内异症术后辅助GnRHa治疗及反加疗法课件

李小毛教授简历李小毛教授简历教授，主任医师，博士，博士生导师教授，主任医师，博士，博士生导师中山大学附属第三医院妇产科主任中山大学附属第三医院妇产科主任全国医学继续教育委员会妇产科小组长卫生部临床路径技术审核专家委员会专家中华医学会围产医学学会常务委员广东省优生优育协会围产保健专业委员会主任委员广东省医学会围产医学学会名誉主任委员广东省健康教育协会妇幼保健专业委员会常务副主任委员广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员广东省医学会妇产科学会常务委员，妇科肿瘤学组委员广东省妇女保健学会常务理事广州市妇女儿童工作委员会委员，广州市危重症孕产妇救治专家中华围产医学杂志中国实用妇科与产科杂志中国妇产科临床杂志实用妇产科杂志现代妇产科进展实用医学杂志广东医学编委李小毛教授简历教授，主任医师，博士，博士生导师子宫内膜异位症术后子宫内膜异位症术后辅助辅助GnRHa治疗及反加疗法的应用治疗及反加疗法的应用中山大学附属第三医院妇科中山大学附属第三医院妇科李小毛李小毛 教授教授E-mail:子宫内膜异位症术后辅助GnRHa治疗及反加疗法的应用中山大子宫内膜异位症子宫内膜异位症l定义：子宫内膜组织定义：子宫内膜组织(腺体和间质腺体和间质)在子宫内膜以外在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块，引起疼痛和不育等节及包块，引起疼痛和不育等l经典定义：子宫内膜在子宫腔以外的部位生长经典定义：子宫内膜在子宫腔以外的部位生长l新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形成疾理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形成疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症l是雌激素依赖的非细菌性慢性炎性疾病子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症定义：子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫内膜以外子宫内膜异位症的特点子宫内膜异位症的特点年龄年龄 多发于生育期女性多发于生育期女性症状、体征及疾病严重性症状、体征及疾病严重性 不成比例不成比例侵润性强侵润性强 形成广泛严重粘连形成广泛严重粘连病变与形态病变与形态 广泛而多样广泛而多样主要问题主要问题 不孕、疼痛、容易复发不孕、疼痛、容易复发激素依赖性激素依赖性 降低雌激素的药物治疗降低雌激素的药物治疗子宫内膜异位症的特点年龄 多发于生育期子宫内膜异位症治疗目标子宫内膜异位症治疗目标l减缩及去除病灶减缩及去除病灶l减轻及控制疼痛减轻及控制疼痛l治疗及促进生育治疗及促进生育l预防及减少复发预防及减少复发郎景和.中华妇产科杂志.2006,41(10):649-651子宫内膜异位症治疗目标减缩及去除病灶郎景和.中华妇产科杂志.子宫内膜异位症的治疗需考虑因素子宫内膜异位症的治疗需考虑因素病变范围病变范围病变范围病变范围年龄年龄年龄年龄生育要求生育要求生育要求生育要求患者意愿患者意愿患者意愿患者意愿 症状严重性症状严重性症状严重性症状严重性既往治疗史既往治疗史既往治疗史既往治疗史子宫内膜异位症的治疗需考虑因素病变范围年龄生育要求患者意愿 l腹腔镜手术是最好的手术治疗l抑制卵巢功能是最好的药物治疗l妊娠是最好的期待疗法子宫内膜异位症的子宫内膜异位症的治疗治疗 腹腔镜手术是最好的手术治疗子宫内膜异位症的治疗 子宫内膜异位症治疗子宫内膜异位症治疗l无盆腔结节或附件包块者，首选药物治疗l合并盆腔结节或附件包块者，首选手术治疗l药物治疗无效、疼痛不能缓解或影像学病灶达到手术指征者，应采用手术治疗l腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组的临床指南子宫内膜异位症治疗无盆腔结节或附件包块者，首选药物治疗中华医内异症手术治疗内异症手术治疗l术中尽量切除所有可见的内异症病灶l完全切除内异症病灶尤其是深部浸润性内异症病灶（deep infiltrating endome-triosis,DIE）是保守手术的难点l内异症的二次手术，手术难度和周围脏器损伤的可能性增加l二次手术强调手术的彻底性与充分的术前准备，不追求腹腔镜手术率l双侧输卵管结扎可切断经血逆流至腹腔的途径，从而减少复发l复发的预防重在初始的治疗内异症手术治疗术中尽量切除所有可见的内异症病灶子宫内膜异位症术后存在的问题子宫内膜异位症术后存在的问题l子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高1-2术中往往异位囊肿破裂流出巧克力样液体难清除3残存病灶在卵巢激素刺激作用下可继续生长复发3肉眼正常的覆膜组织病理镜检时可发现子宫内膜腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%31.Olive DV.NEJM 2008;359:1136-1142.2.唐国霞.医学临床研究 2009;26(4):617-619.3.余志惠等.中外医疗 2009;10:30-31.术后药物治疗存在必要性2子宫内膜异位症术后存在的问题子宫内膜异位症具有浸润、转移、复l抑制卵巢功能l阻止内异症进展l减少内异症病灶的活性l减少粘连的形成子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗抑制卵巢功能子宫内膜异位症药物治疗腹膜型子宫内膜异位症腹膜型子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症深部浸润型子宫内膜异位症深部浸润型子宫内膜异位症腺肌症腺肌症需药物治疗的内异症类型需药物治疗的内异症类型腹膜型子宫内膜异位症需药物治疗的内异症类型子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗l药物可以降低疼痛水平，症状缓解率在80%90%，但停药后复发率高l可以作为术前、术后的辅助治疗l药物治疗尚无标准化方案，需考虑患者的意愿以及经济能力 l药物的选择要兼顾效果及副作用两方面 Human Reproduction Update,2009:441461,子宫内膜异位症药物治疗药物可以降低疼痛水平，症状缓解率在80子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗l前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂：氟比罗芬、消炎痛等，：氟比罗芬、消炎痛等，通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异症患者。症患者。l口服避孕药口服避孕药：通过阻断卵泡发育，减少雌：通过阻断卵泡发育，减少雌激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期性或连续性用药性或连续性用药6个月，连续服药对缓解痛个月，连续服药对缓解痛经更有效。经更有效。子宫内膜异位症药物治疗前列腺素抑制剂：氟比罗芬、消炎痛等，通子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA)：可引起：可引起：可引起：可引起内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑-垂体垂体垂体垂体-卵卵卵卵巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状及肝功能异常等。重增加、消化道症状及肝功能异常等。重增加、消化道症状及肝功能异常等。重增加、消化道症状及肝功能异常等。用法：用法：用法：用法：20mg30mg/d20mg30mg/d，分，分，分，分2323次口服，次口服，次口服，次口服，连用连用连用连用6 6月月月月米非司酮米非司酮子宫内膜异位症药物治疗醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA)：子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗l丹那唑：丹那唑：能抑制月经中期能抑制月经中期LH峰，从而抑制排峰，从而抑制排卵；还可抑制合成类固醇的酶及子宫内膜增卵；还可抑制合成类固醇的酶及子宫内膜增殖。殖。l副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情绪改变、声音变粗绪改变、声音变粗(难恢复难恢复)，还有体重增加、，还有体重增加、痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。子宫内膜异位症药物治疗丹那唑：能抑制月经中期LH峰，从而抑制子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗l孕三烯酮：孕三烯酮：合成的合成的19-去甲睾酮衍生物去甲睾酮衍生物三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾酮水平。酮水平。l副作用主要是抗雌激素及雄激素表现，基副作用主要是抗雌激素及雄激素表现，基本同达那唑，相对较轻。本同达那唑，相对较轻。l用法：口服每次用法：口服每次2.5mg，2次次/周，共周，共6个月个月子宫内膜异位症药物治疗孕三烯酮：合成的19-去甲睾酮衍生物子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症的药物治疗l促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)可逆性的药物去势下调垂体功能，造成药物暂时性去势及体内低雌激素状态根据不同制剂分为皮下注射和肌注子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症的药物治疗促性腺激素释放激素激动剂(GnRH包括：包括：GnRH激动剂激动剂(GnRH-agonist，GnRH-a)GnRH拮抗剂拮抗剂(GnRH-antagonist，GnRH-anta未上市未上市)GnRH-a是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细胞的凋亡。胞的凋亡。促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素类似物（GnRH-analogues）ACOG Committee on Adolescent Health Care.Committee Opinion.Endometriosis in Adolescents.ACOG Committee Opinion No.310.Obstet Gynecol.2005;105:921-927.Meresman GF,Bilotas MA,Lombardi E,Tesone M,Sueldo C,Baranao RI.Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-1and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis.Hum Reprod.2005;18:1767-1771.包括：促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a关于子宫内膜异位症的治疗关于子宫内膜异位症的治疗l腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法l完全切除内异症病灶是保守手术的难点l内异症的二次手术，难度和周围脏器损伤的可能性增加l子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高l术后用药足量足疗程可有效防止复发lGnRH-a是兼顾效果及副作用两方面选择的药物关于子宫内膜异位症的治疗腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法今日主题今日主题1.术后辅助术后辅助GnRHa治疗应持续治疗应持续多长时间？多长时间？2.如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？今日主题术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？诺雷得抑制雌激素的临床证据诺雷得抑制雌激素的临床证据l在第一次注射植入剂21天后，诺雷得可以抑制血清雌二醇浓度，使其平均血清浓度在绝经期后的水平范围内3个月的治疗时间2个月的有效时间诺雷得说明书P019568诺雷得抑制雌激素的临床证据在第一次注射植入剂21天后，诺雷得GnRHaGnRHa是目前公认的治疗内异症是目前公认的治疗内异症最有效的药物最有效的药物循证医学资料表明腹腔镜保守性手术后用药3个月的疗程不能降低疼痛复发率GnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药物，疗程为6个月现代妇产科进展，2006年3月第15卷第3期 子宫内膜异位症临床热点问题与讨论GnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药物循证医学资料表术后术后GnRHa治疗治疗6个月个月得到得到ESHRE指南强烈推荐指南强烈推荐Kennedy S,et al.Human Reproduction 2005;20(10):2698-2704.Ia类级别的证据(基于系统性述评和荟萃分析结果)l卵巢抑制6个月能有效缓解子宫内膜异位症相关的疼痛lGnRHa与其他药物的不良反应发生率不同Ib类级别的证据(基于至少一项随机对照的临床研究)l与期待治疗或安慰剂相比，术后使用GnRHa 6个月能减少疾病相关疼痛并延缓1年和2年复发率术后GnRHa治疗6个月得到ESHRE指南强烈推荐Kenn术后术后GnRHa 6个月个月的多中心开放研究的多中心开放研究(欧洲12个医学中心)接受腹腔镜确诊并评价病情严重程度的I-IV期患者(N=146)诺雷得3.6mg/28d皮下，6个月随访6个月主观疗效的改善客观疗效的改善Reichel RP,et al.Fertil Steril.1992;57:1197-1202.治疗期随访期时间(月)主观症状评分86%38%诺雷得治疗 6个月主观症状评分改善术后GnRHa 6个月的多中心开放研究(欧洲12个医学中心)术后术后GnRHa治疗治疗6个月个月显著改善客观症状显著改善客观症状l31.5%的患者(n=36)可见病变完全消除50%78%分值Reichel RP,et al.Fertil Steril.1992;57:1197-1202.ADI=Additive Diameters of Implants 植入物直径评分植入物直径评分植入物直径评分r-AFS评分评分术后GnRHa治疗6个月显著改善客观症状31.5%的患者(n术后术后GnRHa治疗治疗3个月个月未能显著改善疼痛未能显著改善疼痛n腹腔镜手术后伴症状的III-IV期子宫内膜异位症患者N=60R曲普瑞林(n=30)3.75mg，肌肉注射，月经周期第20天给药每28天，3个月个月期待治疗组(n=30)(安慰剂)生理盐水注射随访Loverro G et al,European Journal of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology 2008;136:194-198.P=1.00RR=0.94;95%CI:0.57-1.55(13/29)(12/25)疼痛复发率无下降10080604020006121824303642485460月(随访)安慰剂组曲普瑞林组 P=0.79疼痛率%疼痛症状无改善术后GnRHa治疗3个月未能显著改善疼痛腹腔镜手术后伴症状的术后术后6个月个月GnRHa治疗治疗vs.期待治疗的研究期待治疗的研究多中心、随机、开放、平行对照(意大利19个中心)l接受腹腔镜手术或剖腹术并伴有慢性盆腔疼痛的绝经前妇女(N=269)l术前至少1次中重度症状诺雷得3.6mg/d皮下，6个月期待治疗，6个月随访2年研究终点术后疼痛复发率至疼痛复发时间怀孕率至受孕时间RVercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:672-677诺雷得组 (n=133)期待治疗组(n=134)年龄，岁30.130.0 体重，kg56.356.8疾病分期 I/II/III/IV，%2.3/9.0/53.4/34.63.7/9.7/53.0/33.6症状总分，5-6/7-8/9-10/11-1258.6/32.2/6.0/2.661.2/30.6/6.7/1.5期待生育，%57.156.7术后6个月GnRHa治疗vs.期待治疗的研究多中心、随机、术后术后GnRHa 6个月个月治疗显著治疗显著降低疼痛复发率降低疼痛复发率Vercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:672-677.8.3%13.0%疼痛复发率(19/81)(21/74)(14/107)(22/103)术后GnRHa 6个月治疗显著降低疼痛复发率Vercelli术后术后GnRHa（3、4、6个月）个月）vs.期待治疗回顾性研究期待治疗回顾性研究(韩国)l接受保守腹腔镜手术的绝经前III/IV期子宫内膜异位症患者l总共入组135例期待治疗(n=37)诺雷得6个月(n=23)诺雷得4个月(n=21)诺雷得3个月(n=21)随访疾病复发率Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.期待治疗组(n=37)3个月组(n=28)4个月组(n=21)6个月组(n=23)P年龄，岁35.532.034.031.10.116中重度痛经152011140.089不能生育40220.379术前CA-125(IU/mL)47.062.363.761.60.071术前血红蛋白(g/dL)12.112.312.512.30.754III/IV期28/916/129/1214/90.093累及双侧卵巢45340.848术后GnRHa（3、4、6个月）vs.期待治疗回顾性研究GnRHa治疗治疗6个月显著降低内异症复发率个月显著降低内异症复发率Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.累计复发率绝对获益绝对获益绝对获益绝对获益32.6%32.6%绝对获益绝对获益绝对获益绝对获益17.1%17.1%GnRHa治疗6个月显著降低内异症复发率Jee BC et 术后术后GnRHa治疗治疗6个月的累计复发率最低个月的累计复发率最低l与期待治疗相比，GnRHa 6个月治疗后1年累计复发率的绝对获益：5.4%2年累计复发率的绝对获益：17.1%3年累计复发率的绝对获益：32.6%l与诺雷得3个月相比，GnRHa 6个月治疗后1年累计复发率的绝对获益：3.0%2年累计复发率的绝对获益：7.7%3年累计复发率的绝对获益：19.7%Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低与期待治疗相比，G术后术后6个月个月GnRHa对照其他药物的研究对照其他药物的研究(国内)l接受开腹和腹腔镜手术并经病例确诊、R-AFS诊断III-IV起患者l平均年龄31岁(22-49)lN=128对照组(n=40)诺雷得(n=43)孕三烯酮组(n=45)痛经或性交痛盆腔异位结节卵巢囊肿复发率随访12个月治疗6个月两组基线特征均衡可比艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内)接受开腹和腹腔术后术后GnRHa治疗治疗6个月疗效最好个月疗效最好艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.*与对照组比，p0.05*N=45N=43N=40术后GnRHa治疗6个月疗效最好艾星子艾里等.中国新药与临床术后术后6个月个月GnRHa对照其他药物的研究对照其他药物的研究(国内)l接受保守腹腔镜手术的中重度子宫内膜异位症患者lR-AFS III/IV期l总共入组225例诺雷得组(n=39)孕三烯酮组(n=47)达那唑组(n=58)未治疗组(n=45)随访复发率受孕率随访24个月治疗6个月熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.未治疗组达那唑组孕三烯酮组诺雷得组年龄(岁)32.231.831.330.4AFS评分28.732.532.931.6术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内)接受保守腹腔镜术后术后GnRHa治疗治疗6个月的疗效个月的疗效优于达那唑和孕三烯酮优于达那唑和孕三烯酮熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.23.4%24.1%42.2%N=45P0.01 诺雷得组 VS 其他三组N=58N=47N=39术后GnRHa治疗6个月的疗效优于达那唑和孕三烯酮熊员焕等术后术后GnRHa治疗治疗6个月组的安全性更好个月组的安全性更好达那唑组孕三烯酮组诺雷得组转氨酶升高32.8%10.6%0体重增加51.7%6.4%0性欲提高5.2%00声音低钝8.6%4.3%0痤疮25.9%12.8%0熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.术后GnRHa治疗6个月组的安全性更好达那唑组孕三烯酮组诺雷术后辅助术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？治疗应持续多长时间？l与期待治疗相比，GnRHa 6个月治疗后13年累计复发率的绝对获益：32.6%l与3个月相比，GnRHa 6个月治疗后13年累计复发率的绝对获益：19.7%l与达那唑或孕三烯酮相比，GnRHa 6个月治疗后2-3症状与体征缓解率更高2-3复发率更低2-3妊娠率更高2-3安全性更好31.Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.2.艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.3.熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.4.Olive DV.NEJM 2008;359:1136-1142.6个月个月术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？与期待治疗相比，Gn今日主题今日主题1.术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？2.如何减少如何减少GnRHa治疗过程产治疗过程产生的不良反应？生的不良反应？今日主题术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？药物治疗药物治疗GnRH-al腹腔镜手术前，缩小缩小卵巢子宫内膜异位囊肿体子宫内膜异位囊肿体积、减轻周围炎症反应、减少出血、利于手术积、减轻周围炎症反应、减少出血、利于手术l腹腔镜手术后，防止盆腔疼痛与病灶复发盆腔疼痛与病灶复发l重度重度(-期期)子宫内膜异位症子宫内膜异位症的的单独药物治疗单独药物治疗l用法：月经第用法：月经第1-5天第一次注射，每天第一次注射，每28天一针天一针l不能通过调节不能通过调节GnRH-a的用量来调节雌激素水平的用量来调节雌激素水平药物治疗GnRH-a腹腔镜手术前，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿GnRHa治疗内异症的不良反应治疗内异症的不良反应l低雌激素综合征包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等一般在GnRHa应用4-8周出现，4个月达高峰降低患者的生活质量l骨质丢失长期应用GnRHa可影响骨代谢、骨吸收与形成指标、升高骨钙素、导致骨密度降低与骨微结构改变与GnRHa不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关应用6个月以上的GnRH-a，平均骨量丢失达4%6%汪倩，许燕雪.国外医学妇产科分册 2001;28(2):74-77.GnRHa治疗内异症的不良反应低雌激素综合征汪倩，许燕雪.反向添加方案的理论依据反向添加方案的理论依据(Add-back)“雌激素窗口剂量理论”l不同组织对雌激素敏感性不同，将体内雌激素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起更年期症状及骨质丢失范围(雌二醇水平在110-146pmol/L/30-40pg/ml30-40pg/ml)，既不影响疗效又可减轻副作用，延长治疗时间。l各组织生理过程对雌激素的反应因雌激素浓度而有所不同。治疗窗口(Therapeutic-window)血清雌激素水平为30-40pg/ml（内异症），20-30pg/ml（宫肌瘤）。反向添加方案的理论依据(Add-back)“雌激素窗口剂量促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度雌二醇治疗窗口雌二醇治疗窗口100806040200102030405060708090100雌二醇 浓度(pg/ml)最大反应的百分比实质性骨丢失骨重塑治疗窗最小骨丢失刺激内异症病灶内异灶生长内异灶萎缩促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度雌二醇治疗窗反加治疗治疗窗口反加治疗治疗窗口0102030405060708090-102468(pg/ml)GnRH类似物类似物雌激素/孕激素ABCGnRH治疗时间（月）治疗时间（月）雌激素反加治疗治疗窗口0102030405060708090-10反加疗反加疗法法GnRHa雌激素雌激素异位症症异位症症状状绝经症状绝经症状反加疗法的原理反加疗法GnRHa雌激素异位症症状绝经症状反加疗法的原理反向添加反向添加(add-back)l在不破坏治疗效果的同时，减轻长疗程GnRH-a治疗的副作用。通过控制血清雌激素水平，来避免低雌激素所致的血管运动症状和骨量丢失。l方案方案n每日结合雌激素(CEE，倍美力)0.30.625mg+安宫黄体酮(MPA)24mgn每日1.25-2.5mg替勃龙(利维爱)l注意事项注意事项n应用GnRH-a 3个月以上,多主张应用Add-backn根据症状严重程度可从用药第2个月开始n治疗剂量应个体化,有条件应监测雌激素水平反向添加(add-back)在不破坏治疗效果的同时，减轻长疗GnRH-a联合反向添加的临床研究联合反向添加的临床研究作者(时间)入组研究方案Moghissi 1998345诺雷得+安慰剂诺雷得+雌孕激素Franke 200041诺雷得+安慰剂诺雷得+炔诺酮许燕雪 200340阿拉瑞林替勃龙诺雷得替勃龙张绍芬 200614诺雷得+妈富隆(基线、3、6、9、12个月)Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.许燕雪等.现代妇产科进展 2003;12(2):120-123.张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志 2006;22(12):912-914.GnRH-a联合反向添加的临床研究作者(时间)入组研究方案GnRH-a联合反向添加的多中心、随机对照研究联合反向添加的多中心、随机对照研究美美国国治疗6个月l绝经前妇女l18-45岁l确诊子宫内膜异位症和盆腔症状l最初腹腔镜手术期间诊断I-IV期疾病l42个研究中心lN=345C：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素0.625mg/d甲羟孕酮5mg/dB：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素0.3mg/d甲羟孕酮5mg/dA：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素安慰剂甲羟孕酮安慰剂随访48周盆腔症状主观症状骨密度副作用A组(n=119)B组(n=113)C组(n=113)年龄，岁29.6 6.630.7 6.029.4 5.7身高，cm163.4 6.7164.6 6.2163.8 7.3体重，kg62.8 11.664.3 14.465.1 14.6种族，白/黑/西/其他，%87.4/5.9/4.2/2.581.4/10.6/3.5/4.481.4/9.7/7.1/1.8Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.GnRH-a联合反向添加的多中心、随机对照研究美国治疗6个月GnRH-a反向添加治疗与反向添加治疗与GnRH-a单药疗效相当单药疗效相当l三组总体盆腔症状及总体主观症状均改善Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.随访期间 研究时间(周)总体主观症状评分(平均)8.07.06.05.04.02.0Pre 481216 20 24 364872治疗期间P=NS3.09.0A组B组C组72随访期间 7.06.05.04.03.02.01.0Pre 481216 20 243648研究时间(周)治疗期间7.0总体盆腔症状评分(平均)A组B组C组P=0.011,week 12（B组 VS A组 or C组）P=0.003,week 16（C组 VS B组 or C组）GnRH-a反向添加治疗与GnRH-a单药疗效相当三组总体盆GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失反向添加治疗显著减少骨密度损失Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.骨密度评分1.081.071.061.051.041.030研究时间(周，0=第1天)治疗期间平均密度A组B组C组12244872随访期间GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失Moghissi GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失反向添加治疗显著减少骨密度损失3个月：A vs.B/C，p0.0016个月：A vs.B/C，p0.00112个月：A vs.B/C，p=0.03所有时间：B vs.C，p=NS骨密度损失率Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失3个月：A vs.GnRH-a反向添加治疗显著减少不良反应发生率反向添加治疗显著减少不良反应发生率Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.发生率24周：A vs.B/C，p=0.00712周：A vs.B/C，p0.001GnRH-a反向添加治疗显著减少不良反应发生率MoghissGnRH-a 反向添加研究结论反向添加研究结论lGnRH-a联合HRT比GnRH-a单药没有减少疗效lGnRH-a联合HRT比GnRH-a单药明显降低了骨密度损失、阴道干燥和潮红发生率l使用6个月时，GnRH-a和HRT联合仍然有效并且耐受性良好Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.GnRH-a 反向添加研究结论GnRH-a联合HRT比GnGnRH-a联合反向添加治疗的联合反向添加治疗的多中心、随机双盲研究多中心、随机双盲研究荷兰荷兰治疗6个月l腹腔镜确诊的内异症患者lR-AFS2分l4个研究中心lN=41诺雷得3.6mg/28d+17-雌二醇2mg/d+炔诺酮1mg/d诺雷得3.6mg/28d+安慰剂子宫内膜异位症疗效超声影像学改变内分泌指标骨密度主观副作用诺雷得+安慰剂(n=23)诺雷得+17-雌二醇+炔诺酮(n=18)P年龄，岁29.6 6.031.2 5.30.46BMI，kg/m224.4 4.922.7 2.80.17收缩压，mmHg120 16118 100.63舒张压，mmHg75 977 70.51心率，bpm72 874 90.60吸烟者，%30.433.30.84Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.GnRH-a联合反向添加治疗的多中心、随机双盲研究荷兰治疗GnRH-a联合反加的疗效与单药相似联合反加的疗效与单药相似Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.疗效的比较GnRH-a联合反加的疗效与单药相似Frank HR,etGnRH-a联合反向添加治疗联合反向添加治疗显著减少不良反应发生率显著减少不良反应发生率Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.库珀曼指数:反映了患者主观不良反应评价0骨矿物质密度降低发生率(%)240-1-2-3-4-5-6治疗时间(周)P0.001诺雷得联合反向添加诺雷得单药组诺雷得联合反加组库珀曼指数的改变l第一个月：降低75%l第三个月：降低129%l第六个月：降低113%0库珀曼指数(%)0-20-40治疗时间(周)-60-80-100-120-14041224诺雷得联合反加诺雷得单药组GnRH-a联合反向添加治疗显著减少不良反应发生率FranGnRH-a联合反加研究结论联合反加研究结论lGnRH-a联合反向添加治疗的疗效未减弱lGnRH-a联合反向添加治疗有效维持了骨密度lGnRH-a联合反向添加治疗的主观不良反应改善Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.GnRH-a联合反加研究结论GnRH-a联合反向添加治疗的疗GnRH-a联合口服避孕药反向添加的临床观察联合口服避孕药反向添加的临床观察l诺雷得3.6mg腹部皮下注射，28d6个月l注射第4支时反加口服避孕药l每日1次21d,停药后月经恢复后第5天继续下周期口服避孕药张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志 2006;22(12):912-914.A组治疗前B组3个月C组6个月D组9个月E组12个月GnRH-a联合口服避孕药反向添加的临床观察诺雷得3.6mgGnRH-a联合口服避孕药的临床观察结果联合口服避孕药的临床观察结果l诺雷得联合口服避孕药治疗后总体盆腔症状显著改善总阳性体征显著改善总主观症状显著改善lC组(6月时)，改善的效应最大组例数总盆腔症状评分总阳性体征评分总主观症状评分A145.652.438.07B140.430.210.65C140.210.210.43D130.620.230.85E120.500.310.92A vs.B/C/D/E，p0.01张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志 2006;22(12):912-914.GnRH-a联合口服避孕药的临床观察结果诺雷得联合口服避孕药GnRH-a反向添加：反向添加：一项来自中国的随机对照研究一项来自中国的随机对照研究l腹腔镜或开腹手术确诊的内异症lR-AFS III-IV期l入组前3个月未接受激素治疗l无肝肾等重要脏器及免疫系统疾病lN=70VASSF-36改良库珀曼指数骨密度外周血卵泡雌激素(FSH)雌二醇血清骨钙素(BGP)诺雷得3.6mg/28d+戊酸雌二醇0.5mg/d po+地屈孕酮 5mg/d po诺雷得3.6mg/28dRGnRHa组(n=32)反向添加组(n=32)年龄，岁3132BMI，kg/m221.720.3R-AFS评分3642月经周期，天29.029.2经期，天5.15.4龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.VAS=疼痛症状视觉模拟评分；SF-36=简明健康量表GnRH-a反向添加：一项来自中国的随机对照研究腹腔镜或开GnRH-a单药组和反加组均有效缓解疼痛症状单药组和反加组均有效缓解疼痛症状GnRHa反向添加组治疗前治疗后差异治疗前治疗后差异雌二醇(pmol/L)2335417929994205*FSH(U/L)126615312*盆腔痛评分1.40.6/0.0a1.41.70.4/0.1a1.6痛经评分4.51.0a3.55.20.6a4.6性交痛评分0.80.2/0.1a0.71.40.2/0.2a1.2*vs.GnRHa p0.05;*vs.GnRHa p0.01;a 为月经复潮后两组中，治疗后 vs.治疗前 p0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.GnRH-a单药组和反加组均有效缓解疼痛症状GnRHa反向两组主要绝经期症状发生率两组主要绝经期症状发生率lGnRH-a组治疗后潮热症状发生率明显高于反向添加组(P0.05)*患者(%)*p0.01龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.两组主要绝经期症状发生率GnRH-a组治疗后潮热症状发生率明治疗前后骨密度的变化治疗前后骨密度的变化lGnRH-a组左髋部骨都是率明显高于反向添加组(P0.05)骨丢失率(%)*p0.05*龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.治疗前后骨密度的变化GnRH-a组左髋部骨都是率明显高于反向GnRH-a反向添加中国随机对照研究结论反向添加中国随机对照研究结论l诺雷得联合地屈孕酮及戊酸雌二醇有效缓解内异症患者的疼痛症状可减轻GnRH-a引起的低的激素症状减少骨质丢失是一种有效、安全的治疗方法龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.如何减少如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？治疗过程产生的不良反应？GnRH-a联合联合add-back治疗治疗GnRH-a反向添加中国随机对照研究结论诺雷得联合地屈孕酮及术后术后GnRHa联合反向添加治疗联合反向添加治疗得到得到ESHRE指南推荐指南推荐Ib类级别的证据(基于至少一项随机对照的临床研究)l联合雌孕激素反向添加治疗最多两年对缓解疼痛和保护骨密度而言是有效并且安全的Kennedy S,et al.Human Reproduction 2005;20(10):2698-2704.术后GnRHa联合反向添加治疗得到ESHRE指南推荐Ib类术后术后GnRHa联合反向添加治疗联合反向添加治疗的适用对象的适用对象lGnRHa疗程大于3-6个月者。l病情反复，需要重复长期治疗者。l伴有低骨量或骨质疏松症而必须应用GnRH-a治疗者，从一开始即应添加治疗。术后GnRHa联合反向添加治疗的适用对象总结总结l术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？6个月个月l如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？联合雌孕激素反向添加联合雌孕激素反向添加总结术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？谢谢谢谢谢谢