速度与浓度差成正比成正比t t特点特点半对数半对数坐标上的时量曲线为直线坐标上的时量曲线为直线,斜率为斜率为-K/2.303-K/2.303消除速度与消除速度与C C相关，相关，恒比消除恒比消除 大多数药物按此消除大多数药物按此消除常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图半衰期半衰期由由 logCt=logC0-kt/2.303得得 t=logC0/Ct2.303/k若若Ct=1/2C0,t即为即为t1/2t1/2=log22.303/k=0.3012.303/k =0.693/k一级动力学消除，一级动力学消除，t1/2是一恒值，与血药浓度是一恒值，与血药浓度无关无关由由 Ct=C0e-kt令令 t=nt1/2，且将且将 k=0.693/t1/2 代入得代入得Cnt1/2=C0(1/2)n n=1时时,C t1/2=0.5C0 n=5时时,C5t1/2=0.03C0 静推后，药物在机体内经静推后，药物在机体内经5t1/2达到基本达到基本消除消除九、静脉输注药代动力学分析九、静脉输注药代动力学分析一室模型一室模型1.体内药量体内药量-时间函数方程时间函数方程dx/dt=R0-kX R0：恒速恒速静输速率静输速率X：体内药量体内药量k：消除速率常数消除速率常数Xt=R0(1-e-kt)/k2.血药浓度血药浓度-时间时间函数方程函数方程Ct=R0(1-e-kt)/Vdk当当 t时，时，e e-kt0，血药浓度趋向恒定，血药浓度趋向恒定稳态浓度（稳态浓度（Css），此时消除速率），此时消除速率等于等于输输注注速率速率Css=R0/VdkCt=Css(1-e-kt)恒速恒速静静输，血药浓度达稳态浓度需输，血药浓度达稳态浓度需5t1/2十、效应室药物浓度十、效应室药物浓度效应室：药物作用的效应部位（细胞膜、效应室：药物作用的效应部位（细胞膜、受体）受体）静脉诱导时，血药浓度立即达峰浓度，静脉诱导时，血药浓度立即达峰浓度，但效应部位脑的药物浓度上升并引起意但效应部位脑的药物浓度上升并引起意识消失需延迟一段时间。识消失需延迟一段时间。效应部位的药物浓度目前尚难以测得，效应部位的药物浓度目前尚难以测得，监测药物的效应可了解效应室的药物转监测药物的效应可了解效应室的药物转运运ke0是效应室药物消除速率常数是效应室药物消除速率常数t1/2ke0是效应室药物浓度达到是效应室药物浓度达到50%血浆药物浓血浆药物浓度的时间度的时间t1/2ke0=0.693/ke0静脉推注一个剂量后，不同药物静脉推注一个剂量后，不同药物随着随着t1/2ke0的的，效应室药物浓度达到峰浓度的时间，效应室药物浓度达到峰浓度的时间，峰幅，峰幅如果效应室达到相同的浓度，如果效应室达到相同的浓度，ke0小小，t1/2ke0大大的药物的药物所需的剂量大于所需的剂量大于ke0大大，t1/2ke0小小的药物。的药物。