自身免疫性肝病的诊治2

自身免疫性肝病的诊断及治疗北京地坛医院感染二科2020/4/171自身免疫性肝病概述(Autoimmune lver disease，ALD)?自身免疫性肝病是一组由自身免疫异常导致的肝脏疾病，特点血清中存在自身抗体，包括：-原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis）-自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis)-原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerotic Cholangitis)-自身免疫病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(ss)等肝脏受累等2020/4/172自生免疫性肝病的共性?发病与免疫有关，常伴有胆汁淤积?临床具有自身免疫病的一些表现?有自身抗体的异常?有ALP和GGT升高；部分有球蛋白增高?诊断要点依靠症状、自身抗体和肝穿病理?治疗多采用激素和免疫抑制剂?预后多不乐观（慢性病）2020/4/173自身免疫性肝病?自身免疫性肝炎(AIH)?原发性胆汁性肝硬化(PBC)?原发性硬化性胆管炎(PSC)?自身免疫性肝病重叠综合症（OS）2020/4/174自身免疫性肝炎-概述?定义：是一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。?发病率：170/100万，约占慢性肝炎的（10%-20%），黄种人较低。?发病在10-30岁及40岁以上存在2个高峰，女性多见（70%以上）。?临床上绝大多数病人表现为慢性肝炎，约40病人以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者。2020/4/175自身免疫性肝炎-发病机制?病因及发病机制：-尚未明确，目前认为遗传易感性是主要因素。而病毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫，AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：T细胞介导的细胞毒性作用。抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。-例：目前认为细胞色素P450IID6（LKM-1靶抗原）是促发2型AIH的自身抗原，与1型疱疹病毒和HCV等多个抗原决定簇相似。2020/4/176自身免疫性肝炎-临床表现?临床表现：-发病多隐袭，30%发现时已发生肝硬化-一般肝炎症状：乏力、纳差、厌油、右上腹不适、瘙痒、发热、体重减轻等-PE：皮肤巩膜黄染，肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门脉高压体征-有时伴SLE、SS或甲状腺疾病2020/4/177自身免疫性肝炎-实验室检查（一）肝功能检查-血清转氨酶多轻度升高，急性肝炎可达上千。-胆红素和碱性磷酸酶多数轻到中度升高。-碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发PBC或肝癌。（二）免疫学检查-血清-球蛋白和IgG升高，其水平可反映治疗效果。-自身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分型及指导治疗。（包括ANA、SMA、LKM1、LCl、anti-SLA/anti-LP、ASGPR、pANCA。）2020/4/178自身免疫性肝炎-病理?1、最主要的组织学改变是界面性肝炎（interface hepatitis），汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成?2、病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死?3、肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结和（或）点状、碎片状坏死。?4、汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，无铜沉积2020/4/179?诊断：（2010年美国肝病研究学会）-排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病；-转氨酶显著异常；-高球蛋白血症，-球蛋白或IgG正常上限1.5倍；-血清自身抗体阳性，ANA、SMA或LMKl抗体滴度1：80（儿童1：20）；-肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润。自身免疫性肝炎-诊断标准2020/4/1710自身免疫性肝炎-评分表?不典型的病例可参考自身免疫性肝炎诊断标准量表：?注意：约20%PBC会被诊为AIH2020/4/1711自身免疫性肝炎-评分表?不典型的病例可参考自身免疫性肝炎诊断标准量表：?注意：约20%PBC会被诊为AIH2020/4/1712自身免疫性肝炎-分型及意义?分型：1型：以ANA和（或）SMA阳性为特征，SMA可能是小儿患者1型AIH的唯一标志。最常见，约占80。多数患者对免疫抑制剂的治疗效果好。2型：特征为抗LKM-l和（或）抗LC-1阳性，仅约4可检测出ANA和（或）SMA。儿童多见，此型约占AIH的4。可快速进展为肝硬化，复发率高，对糖皮质激素的治疗效果较差（II-A、II-B？)3型：特征为抗-SLA及抗-LP阳性。激素治疗反应与1型相似。在ANA、SMA和抗-LKM1自身抗体阴性患者中，抗-SLA/LP可能是唯一的标志。4型：小部分AIH患者自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体，有人称之为型，对糖皮质激素治疗有效。2020/4/1713自身免疫性肝炎-治疗?（一）免疫抑制药物治疗1、适应症：-成人转氨酶明显升高（正常上限 10倍）；转氨酶中度升高（正常上限 5倍）伴血清球蛋白明显升高（正常上限 2倍）；组织学见桥状坏死或多小叶坏死。-儿童一旦诊断即应开始免疫抑制治疗。2020/4/1714自身免疫性肝炎-治疗2、无适应症：-AST或球蛋白正常或接近正常的无症状者；-非活动性肝硬化或轻度；-严重白细胞减少（2.5x109/L)或血小板减少（50 x109/L);-压缩性骨折、精神病、脆性糖尿病、高血压未控制；-已知对强的松及硫唑嘌呤不耐受者。2020/4/1715自身免疫性肝炎-治疗3、成人治疗方法：-激素与硫唑嘌呤合用：强的松 30mg/d，四周内减至10mg/d，联合硫唑嘌呤。硫唑嘌呤50mg/d（美国）或1-2mg/kg/d（欧洲）硫唑嘌呤每3周减25mg。-单用激素：强的松 40mg-60mg/d，四周内减至20mg，此后每周减2.5mg注：首选联合治疗，强的松可用等计量强的松龙替换2020/4/1716自身免疫性肝炎-治疗4、停药复发后治疗方案-2020/4/1717自身免疫性肝炎-治疗5、治疗失败-约有2040的患者无效。-对上述治疗无效者，有人试用环孢霉素 A、FK506、西罗莫司、环磷酰胺等治疗，马替麦考酚酯2g/d应用经验较多，被认为是最有希望的药物。-儿童初次治疗失败可加大强的松及硫唑嘌呤剂量，可列入肝移植候选。2020/4/1718自身免疫性肝炎-治疗?（二）肝移植-进展至失代偿期肝硬化，终末期肝病模型评分大于15分，或满足肝移植标准的肝癌患者可考虑肝移植。-病人及移植物5年存活80-90%,10年存活率75%，但复发率可达42%。?（三）一般肝炎、肝硬化并发症治疗2020/4/1719原发性胆汁性肝硬化-概述?定义：是一种原因不明的胆汁性肝硬化，主要表现为肝内细小胆管的慢性非化脓性炎症，由于长期持续肝内胆汁淤积，最终演变为再生结节不明显的肝硬化。?发病率：40-150/100万?女：男1020：1，常见于中老年女性?PBC患者一级亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。2020/4/1720原发性胆汁性肝硬化-概述?病因和发病机制：-病因尚不清楚，可能具有遗传易感性。环境因素、病毒、细菌、化学物质等启动自身免疫反应。细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受，激活的CD4和CD8T淋巴细胞持续损伤胆小管。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现。-例：推测与抗原丙酮酸脱氢酶E2亚单位有关（PDC-E2）-对应AMA-M2靶抗原2020/4/1721PBC-临床表现?临床表现：-皮肤瘙痒、黄疸及一般肝病表现-骨软化、骨质疏松、腹泻、营养不良、胃肠出血、腹水等，可并发肝癌。-PE：肝掌、蜘蛛痔、黄色瘤注注等，肝中度或显著肿大，脾也中度以上肿大，晚期出现腹水、门静脉高压症。-可合并干燥综合征(5-10%)、桥本甲状腺炎(25%)等2020/4/1722PBC-临床表现注：黄色瘤：由于血脂、胆固醇持续增高，组织细胞吞噬大量胆固醇沉积于皮肤而形成，常见于内疵、颈、手掌等部位2020/4/1723PBC-实验室检查（一）肝功能检查：-主要为胆汁淤积性黄疸的改变。-碱性磷酸酶（ALP）与-谷氨酰转移酶（-GT）升高为主，可先于黄疸初现，增高26倍。（二）免疫学检查-血清免疫球蛋白增加，特别是IgM；-9095以上患者AMA阳性，AMA的特异性可达98，其中以M2型的特异性最好（M2、4、8重，M2、9轻）；约50的患者ANA和（或）SMA阳性。（三）影像学检查-超声、CT、MRI除外肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化，。2020/4/1724PBC-病理?病理-肉眼可见肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随疾病进展表面呈结节状2020/4/1725PBC-病理?病理：-非化脓破坏性肝内小胆管炎，或肉芽肿性胆管炎，以小胆管破坏为主，病变以汇管区为主。人为分为4期：胆小管炎期胆小管增生期纤维化肝硬化。2020/4/1726PBC-诊断?诊断标准如下（2009年AASLD）-（1）胆汁淤积性的生化学证据，主要指ALP升高；-（2）血清AMA阳性（AMA阳性人群中不到 10%进展至PBC）-（3）肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。以上3项中2项符合者可确诊。?2020/4/1727肝穿病理检查诊断或除外PBCAMA（+）可确诊PBCAMA（-）检查AMA、ANA、ASMAALP异常升高除外药物及酒精因素影像学除外胆管横阻2020/4/1728PBC-治疗?一般对症治疗-饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。-针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素 A、D3、K，并注意补钙。-瘙痒可用严重者可试用离子交换树脂一考来烯胺（消胆胺），或利福平及鸦片类药物。-雷诺症等其它合并症治疗2020/4/1729PBC-治疗?药物治疗：（一）熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）（首选）对本病的疗效已得到肯定；该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，且可减少HLA I类和类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。该药对部分患者能改善临床症状和实验室指标，延迟疾病进展，对有效病例宜长期服用。UDCA的最适剂量尚未确定，目前多主张1315mg/（kg/d）（中等剂量）最大可用至25mg/kg/d（安全有效，诊断即用，越早期应用效果越好）?注：应应答良好日前被定义为血清胆红素 1mgdll、ALP3 ULN、AST2 ULN(巴黎标准)，2020/4/1730PBC-治疗?药物治疗：（二）免疫抑制剂-对熊去氧胆酸无效病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。-布地余德(糖皮质激素)与UDCA联合应用可改善早期PBC的生化指标和肝脏组织学，对单独UDCA治疗应答不全者推荐使用，但不主张应用在肝硬化病人。-环孢菌素：有报道发现89患者瘙痒和黄疸减轻，肝功好转，AMA滴度下降，两年后肝病理组织学病变进展显著少于对照组。2020/4/1731PBC-治疗?药物治疗：-氨甲喋呤：小剂量冲击疗法(15mg/w)对肝硬化前期PBC病例有效，可诱导早期病例临床缓解，疗效有待进一步观察（三）腺苷蛋氨酸和S-腺苷甲硫氨酸：增加谷胱甘肽合成，维持肝细胞膜完整，改善胆汁排泄。对胆汁淤积伴肝细胞损伤者疗效显著。还有一定的抗纤维化作用。（四）抗纤维化药物：秋水仙素有一定疗效。与UDCA合用对早期PBC有益。2020/4/1732PBC-治疗?肝移植治疗?-强烈建议：血清胆红素大于 103umol/l，生活质量严重下降的失代偿期肝硬化，或伴难治性腹水、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血，预计生存时间小于1年的患者。-患者及移植物5年存活率85-95%左右。（2009年欧肝会建议）2020/4/1733原发性硬化性胆管炎-概述?定义：是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。最终导致胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。?发病率：为8.5/10万13.6/10万?男性患者多见，男女比例为（1.52.0）1.0，约2/33/4的PSC患者伴发有炎症性肠病（IBD）。?发病机制：PSC的发病机制尚未阐明，可能与自身免疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱有关。2020/4/1734PSC-临床表现?临床表现-比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤骚痒和体质量下降等一般肝病表现。-易合并感染初现发热、寒战等。-约45%的PSC患者并无症状，仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶（ALP）升高而就诊。-PE：最常见的是黄疸和肝、脾肿大。-常伴有为溃疡性结肠炎（48%86%）、克隆恩病（约13%）。2020/4/1735PSC-实验室检查（一）肝功能检查：-最常见是ALP异常升高，可升至正常值上限的23倍-但血清胆红素水平多在正常范围（二）免疫学检查：-约60%患者的血清IgG水平中度升高。-抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等，其检出率分别为50%80%、7%77%、13%20%、35%、4%66%，但对PSC并无诊断价值。-但ANCA阳性不是诊断特异指标，通常提示患者伴发有结肠病变。2020/4/1736PSC-实验室检查（三）影像学检查：1、内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）-是诊断PSC的金标准。-PSC典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变。病变通常同时累及肝内和肝外胆管，但有少部分（25%）患者仅仅有肝内胆管病变。相反，只有极少数患者（5%）的病变局限于肝外胆管。-优点：早期诊断率高-缺点：约10%患者出现并发胰腺炎、胆管炎需住院治疗2020/4/1737PSC-ERCPPSC-ERCP2020/4/1738PSC-实验室检查2、磁共振胰胆管造影（MRCP）-MRCP可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄伴囊状扩张。-MRCP诊断PSC的准确性与ERCP相当，其敏感性和特异性分别为 80%和87%。-优点：无创，易显示肝内胆管扩张。-缺点：MRCP检查可能会漏诊部分早期 PSC患者。2020/4/1739PSC-MRCPPSC-MRCP2020/4/1740PSC-病理?病理：-PSC患者肝脏组织病理学检查的典型表现为洋葱皮样胆管纤维化，但肝穿刺活检的获取率仅10%左右，且继发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。-肝活检病理较难与PBC鉴别，均为汇管区胆管炎症伴门脉周围炎，晚期可形成肝硬化。-特异性不强2020/4/1741PSC-病理2020/4/1742PSC-诊断?PSC 的诊断缺乏特异性试验，目前只能依靠典型的硬化性胆管炎的影像学表现来确诊。?目前诊断PSC 多采用MyenS 标准：-间断持续性黄疽；TBIL、ALP、GGT升高，可伴有肝功能异常；胆道造影示肝内外胆管呈串珠样狭窄；无胆道结石；无胆道手术史；无胆管先天异常；排除胆管癌、原发性胆汁性肝硬化等疾病。2020/4/1743PSC-诊断?诊断思路诊断思路2020/4/1744PSC-治疗（一）药物治疗-目前尚无PSC特效治疗方法，最常用的药物是熊去氧胆酸（UDCA），结果表明UDCA可以改善PSC的生化指标，但对于死亡率及肝移植率无改善。-由于感染可能是PSC的致病因素之一，同时PSC患者胆道狭窄并发感染的机率增加，故合理的抗生素应用在PSC的治疗中十分重要。-目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免疫抑制剂及其他药物对PSC治疗有效。因此AASLD及EASL均不推荐糖皮质激素和其他免疫抑制。2020/4/1745PSC-治疗（二）内镜介入治疗和外科手术-当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，可在一定程度上缓解胆道梗阻、减轻肝脏损害。-介入（括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入）-外科（胆道旁路术、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术）-显著狭窄”定义为：胆总管狭窄至直径1.5 mm或肝胆管狭窄至直径1.0 mm。45%58%的PSC患者在随访中出现显著狭窄2020/4/1746PSC-治疗（三）肝移植-对于终末期PSC患者，肝移植是惟一有效的治疗方法，5年生存率接近90%，但复发问题仍难以解决。（四）治疗PSC的相关并发症及对症：-脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌-胆汁酸结合树脂、考来烯胺（消胆胺）等治疗PSC患者瘙痒，阿片类拮抗剂和利福平等药物对缓解淤胆性瘙痒也有良好效果。舍曲林（sertraline）治疗PSC患者瘙痒，也可作为治疗PSC患者瘙痒的一线药物。2020/4/1747自生免疫性肝病重叠综合症(Overlap Variants)-概述?定义：?-变异性的自身免疫性肝病，同时具有几个主要自身免疫性肝病（AIH、PBC、PSC）的临床、生化及组织学特点。?-不包括自身免疫性肝病合并嗜肝病毒感染。?-AIH-CHC例外？2020/4/1748自生免疫性肝病重叠综合症(Overlap Variants)-概述2020/4/1749自生免疫性肝病重叠综合症(Overlap Variants)-概述?一、AIH-PBC重叠综合征：最常见的类型，临床表现、血清生化/免疫学和组织学兼有AIH和PBC两病的特征，随进展可相互转换。?二、AIH-PSC重叠综合征：兼有AIH的临床表现现、血清学参数和组织学特征。好发于儿童和年轻成人，以男性为主，约半数伴炎症性肠病（IBD）。?三、PBS-PSC重叠综合征：兼有PBS和PSC患者病变特点，血清AMA阳性。2020/4/1750AIH-PBC重叠综合征-诊断?每种中至少符合2条2020/4/1751AIH-PBC重叠综合征-治疗?药物治疗:-推荐皮质类固醇激素联合硫唑嘌呤和熊去氧胆酸治疗（有专家推荐先应用熊去氧胆酸治疗3个月无效再加用皮质类固醇激素联合硫唑嘌呤）-无效者可使用熊去氧胆酸联合环孢霉素-皮质类固醇激素平均剂量为(0.5 1 mg/kg);-硫唑嘌呤剂量为(1.1 2 mg/kg);-熊去氧胆酸剂量为(11 15 mg/kg)。2020/4/1752AIH-PSC重叠综合征?诊断：-胆管造影表现为PSC的患者中具有AIH的临床、生化以及组织学特点。其诊断需行肝穿刺活检。?治疗：-早期可根据生化指标侧重选择试用熊去氧胆酸及免疫抑制剂（无推荐），晚期肝移植。2020/4/1753PBC-PSC重叠综合征?病例极少病例极少2020/4/1754