中华医学会器官移植分会中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组课件

中华医学会器官移植分会中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组2008博鳌博鳌肾移植高峰会肾移植高峰会高居忠教授陈 实教授石炳毅教授2008博鳌博鳌肾移植高峰会肾移植高峰会讨论 修改 通过l肾移植技术操作规范 l中国活体供肾移植指南2008版l环孢素在肾移植中应用指南形成“活体供肾移植”博鳌会议共识环孢素在肾移植中的应用专家共识 CSA在肾移植中的应用专家共识 5背景l自从1978年CsA成功地应用于临床肾脏移植以来，全世界的器官移植进入了CSA时代l作为免疫抑制剂的基石，CSA的合理使用为提高移植物和移植受者长期存活做出了不可磨灭的贡献 6共识概况l依据uCSA临床应用的大量循证医学证据u国内的应用经验和实际情况 l参与制定的专家u中华医学会器官移植学分会和泌尿外科学分会肾移植学组召集全国部分肾移植中心的20位专家 l目的u在中国人群的肾移植免疫抑制中合理使用CSA7共识主要内容l CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度 l药物剂量需要调整的情况及处理 l肾移植中CNI的选择lCsA不良反应 lCsA的药物相互作用 8 初始剂量l初始剂量：510mg/kgd，分2次给药l此后，CSA剂量根据血药浓度及病人情况进行调整 9使用方法和联合用药方案 l使用方法 u推荐CSA与其它免疫抑制剂联合应用，以有效预防急性排斥反应，减少药物毒副作用 l常用联合用药方案 uCSAMMF皮质类固醇uCSAAZA+皮质类固醇uCSA咪唑立宾皮质类固醇uCSA西罗莫司皮质类固醇 10 CsA在肾移植中的目标浓度 中国肾移植中心肾移植术后常用免疫抑制方案及目标浓度中国肾移植中心肾移植术后常用免疫抑制方案及目标浓度 注：表中的推荐目标浓度仅供参考，需结合临床。注：表中的推荐目标浓度仅供参考，需结合临床。方案目标谷浓度（C0）ng/mL目标峰浓度（C2）ng/mLCsA+MMF+PEDM1 200350M1 10001500M23 150-300M23 8001200M4-12 100-250M4-12 600-100012M 5012M 40011肾移植中调整CsA目标浓度的依据l依据患者的不同情况进行个体化调整l依据移植时间的推移而逐渐降低 12 提高、降低CsA目标浓度的情况 l下列情况下可适当提高CSA目标浓度u二联方案时CSA目标浓度应高于三联方案u免疫高危病人n如HLA错配率高、高PRA水平状态或再移植等l下列情况可适当降低CSA目标浓度uCSA与SRL合用u出现CSA相关性药物毒副作用u老年受者 13CSA血药浓度检测指标l谷浓度(C0)检测l服药后2小时浓度检测（C2）l当使用微乳化制剂时，C2与CSA暴露的曲线下面积（AUC）具有较好的相关性 14CSA血药浓度检测方法l推荐检测方法uFPIA、高压液相lC2监测的采血时间u用药后2小时15分钟，误差少于10%15术后早期的C2监测l移植后第一个月每周1-2次，以后酌情减少检测频率lCSA吸收异常者可增加检测时间点（如C0、C4、C6或者简化AUC），以帮助区分低吸收或延迟吸收 16维持期患者的C2监测l移植后第1年u建议每月监测C2 1次l移植后第2-5年u每年监测C2 4-6次l药物治疗、药物配伍变动及机体状态等多种情况均可能影响CsA代谢，从而改变C2与AUC关系，此时应增加监测C2次数17共识主要内容lCsA在肾移植中的使用方法和目标浓度 l药物剂量需要调整的情况及处理l肾移植中CNI的选择lCsA不良反应 lCsA的药物相互作用 18需要进行药物剂量调整的人群l移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者l儿童 l老年人l移植肾功能延迟恢复（DGF）患者 19移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理lCsA低吸收和延迟吸收发生率u移植早期10%20%肾移植患者可能出现CsA低吸收或延迟吸收lCsA低吸收和延迟吸收的危险因素u糖尿病u肝损害u需要透析治疗的急性肾小管坏死u影响肠道运动的全身疾病u某些药物20移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理lCsA低吸收和延迟吸收的表现u低吸收患者吸收的过程正常，CsA峰浓度出现在C2水平，但是峰值和AUC均较低u延迟吸收的达峰时间推迟，但其AUC可能在正常范围内u多数患者在移植后一个月可恢复正常吸收模式 21CsA低吸收和延迟吸收患者的处理l早期识别可能导致CsA低吸收和延迟吸收的危险因素，及时予以纠正l如怀疑发生低吸收和延迟吸收，增加监测时间点或简化AUC测定进行区分 l低吸收者可考虑增加CsA剂量和/或其它免疫抑制剂的剂量或调整免疫抑制方案l延迟吸收者可能获得足够AUC暴露，不需特殊处理，如暴露不足，参考低吸收者的处理方法 22儿童使用CsA时的剂量调整l儿童的体表面积与体重的比值要高于成年人，有研究证实儿童的给药剂量按体表面积计算比按体重给药更有利l按体重给药时，单位体重剂量要略高于成人 23老年人使用CsA时的剂量调整老年人肝脏代谢功能免疫状态老年人的CsA剂量应略低24移植肾功能延迟恢复（DGF）患者的CSA应用lCSA的肾毒性限制了其在DGF发生时的足量应用l目前提倡的策略：u诱导治疗联合采用小剂量CsA或延迟使用CsA的三联免疫抑制方案u增加其它免疫抑制剂用量，如完全不用CsA可能增加急性排斥反应发生率 25共识主要内容lCsA在肾移植中的使用方法和目标浓度 l药物剂量需要调整的情况及处理l肾移植中CNI的选择lCsA不良反应 lCsA的药物相互作用 26优先选用CSA的情况l糖尿病及糖尿病高危人群 l丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者 l从他克莫司转换为CsAl其他原因 27糖尿病及糖尿病高危人群l移植后糖尿病（PTDM）是移植受者重要的并发症u糖尿病患者移植肾失功和受者死亡的危险性显著增加u免疫抑制药物包括皮质类固醇、CNIs都与PTDM直接相关u在现有的CNIs中，CSA对血糖的影响相对较小28糖尿病及糖尿病高危人群l调整免疫抑制治疗方案是控制PTDM的关键措施u推荐移植后皮质类固醇快速减量或尽早撤除u使用他克莫司者，如果高血糖持续存在，可考虑以CsA替换u若血糖仍不能良好控制，也可考虑停用CNI，选用其他治疗方案 29丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者l实验证明，CsA可以u抑制丙型肝炎病毒RNA的复制u提高干扰素对丙型肝炎的治疗效果lHCV+患者的PTDM发病率高于HCV-的患者l可考虑首选CsA作为基础免疫抑制剂 30从他克莫司转换为CsA的其他原因l无法耐受他克莫司不良反应的患者l使用他克莫司出现吸收不良的患者 31共识主要内容lCsA在肾移植中的使用方法和目标浓度 l药物剂量需要调整的情况及处理l肾移植中CNI的选择lCsA不良反应 lCsA的药物相互作用 32常见的CsA不良反应 l许多与CSA有关的副作用呈剂量依赖性l常见的副作用：u肾功能障碍u高血压u神经系统症状（震颤、头痛）u消化道症状（厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）u牙龈增生u肝功能障碍u高脂血症33肾移植受者发生CSA肾毒性的危险因素l高龄lCsA血浓度过高l合用肾毒性药物l既往肾损伤34共识主要内容lCsA在肾移植中的使用方法和目标浓度 l药物剂量需要调整的情况及处理l肾移植中CNI的选择lCsA不良反应 lCsA的药物相互作用 35CsA药物相互作用的机制 l多种药物通过抑制或诱导涉及CsA代谢的酶，特别是细胞色素P450来增加或降低血浆或全血中CsA水平 36药物相互作用l降低CsA水平的药物u巴比妥酸盐u卡马西平u奥卡西平u苯妥英u萘夫西林u磺胺二甲嘧啶静脉注射剂u利福平u奥曲肽u普罗布考u奥利司他u贯叶连翘u噻氯匹定u磺吡酮u特比萘芬u波生坦 37药物相互作用l增加CsA水平的药物u大环内酯类抗生素（如：红霉素、阿齐霉素和克拉霉素）u酮康唑u氟康唑u伊曲康唑u伏立康唑u地尔硫卓u尼卡地平u维拉帕米u甲氧氯普胺u口服避孕药u达那唑u甲泼尼龙（高剂量）u别嘌醇u胺碘酮u胆酸和衍生物u蛋白酶抑制剂u伊马替尼u秋水仙碱 38药物相互作用lCsA与具有肾毒性协同作用的其它药物一起使用时应谨慎u氨基糖苷类抗生素（包括庆大霉素、妥布霉素）u两性霉素Bu环丙沙星u万古霉素u甲氧苄啶（+磺胺甲噁唑）u非甾体抗炎药（包括双氯芬酸、萘普生、舒林酸）u美法仑u组胺H2受体拮抗剂（如西咪替丁、雷尼替丁）u甲氨喋呤