TKI耐药后的治疗策略课件

2013ASCO：TKI耐药后的治疗策略进展王秀问王秀问山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院2013ASCO：TKI耐药后的治疗策略进展王秀问内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗内容TKI获得性耐药的定义和临床进展模式TKI获得性耐药的临床定义lEGFR-TKI耐药应满足以下条件：1.既往接受 EGFR TKI单药的治疗2.存在EGFR敏感突变 或EGFR-TKI治疗客观获益3.疾病进展(RECIST标准)JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRTKI获得性耐药的临床定义EGFR-TKI耐药应满足以下条件晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理YangJJ,etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.分组因素研究人群研究患者120例常规患者107例III/IV期NSCLC患者(N=227)l疾病控制时间 -疾病控制持续时间l肿瘤负荷演变 -靶病灶VDI(负荷倍增时间)-非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分l临床症状6项 -0分：无症状 -1分：症状稳定 -2分：任一症状恶化或新发晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理Ya三种临床失败模式YangJJ,etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.爆发进展缓慢进展局部进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到157.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)三种临床失败模式YangJJ,etal.LungC不同失败模式的生存分析YangJJ,etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.N中位(月)P爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.40001局部 5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 总生存率 (%)无进展生存率 (%)不同失败模式的生存分析YangJJ,etal.Lun8078：EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗期间RECISTPD的进展模式l回顾性评估以下指标：EGFR TKI初始疗效进展部位进展特点(单发或多发病变)RECIST PD时患者状态进展后生存(PPS)l基线特征：96例(92%)患者为主要的EGFR突变(外显子19缺失和L858R)49例(47%)接受EGFR TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC(N=160)EGFR TKI 治疗(吉非替尼/厄洛替尼)104例经影像学检查发现RECIST PD*厄洛替尼或吉非替尼EGFR TKI初始疗效N=104ORR69%中位PFS(月)8.2YoshidaT,etal.2013ASCOAbstract8078.8078：EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗进展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺部12全身65进展病变数(%)孤立性进展23多发进展77RECIST PD时患者状态(%)无症状58有症状42中位PPS(月)10.68078：EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗期间RECISTPD的进展模式RECIST PD后治疗情况N,(%)继续EGFR TKI40(38%)转为细胞毒药物25(24%)最佳支持治疗39(38%)l10例(10%)接受针对孤立性进展部位的局部放疗(脑 6;骨 3;肺部 1)，其中8例继续EGFR-TKIl多因素分析发现，RECISTPD时无症状或孤立性进展病变与PPS较长相关无症状：HR 0.34,95%CI 0.19-0.58,P24周；可获得TKI治疗前后活检数据l化疗：TKI治疗前一/二/三线化疗：38%/10%/3%；TKI治疗后一/二/三/五线治疗：13%/11%/3%/2%后TKI外显子1921T790M+19T790M+212018+20SCLC+19KRAS无恶性细胞无突变不可能总1913017010102203621050300000008前NOS00120000000318+2000000100000118+21000000010001T790M+21000100000001无突变000000001113不可能001000000001未进行304100000109总165237111134163KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析患者(N=638065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析lTKI治疗的中位PFS：12.3个月，ORR：61.9%l47.6%的患者出现T790M突变l1例起初为外显子19外显子缺失，但转化为SCLCl1例TKI治疗前为外显子18+外显子21突变，治疗后变为KRAS突变结论：T790M突变率与既往报告结果一致转为SCLC的患者比例低于既往报告2例患者TKI治疗后不再为初始突变TKI耐药患者再次活检提供了关于肿瘤动态特征的重要信息，对于特定患者的管理具有意义KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析TKI治疗的中位11010：EGFR-TKI获得性耐药的综合基因组分析从11例EGFR突变NSCLC患者中获取厄洛替尼敏感性和耐药性肿瘤的FFPE活检标本从所有肿瘤和相应正常组织标本中提取DNA，进行全外显子组测序从所有肿瘤标本中提取RNA，进行全转录组测序已知耐药驱动基因包括MET和AXLNSCLC中再突变包括ALK,STK11已确定的胚胎干细胞标签的组成成分包括Nanog,Oct4,Sox2,c-Myc靶点神经元谱系特异性调节因子包括NTRK3,NRCAM,ALK,LRP4上调基因天然免疫和获得性免疫的组成成分包括HLA-A,-B,DQ,CD40调控生存信号转导通路的磷酸酶包括PTEN,PTPRD促凋亡成分包括BNIP3L,IKIP下调基因WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI获得性耐药的综合基因组分析从111010：EGFR-TKI获得性耐药的综合基因组分析本研究：l证实了全基因组分析在NSCLC患者靶向治疗的临床管理中具可行性和实用性l发现了厄洛替尼获得性耐药的NSCLC患者中已知和新的分子生物标志物l揭示了在NSCLC患者中调控干细胞和神经元表型以及免疫逃逸的基因活动在厄洛替尼获得性耐药中具重要作用，而这一作用以往却被忽略了l使我们深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子发病机制l研究者正在NSCLC患者中另外开展一项前瞻性观察研究WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI获得性耐药的综合基因组分析本8047：EGFR获得性耐药的EGFR突变肺腺癌中HER2扩增发生率l获得性耐药性产生时，31例患者保持初始EGFR突变16例产生了EGFR T790M耐药突变，其中5例明显EGFR扩增4例产生了MET扩增3例被诊断为SCLC4例(13%)HER2扩增，顺铂+培美曲塞治疗后肿瘤迅速缩小，mOS5个月，皆为EGFRT790M阴性肺腺癌患者(N=41)EGFR外显子19或21突变男20；中位年龄55岁TKI一线治疗ORR:75%mTTP:12个月组织活检复查组织学样本以确认诊断FISH：EGFR，MET和HER2扩增DNA测序检测EGFR突变进展结论：对于EGFR-TKI获得性耐药患者，HER2扩增定义了一个预后更差，进展快速的临床亚组目前的数据显示阿法替尼联合西妥昔单抗治疗HER2扩增的获得性耐药的患者有效令人瞩目AltavillaG,etal.2013ASCOAbstract8047.8047：EGFR获得性耐药的EGFR突变肺腺癌中HER211113：cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-TKI耐药过程中的作用NSCLC(N=44)EGFR-TKI治疗收集细针穿刺或胸腔积液样本评估EGFR和其他受体酪氨酸激酶(RTKs，例如ErbB2,ErbB3,cMET,IGF1R,ALK等)，和下游AKT和MAPK通路蛋白的表达和激活研究目的：1)根据RTK和通路蛋白的表达/激活比较ORR2)评价EGFR-TKI治疗期间RTK和通路蛋白的调节3)在接受EGFR-TKI治疗的患者中，评估EGFR基因突变的激活和RTK激活的相关性RTK=络氨酸激酶E/M-指数E/M-指数(n)/E/M-指数(n)mPFS(月)P值10010/1912.2/50.0548011/1812.2/50.0266014/1511.2/1.10.00014019/109.8/1.10.0012025/46.1/0.10.018AhnMJ,etal.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-11113：cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-TKI耐药过程中的作用l大部分患者EGFR过表达，未过表达患者可测定显著水平cMET和ErbB3变化l无论EGFR突变状态如何，EGFR/Cmet（E/M-指数）相对高的患者PFS更好l随着cMET参与的程度越高（或E/M越低），NSCLC的临床结果越差lPFS越短(8个月)的患者结论：cMET和ErbB3在NSCLC患者对EGFR抑制剂产生耐药过程中具有重要作用E/M指数及其活化可作为选择EGFR抑制剂和cMET抑制剂的预测标志物，但还需要前瞻性临床研究的验证AhnMJ,etal.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗内容TKI获得性耐药的定义和临床进展模式新药化疗持续EGFRTKI+化疗获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂新药化疗持续EGFRTKI获得性耐药的治疗策略局部治疗T79获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验l184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月局部治疗方法N=18肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率总生存率PFS (%)OS (%)YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(局部治疗联合TKI治疗l研究结果38例ALK+患者，28例 (74%)进展中位PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗PFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)PFS (%)首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8 13.86.2个月3.7 8.0WeickhardtAJ,etal.JThoracOncol2012;7(12):1807-1814.来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者 (EGFR突变或ALK阳性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定义为进展4个部位，所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间局部治疗联合TKI治疗研究结果PFS1:9.8mPFS1EGFR-TKI耐药后继续吉非替尼治疗l日本一项回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63l易瑞沙初始治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月l易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月lPD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙组短期3M (n=66)长期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0.01出现PD时 PFS9个月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变l从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变易瑞沙组P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组12周8114：EGFR-TKI敏感NSCLC进展后比较化疗 厄洛替尼的随机II期研究l主要终点：PFS研究假设：厄洛替尼可延长PFS，从对照组的3个月延长至4.5个月l由于入组缓慢，研究早期中止l两组基线特征分布均衡，但化疗组女性更多(P=0.075)化疗(n=24)化疗+厄洛替尼(n=22)P 值中位 PFS(月)5.44.60.569中位OS(月)18.714.70.295EGFR M+(n=17)(n=14)6个月PFS(%)3932HalmosB,etal.2013ASCOAbstract8114.R培美曲塞/多西他赛(n=24)培美曲塞/多西他赛+厄洛8114：EGFR-TKI敏感NSCLC进展后比较化疗 厄洛替尼的随机II期研究l多因素分析显示女性对OS有影响(HR=0.1)，但对PFS无影响(HR=0.49)l39例患者可检测EGFR状态，两组的PFS与OS均无显著性差异l化疗+厄洛替尼组的毒性多于化疗组致死性毒性：化疗+厄洛替尼组2例；化疗组1例3/4级不良事件：化疗+厄洛替尼组24例；化疗组7例结论：与单纯化疗相比，化疗联合厄洛替尼治疗既往厄洛替尼获益但进展的患者无额外获益，联合组毒性显著更多HalmosB,etal.2013ASCOAbstract8114.8114：EGFR-TKI敏感NSCLC进展后比较化疗厄内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗内容TKI获得性耐药的定义和临床进展模式8107：Buparlisib(BKM120)联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的IB期研究TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.A型病例：吉非替尼进展 B型病例：入组前非吉非替尼进展，2周吉非替尼导入期EGFR-TKI耐药NSCLC(N=15)剂量水平BKM120吉非替尼n180mg OM250mg62100mg OM250mg6380mg 5d on/2d off250mg33个个治疗治疗剂量剂量入组患者包括8107：Buparlisib(BKM120)联合吉非替尼治8107：Buparlisib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的IB期研究lDLT&RP2D：剂量限制性毒性为3级腹泻与乏力推荐用于II期研究的剂量为BKM 80mg/d+吉非替尼250mg/d 连续给药l治疗前的活检：T790M突变：50%(6/12)cMET扩增(5个拷贝数)：44%(4/9)PIK3CA突变：0/12PTEN缺失：0/11Buparlisib是一种泛I类PI3K抑制剂；R2PD=推荐II期研究的剂量TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.8107：Buparlisib联合吉非替尼治疗EGFR-T8107：Buparlisib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的IB期研究l中位PFS：2.8(2.3-8.1)个月Buparlisib是一种泛I类PI3K抑制剂TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.治疗持续时间；最佳疗效结论：研究推荐推荐剂量为吉非替尼250mg和BKM80mg每日给药方案研究确认40%的患者出现代谢活性降低(25%SUVmax)在携带T790M突变和c-MET突变的TKI耐药NSCLC患者中仅观察到轻微缓解常见不良事件包括皮疹、腹泻和乏力6(B)9(A)5(A)1(B)12(B)16(A)17(B)13(A)10(A)11(A)2(B)8(A)18(A)7(A)50100150200250300350400450PFS(月)患者(方案)PDNESD仍在治疗PR8107：Buparlisib联合吉非替尼治疗EGFR-T8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐药患者衍生移植瘤模型中的不同作用厄洛替尼获得性耐药移植瘤模型LG703植入小鼠阿法替尼 20mg/kg qd N=12，共3周厄洛替尼 50 mg/kg qd N=12，共3周西妥昔单抗 10 mg/kg 两次/周；N=12，共3周西妥昔单抗 10 mg/kg 每周2次 iv +阿法替尼 20mg/kg qdN=12，共3周75天监测期空白对照RMarkPC,etal.2013ASCOAbstract8110.8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐药患者衍生移植瘤模型中的不同作用l21天治疗期间，阿法替尼、西妥昔单抗、阿法替尼联合西妥昔单抗三组均出现完全缓解，然而厄洛替尼治疗出现暂时生长延缓l停药后，厄洛替尼组进展快速，阿法替尼治疗组2周内进展，西妥昔单抗和阿法替尼联合西妥昔单抗组仍处于完全缓解l6小时时，厄洛替尼与阿法替尼组显著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平l24小时时，厄洛替尼组肿瘤恢复到基线状态，阿法替尼组显示中度缓解，西妥昔单抗单药或联合阿法替尼对pEGFR的抑制最大，并且持续抑制所有下游效应子结论：在LG703 PDX模型中，西妥昔单抗与西妥昔单抗联合阿法替尼治疗后出现CR，并对pEGFR和多个下游信号传导因子有持续抑制作用相反，厄洛替尼仅表现出暂时的延缓肿瘤生长以及短暂的EGFR通路因子抑制MarkPC,etal.2013ASCOAbstract8110.8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐阿法替尼+西妥昔单抗：II期临床研究JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.IIIB/IV期肺腺癌接受厄洛替尼3个月RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检厄洛替尼治疗后疾病进展(RECIST)停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/d PO，治疗2周阿法替尼40mg PO每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(I期临床研究的剂量)阿法替尼+西妥昔单抗：II期临床研究JanjigianEGFR突变状态与MTD时的最佳疗效JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例 (%)T790M+T790M-无突变无价值确认的RR：40%；临床获益率：90%EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效JanjigianYY8036：AUY922+厄洛替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药EGFR突变肺癌的II期研究l采用Simon mini-max设计确定样本量：I阶段：16例(2例缓解 II阶段)II阶段：9例l主要终点：8周时ORR l基线特征：女18例；中位年龄59岁l获得性耐药前EGFR-TKI中位治疗时间11个月l入组时肿瘤再次活检证实10例患者伴EGFR T790MEGFR突变EGFR TKI治疗后获得性耐药(n=25)AUY922(70 mg/m2,qw)+厄洛替尼(150 mg,p.o.);q28dAUY922是一种HSP90抑制剂JohnsonML,etal.2013ASCOAbstract8036.8036：AUY922+厄洛替尼治疗EGFR-TKI获8036：AUY922+厄洛替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药EGFR突变肺癌的II期研究l常见不良事件腹泻、乏力、肌痛、恶心和短暂闪光或夜盲结论：AUY922+厄洛替尼治疗EGFR TKI获得性耐药的EGFR突变肺癌患者的耐受性良好，研究达到了主要研究终点；6例患者继续治疗中。JohnsonML,etal.2013ASCOAbstract8036.*SD持续至少8周，2例患者在12周后仍然继续参与研究lPR患者平均接受了3个周期的治疗，所有受试者接受了平均1个周期治疗。l中位PFS 1.15月。lOS 5.36月。8036：AUY922+厄洛替尼治疗EGFR-TKI获克服EGFR-TKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临床研究 (例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼INC280+吉非替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922克服EGFR-TKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略谢谢谢谢