上市后的药品变更管理(2020)课件

2020年10月药药品上市后的品上市后的变变更管理更管理2020年10月药品上市后的变更管理11药品上市后变更管理法规要求2药品上市变更分类管理比较3 4药品上市变更监管趋势目录CONTENTS基于变更管理流程的的案例分析基于变更管理流程的的案例分析341药品上市后变更管理法规要求2 药品上市变更分类管理比较342临床试验期间（患者安全）上市审评期间（注册事项）药品上市后（三性）3ICHQ12产产品生命周期管理（品生命周期管理（Product Lifecycle Management,PLCM）PLCM 文件是 ECs 和对 ECs 变更所做的相关报告类别的中央存储库。该文件同时包括 了如何在生命周期的商业阶段对产品进行管理，包括相关的批准后 CMC 承诺和 PACMPs。药药品品变变更管理更管理:全生命周期临床试验期间上市审评期间药品上市后3药品变更管理:全生命周期3中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法 药品生产监督管理办法 药品生产质量管理规范（2010版）药品上市后变更管理办法（试行）已上市中药药学变更研究技术指导原则已上市化学药品药学变更研究技术指导原 则已上市生物制品药学变更研究的技术指导 原则已上市药品临床变更技术指导原则已上市中药变更事项及申报资料要求已上市化学药品变更事项及申报资料要求已上市生物制品变更事项分类及申报资料 要求中药变更受理审查指南化学药品注册受理审查指南生物制品变更受理审查指南药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:速览中华人民共和国药品管理法已上市中药药学变更研究技术指导原4药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:取代征求征求意意见见稿稿已上市中已上市中药药药药学学变变更更研究技研究技术术指指导导原原则则已上市化学已上市化学药药品品药药学学变变更更研究技研究技术术指指导导原原则则已上市生物制品已上市生物制品药药学学变变更更研究的技研究的技术术指指导导原原则则取 代-已上市中药变更研究-已上市化学药品变更研究的-生物制品生产工艺过程变指导原则技术指导原则(一)更管理技术指导原则（2011年11月）(2008年1月)CFDA.2005.-已上市中药生产工艺-已上市化学药品生产工艺变-疫苗生产场地变更质量可变更研究指导原则更研究技术指导原则比性研究技术指导原则，（2017年8月）（2017年1月）CFDA，2014.-药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）-CFDA，2017.-口服固体缓控释制剂产地变更的技术要求（征求意见稿）-2018年10月征求意见-已上市中药/化学药品/生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）-2019年11月药品上市后变更管理法规要求:取代征求 意见稿已上市中药药学5变更范围分关类联管申报理方式分类管理基本依据药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:最高位法药品管理法【第七十九条】药品生产过程中的变更指生产过程中有关环节的变化：人员、设 施、物料、制造方法、质量控制及生产场地、环境等变化。不包括：上市前研究、注册环节的变更；药品经营、使用等非生 产过程的变更。但包括因药品经营、使用等变化引起的生产过程变更，如根据临 床使用、不良反应监测等完善药品说明书、改变包装规格等按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影 响的程度两大两大类类重大变更其他变更三种方三种方式式重大变更中等变更微小变更-批准（NMPA)-备案(省局)-报告（省局）变更范围分关类联管申报理方式分类管理基本依据药品上市后变更管6药药品品3注注册册管管理理办办法法第第五五章章 药药品品上上市市后后变变更更和和再再注注册册2变更原药品注册批准证明文件及其 附件所载明的事项或者内容按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响备案类变更审批类变更报告类变更备案补充申请年度报告药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:部门规章 药 品3注 册 管 理 办 法 第 五 章药 品 上7药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:部门规章 药 品 注 册 管 理 办 法 【第 七 十 七 条 至 第 八 十 条】审审批批类变类变更更备备案案类变类变更更报报告告类变类变更更（一）药品生产过程中的重大变更；（一）药品生产过程中的中等变更（二）药品说明书中涉及有效性内容以（二）药品包装标签内容的变更；程中的微小变更；及增加安全性风险的其他内容的变更；（三）药品分包装；（二）国家药品监（三）持有人转让药品上市许可；（四）国家药品监督管理局规定需督管理局规定需要（四）国家药品监督管理局规定需要审要备案的其他变更。报告的其他变更。批的其他变更。药品上市后变更管理法规要求:部门规章 药 品 注 册 管 8药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:部门规章 药 品 生 产 管 理 办 法 【第 十 六 条 至 第 十 八 条】许许可事可事项变项变更更登登记记事事项变项变更更 许可事项是指生产地址和生产范围等。包括原址 或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线。系组合变更：CMC+管理性变更 属于行政管理事项变更的，未经批准，不得擅自 变更许可事项。涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省局批准后报CDE更新药品注册证书及 其附件相关内容 涉及药品CMC变更的，按照相关变更技术要求 登记事项是指企 业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量 负责人、质量受权人等。一般为行政管理 事项变更药品上市后变更管理法规要求:部门规章 药 品 生 产 管 9药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:部门规章 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 【第 四 节变 更 控 制】变变更管理要求更管理要求MAH及及药药品生品生产产企企业业管理管理责责任任变变更控制系更控制系统统【第二百四十八条】企业应对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门 批准的变更应在得到批准后方可实施。变变更操作更操作规规程程【第二百四十九条】SOP规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。变变更更风险评风险评估估【第二百五十条】任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。变变更控制更控制计计划划【第二百五十一条】任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和 批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。变变更更质质量量评评估估【第二百五十二条】改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。变变更文件管更文件管理理【第二百五十三条】变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。【第二百五十四条】质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。药品上市后变更管理法规要求:部门规章 药 品 生 产 质 10药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:规范性文件药 品 上 市 后 变 更 管 理 办 法（试 行）（征 求 意 见 稿）章章节节要要点点第一章总则目的、适用范围、鼓励变更改进原则、持有人义务和分类管理原则、变更分类管理、变更管理职责第二章变更情形第一节变更情形分类：生产监管事项变更管理、注册管理事项变更管理第二节药品上市许可持有人相关变更：登记事项变更申请、持有人主体变更申请、持有人变更的批准、持有人变更后管理、境外生产药品上市许可持有人有关变更第三节药品生产场地变更管理：药品生产场地变更定义、生产场地变更批准、场地变更后药品管理、境外生产药品地产化第四节其他药品注册事项变更：药品生产工艺变更、质量标准、说明书和标签变更第三章变更管理类别调整变更管理类别的确定、变更管理类别沟通确认、变更管理类别调整、新旧制度衔接、原料药变更管理原则第四章变更程序、要求和监督管理重大变更申请、中等变更备案、微小变更、变更的接收、信息共享和年度报告、变更的监督管理、变更处罚情形药品上市后变更管理法规要求:规范性文件药 品 上 市 后 变11药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:规范性文件药 品 上 市 后 变 更 管 理 办 法（试 行）（征 求 意 见 稿）章章节节要要点点第五章第五章附附则则例外情形、已申请事项处理原则、实施日期 原CFDA发布的关于印发药品技术转让注册管理规定的通知（国食药监 注2009518号）、关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过 程中药品技术转让有关事项的通知（国食药监注201338号）废止。药品上市后变更管理法规要求:规范性文件药 品 上 市 后 变12药药品上市后品上市后变变更管理法更管理法规规要求要求:指导原则/指南以 已 上 市 化 学 药 品 变 更 技 术 规 范 为 性 文 件 为 例已上市化学已上市化学药药品品药药学学变变更研究技更研究技术术指指导导原原则则（征求意（征求意见见稿稿）已上市化学已上市化学药药品品变变更事更事项项及申及申报报资资料要求料要求(征求意征求意见见稿稿)化学化学药药品品变变更受理更受理审查审查指指南南（征求意（征求意见见稿稿）目目的的 根据变更对药品的安全性、有效性或-为新修订的药品注册管理办根据药品注册管理办法、质量可控性产生影响的可能性，将变法配套文件化学药品注册分类及申报资更分为重大变更、中等变更、微小变-围绕药品注册管理办法对料要求及已上市化学药品更。并在指导原则中列举不同变更事上市后变更的规定形成有效的文变更事项及申报资料要求，项下典型的情形，以及需要进行的研件体系，指导持有人开展药品上参照M4：人用药物注册申请究验证工作，为已上市化学药品药学市后变更研究申报。通用技术文档（CTD）的基变更的研究和管理提供参考本要求主主要要 变变更事更事项项包括包括：资资料分料分类类：NMPA审批的补充申请包括包括：-制剂处方中辅料的变更事项、国家或省级局备案事项及-药物临床试验申请-原料药和制剂生产工艺变更、生产年报事项；根据药学和临床变更-药品上市许可申请场地变更、生产批量变更技术指导原则将相应变更纳入对-国家局审批的补充申请事项内内容容-制剂所用原料药供应商变更应分类-国家局备案事项（境外生产-注册标准变更、包装材料和容器变资资料料类类型：型：药品注册证书及其附药品适用）更件的复印件、证明性文件、检查-办法中规定的药物临床-有效期和贮藏条件变更、增加规格相关信息、药学研究资料、药理试验期间变更事项。毒理研究资料、临床研究资料。药品上市后变更管理法规要求:指导原则/指南以 已 上 市 化131药品上市后变更管理法规要求2药品上市变更分类管理比较药品上市变更监管趋势目录CONTENTS33 4基于变更管理流程的的案例分析基于变更管理流程的的案例分析41药品上市后变更管理法规要求2 药品上市变更分类管理比较药品14中外中外药药品上市后生品上市后生产变产变更法更法规对规对比比（一（一）法法规级别规级别中国中国NMPA美国美国FDA欧盟欧盟EMA最高位法药品管理法FDCA 506a2001/83/ECArticle 35(1)相关法规药品注册/生产管理办法;上市后药品变更管理办法21CFR 314.70 601.12(EC)746/2004Article 16(4)(EC)No 1234/2008主要指南/-已上市药品药学/临床-已批新药上市申请和新药报审简表申请-上市后变更分类与提交程序变更研究技术指导原则、(NDA和ANDA)变更指南、批准后CMC变更申指南指导原则-变更事项资料申请请、特定生物制品、年报中记录的CMC批-其他指导变更评估的指南，-变更受理审查指南准后生产变更工艺指南例如稳定性检验指南-SUPAC 系列指南-对集中审评程序用户的许可-可比较方案（CP）指南草案（2016）后审评程序建议-EMA药品上市后变更问答其他说明FDA 扩大生产和批准后变更（SUPAC）行业指南：扩大生产和批准后变更-化学、生产和控制；体外释放检验，以及体外生物等效性文件。（1）SUPAC-IR:速释固体口服制剂（2）SUPAC-MR：缓控释固体口服制剂（3）SUPAC-SS:非无菌半固体口服制剂中外药品上市后生产变更法规对比（一）法规级别中国NMPA美国15中外中外药药品上市后品上市后变变更分更分类类及及审审批批时时限比限比较较（二（二）变变更分更分类类中国中国NMPA美国美国FDA欧盟欧盟EMA重大变更审批管理PAS 事先批准II 型变更 事先批准审批时限按注册办法规定10 个月/6 个月60 天中等变更备案管理CBE-0/CBE-30(默认变更)IB 型变更(默认变更)审批时限备案完成之日起5日内 公示有关信息提交申请后立即实施 或等待 30 天后实施告知 EMA，等待 30 天后实施微小变更报告管理ARIA 型变更:IAIN型变更审批时限按照GMP变更管理系统 和SOP，在年度AR中载 明无 需 告 知 FDA 即 可 实 施，只 需 在AR 中 报告IA:-实施后的 12 个月内告知 EMAIAIN-实施后立即告知 EMA中外药品上市后变更分类及审批时限比较（二）变更分类中国NMP16中外中外药药品上市后重大品上市后重大变变更更审审批批时时限比限比较较（三（三）审审批批时时限限中国中国NMPA美国美国FDA补充申请60日FDA 审评 PAS 与上市许可申请审评流程相同补充申请+合并申报事项80日-不需要进行现场检查时为 6 个月-需要进行现场检查的 PAS 审评时限为 10 个月补充申请+合并申报事项+临床试验研究数据审查+药品注册核查检验200日-出于对公众健康的原因或补充申请中变更的延迟将 会给申请人增加特殊的困难，申请人可要求 FDA 加速 审批事先需审批的补充申请,得到加速审批的 PAS 只需 4 个月就可完成审评。中外药品上市后重大变更审批时限比较（三）审批时限中国NMPA1729变变更控更控制制变变更管更管理理原原则则分分类类管管理理MAH主体 责任按照药品监管法律法规和药品GMP等建立药品上市后变更控制体系药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法有关法有关问题讨论问题讨论（1）按照药品质量管理规范（GQP）等建立MAH与 药品生产相关方变更控制沟通交流系统建立质量协议双方内部变更管理职责、分类 原则、工作程序和管理标准按照药品监管法规规定对变更进行批准、备 案和报告结合产品特点，经充分研究、验证后，基于 风险确定变更管理类别2变更控制变更管理 原则分类管理MAH按照药品监管法律法规和18药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法有关法有关问题讨论问题讨论（2）微小微小变变更更:MAH自行变更后实施，在产品年度报告 中上报说明。例如：按参数放行和过程控制审批的工艺，在申报参数范围内的变更，可以在年度报告中说明即可，不必另行申报。不影响产品质量属性的关键工艺 参数变更；MAH在完成相应的研究和验证后并可实施，实施的同时即上报省级药品监督管理部门备案。可能影响产品质量的变更；MAH 在开展相应的研究和验证后证明其不影响产品质量属性，上报监管部门审评审批后，60个工作日没有收到处理意 见(备案或审批)的即可实施。重大重大变变更：更：一定影响产品质量属性，企业在开展相 应的研究和验证后，证明其对产品质量属性的影响在可 接受范围，该类变更必须待监管部门审评审批后方可实 施。药药品上市后品上市后变变更更一、一、药药品生品生产过产过程程变变更更-生产工艺变更-生产场地的变更-原辅料和直接接触药品包装材料等关联变 更-药品处方组成、质量控制方法、药品规格、药品容器封闭系统变更-药品标签和说明书变更 二、行政管理性二、行政管理性变变更（即非生更（即非生产过产过程管理程管理性性变变更）更）-上市许可主体变更（包括MAH主体变更、注 册证明文件载明事项）-生产许可和经营许可载明事项（包括备案、报告事项变更原则要求）药品上市后变更管理办法有关问题讨论（2）微小变更:19药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法有关法有关问题讨论问题讨论（3）分分类类方式方式基于风险分：重大变更、中等变更、微小变更 基于监管工具分：既定条件（ECs）上市后变更管理方案(PACMPs)基于申请审批方式分 默认变更 组合变更 质量变更.。定定义义比比较较NMPA指持有人药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的办法变更，以及变更指导原则列明的变更情形。分为生产监管事项变更和注册管理事项变更FDA包括原料、质量标准、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、产品质量、复验期和有效期、标签和包装材料、与cGMP 有关的变更。药品上市后变更管理办法有关问题讨论（3）分类方式。定义比20 IA型微小变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性的最低影响，或没有影响 的变更。无需进行任何评价，也被称为“告知并实施”的变更 II型重大变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性可能会有重大影响的变更。需要经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。IB型微小变更：既不是IA的微小变更，也不是II型的重大变更。需要进行简单的 评价，属于“告知，等待，并实施”的变更。紧急安全性限制：主要适用于药品标签的即刻变化，指药品申请人对威胁公众健 康的事件采取的变更程序。药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法有关法有关问题讨论问题讨论（4）IA型微小变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性的最211药品上市后变更管理法规要求2药品上市变更分类管理比较药品上市变更监管趋势目录CONTENTS33 4基于变更管理流程的的案例分析基于变更管理流程的的案例分析41药品上市后变更管理法规要求2 药品上市变更分类管理比较药品22U n i v e r s i t yL O G O药药品上市品上市变变更更监监管管趋趋势势ICH Q12药品生命周期管理的技术和监管考虑在ICH Q8、Q9、Q10、Q11的基础上提供了一 个框架，在整个产品生命周期中以一种更易 预测、更灵活、更有效的方式促进批准后 CMC变更管理 批准后CMC变更分类 既定条件（EC）批准后变更管理协议（PACMP）产品生命周期管理（PLCM）制药质量管理（PQS）和变更管理 评和检查之间的关系 上市产品的批准后变更U n i v e r s i t y药品上市变更监管趋势I23ICHQ12药药品生命周期管理的技品生命周期管理的技术术和和监监管考管考虑虑术语术语定定义义ICH Q12术语术语定定义义已上市已上市变变更更在获得上市批准以及已批准的变更之后发生的任何需要报告的变动，如生产 工艺、分析方法（包括质量标准）、贮藏条件等的变更。关关联变联变更更指一项变更伴随或引发的其他变更。上市后上市后变变更管理更管理方案方案(PACMPs)描述MAH在生命周期的商业阶段中拟实施的生产工艺变更以及如何准备和验证 该变更，包括对拟变更影响的评估、变更报告类别、特定的变更情形及需要 满足的可接受标准等信息。既定条件（既定条件（ECs)是指能保证产品质量的具有法律效力信息，任何对ECs的变更需要申报。ICH Q12药品生命周期管理的技术和监管考虑术语定义ICH24U n i v e r s i t yL O G OPQS框架下有效管理框架下有效管理变变更更四四大大原原则则监监管考管考虑虑可操作性原可操作性原则则所有的CMC变更，其实就是对既定条件（ECs）的改变。清晰定义ECs，使MAH和监管 方就ECs概念达成一致，才能让企业更好地识别ECs，并就哪些信息可以支持EC变更 哪些信息需要提交给监管方、哪些信息可以作为支持性数据而不需要提交给监管方 形成共识。风险风险原原则则Q10：质量风险管理和知识管理是药品生产质量管理体系（PQS）的两个重要工具。Q12:强调基于CMC变更对药品安全性、有效性和可及性的影响，对变更进行分类，从而使监管沟通类别、支持信息/文档要求，以及用于评估的相关时间框架均与潜 在风险相对应。知知识识决定决定风风险险原原则则-随着知识和经验的积累，导致不确定性的减少和风险管理的降低，将使得ECs越 来越少，报告类别可以更加灵活。-将批准后CMC与上市前的研究模式、整体控制策略联系起来。相同的EC，基于参 数的方法因为对于工艺的理解有限，变更风险较高，其报告类别就较高（如需要 PAS），基于强化的方法次之。而基于性能的方法（如在线近红外光NIR检测器），输入就可能不是ECs，无须申报。成本成本节约节约原原则则在变更分类上摒弃了监管方事先发布一个法规规范、“一刀切”式分类的做法，允 许MAH基于风险分析，向监管方就CMC变更提前提供框架协议，选择向监管方提交批 准后变更管理方案（PACMP），由监管方批准后生效。U n i v e r s i t yPQS框架下有效管理变25 以风险为基础划分生产变更事项风险级别 采用变更监管工具调整：PACMP、ECs 例如：批准后变更管理方案(PACMP)降低变更事项风险级别，赋予企业进行生产变更的灵活性；以更具有预测性、有效性的方式促进对 药品生命周期中CMC变更的管理 默认变更管理 例如:对药品管理法规和指南中未涵盖的药品生产过程变更或者持有人不能确定变更事项的风险级别等，可进行变更管理类别沟通、调整和确定。药药品上市品上市变变更更监监管管趋趋势势 以风险为基础划分生产变更事项风险级别药品上市变更监管趋26默认变更申请对于法规指南中没有涵盖的生产变更，或者申请人不能确定变更事项的风险级别，申请人可咨询监管机构或者直接提交IB类变更申请或者CBE/CBE-30申请，即对于没有明确 规定变更申请类型的生产变更，申请人须以中等变更申请的方式提交变更申请。此时，IB 类变更申请或者CBE/CBE-30 申请又称之为默认变更申请。默认变更申请可有效解决超出法规指南范围的变更监管方式，体现企业承担药品安全 主体责任的法律地位，防止药品企业以法律法规没有规定为由逃脱责任。默默认变认变更申更申请请:强强化化MAH主体主体责责任任/灵活性灵活性药药品上市品上市变变更更监监管管趋趋势势默认变更申请对于法规指南中没有涵盖的生产变更，或者申请人不27FDA对CBE/CBE-30申请中变更事项级别的评估流程药药品上市品上市变变更更监监管管趋趋势势 监管机构接收到此类变更申请时，在一定的时间内评估变更申请事项级别:-若属于重大变更，监管机构会告知申请人重新提交 PAS 申请或者II类型申请-若属于微小变更，会告知申请人撤销该变更申请-若包含正确的变更事项级别，监管机构会在向申请人下发申请接收函后开始审评FDA对CBE/CBE-30申请中变更事项级别的评估流程28 第二十一条【变更管理类别沟通确认】持有人无法确定变更管理类别的，可在充分研 究和验证基础上与省级药品监管部门进行沟通并达成一致后按规定实施；无法达成一致 的，由省级药品监管部门转请国家局药审中心协助明确变更管理类别，药审中心应在30 日内答复。境外生产药品的变更无法确认变更管理类别的，可在充分研究和验证的基础上与药审 中心沟通，具体按照药品注册沟通交流的有关程序进行。第二十二条【变更管理类别调整】持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类 别进行调整，并按照调整后的变更管理类别经批准、备案后实施或者报告。其中，降低 技术指导原则中明确的变更管理类别的，应与药品监管部门沟通并达成一致后实施。拟 对重大变更降低管理类别的，应由省级药品监管部门转请药审中心协助明确变更管理类 别，药审中心应在30日内答复。药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法法:变更管理类别调整 第二十一条【变更管理类别沟通确认】持有人无法确定变29随着生产技术的创新或者新信息的发现，或根据以往的审评经验认为某 些变更的风险性降低，FDA 就会降低这些生产变更风险级别，以减轻监管机 构和药品企业的监管负担。例如：在 2014 年发布的指南中，FDA 根据以往的审评经验，把一些曾列为提交补充申 请的重大变更设定为微小变更。FDA动态评动态评估估变变更更风险级风险级别别强强化化MAH主体主体责责任任/灵活灵活性性生生产场产场地地变变更更指南指南发发布前布前指南指南发发布后布后无菌制剂以及无菌原料药通常提交PAS 报告或CBE-30 报告提交年度报告（AR）生产技术创新：传统无菌分装场地或合成区域内增加无菌隔离器以减少常规人员操作，或对生产设施进行微小结构变更随着生产技术的创新或者新信息的发现，或根据以往的审评经验30采采用用CP/PACMP变变更方更方案案比比较较欧盟欧盟EMA美国美国FDA方 案PACMP（批准后变更管理方案）CP(可比较方案指南)提交方式 在原始上市申请/补充申请中提交；与上市许可申请一起提交；提交单独的上市后变更申请。在PAS中提交。审批方式 与上市申请连带审评；与上市申请连带审评；视为重大变更实行II型变更审评程序。实行 PAS 程序审评。变更方式 IA类型或IB类型变更申请；本质上变更方案，必须提交新PACMP。提交CBE-30或 CBE-0申请。AR提交方案 对产品、活性物质以及工艺具有的持续认知以及深刻理解；进行质量风险管理；基础 建立有效的生产质量系统；制定稳健的控制策略。注：FDA 相关法规中规定，申请人对产品和生产工艺的理解可来自于：先前的知识；原料药的研发和生产工艺的研发；药品和生产工艺的研发；工艺验证活动和商业化规模生产经验；质量风险管理活动；商业规模化生产中，进行的加强理解产品质量变更影响的研究。强强化化MAH主体主体责责任任/灵活灵活性性采用 CP/PACMP 变更方案比 较欧盟EMA美国FDA31U n i v e r s i t yL O G O 步骤 1：提交一份书面方案（PACMP），在执行方案前，该方案应由监管机构审查和批准 步骤 2：实施方案中列出的测试和研究。如果得到的结果/数据符合方案中的可接受标准并且满足其他条件，MAH 根据已批准方案中的类别（分类）将此信息提交给监管机构，供监管机构酌情审查。根据报告类别，在变更实施之前，可能 需要或可能不需要监管机构的批准。如果不符合方案中的可接受标准和/或其他条件，则无法采用此方式实施变更，而应遵循现有法规 或指南以及相关报告类别。批准后批准后变变更管理方案（更管理方案（PACMP）申）申请请步步骤骤强强化化MAH主体主体责责任任/灵活灵活性性U n i v e r s i t y 步骤 1：提交一32 PACMP作为一种监管工具，为实施变更需达到的要求和研究方面提供可预测性和 透明度，经批准的方案即为MAH和监管机构之间达成的一致意见。PACMP描述了MAH拟在产品生命周期的商业阶段实施的CMC变更，以及如何准备和 验证该变更，包括评估拟定变更的影响，以及根据区域性法规和指南所建议的报告 类别。与未经批准PACMP的类似变更流程相比，通过该流程可以使用较低报告类别和或 缩短审评周期。PACMP还确定了应符合的具体条件和可接受标准。一个 PACMP可以解决单个产品 的一个或多个变更，也可以解决应用于多个产品的一个或者多个变更。PACMP可以与原始 MAA一起提交，也可以随后单独提交，并且可以不依赖于任何批准后批准后变变更管理方案（更管理方案（PACMP）事先确定的ECs而单独提出。PACMP作为一种监管工具，为实施变更需达到的要求和研33 PACMP需要获得监管机构的批准，并且为了实施变更，必须符合方案中概述的条件和 可接受标准，且以事先商定的方式将结果与监管机构沟通。PACMP对变更描述的详细程度应与变更的复杂程度相匹配。一旦获得批准，就期望在 实施变更前确认所拟定的方法和控制策略的有效性。如果在方案批准后获得新的信息，则在实施变更前，MAH应审查初始PACMP申报中提 供的风险评估，以确保与计划变更相关的风险评估结果仍然有效。如果初始风险评估的审查表明，与实施变更相关的风险水平有所增加，则认为先前 已批准的报告类别不再适用；在这种情况下，应遵循现有区域性法规或指南，或与相关监管机构进行协商。每当根据 PACMP引入CMC变更时，MAH负责确保生产设施符合批准PACMP的监管辖区批准后批准后变变更管理方案（更管理方案（PACMP）对GMP合规性和检查或许可状态的监管要求。PACMP需要获得监管机构的批准，并且为了实施变更，必34批准后批准后变变更管理方案（更管理方案（PACMP）PACMP方方案案变更计划说明：描述拟定变更、变更依据、风险管理措施、评估 变更影响的拟定研究需要做的检验和研究,分析方法和程序可接受标准其他需要满足的条件（如确认已批准的质量标准无变更）拟定的变更报告类别任何其他支持性信息:证明变更后对产品没有不良影响，支持拟定变更并证明降级报告类别的合理性。批准后变更管理方案（PACMP）PACMP方案定变更并证明降35批准后批准后变变更管理方案（更管理方案（PACMP）PACMP要素：基于从产品研发/生产经验中获得的对工艺和产品的理解拟定变更的详细描述，包括变更理由。应清晰地突出（例如以表格形式）变 更前后的差异。根据初始风险评估，列出将要实施的特定测试和研究，以评价拟定变更的潜 在影响，如特性鉴定、批放行、稳定性及过程中控制。PACMP应包括对每项测试或研究的分析方法和拟定可接受标准的适当描述。讨论已批准控制策略的适用性或是否需要对计划变更的相关控制策略进行任 何变更。任何其他需要符合的条件，例如确认某些工艺确认步骤将在实施前完成。如适用，从相同或类似产品的既往经验中获得涉及研发、生产、特性鉴定、批放行和稳定性的支持性数据，以降低风险。批准后变更管理方案（PACMP）PACMP要素：基于从产品研36PACMP要素要素 实施PACMP步骤2时拟定报告类别。如适用，确认在PQS下进行持续验证，以继续评价和确保变更对产品 质量无不良影响。如果实施变更后需要监测对产品质量的影响，则应提 供质量风险管理措施总结，以支持拟定的PACMP。如果实施多项变更，这些措施应针对来自多项变更累积影响产生的潜在风险以及多项变更之 间的关系。MAH应在PACMP中证明对拟定变更影响方面具有适当科学认识和理解，以便对拟定、更进行适当的风险评估。一般来说，越复杂的变更越需要 对产品/工艺有更深入的理解。批准后批准后变变更管理方案（更管理方案（PACMP）PACMP要素批准后变更管理方案（PACMP）37U n i v e rL O GCP/PACMP可用于一次性变更，或者在产品生命周期内重复用于特定类 型的变更。对于重复使用CP/PACMP，申请需要确保变更的影响不会随时间推移对 产品质量产生不良影响，并承诺每次使用该CP/PACMP之前，将对变更 的风险进行重新评估。FDA在批准CP/PACMP的同时，可能允许降低实施变更时提交报告的类别，从而使变更后的产品尽早进入市场。FDA CP/PACMP实际应实际应用用申申报报策策略略审审批批时时间间 产产品品进进入市入市场时场时间间企业A2019年1月 PAS4个月如FDA批准，2019年5月企业B步骤1：2018提交CP，FDA同意该变 更可以CBE30。步骤2：2019年1月提交CBE3030天后如FDA无异议，2019年2月U n i v e rCP/PACMP可用于一次性变更38年度年度报报告（告（AR）中）中记录记录的的CMC微小CMC是指已经明确了对产品质量本身几乎不会产生不良影响的变更。即 对药品鉴别、剂量、质量、纯度或效价只有非常小的潜在负面影响。可以自行执行此类变更 FDA提供了微小CMC清单,即附件A 可在年报中报告的CMC已批准生产变更 此类变更非强制进行AR报告 对于在指南中没有提到的变更，或者其他多个同时执行的相关变更，申请者可以参 考其他CDER指南或附件B来决定合适的报告种类（如PAS,CBE-30,CBE-0或者年报）无论是以哪种形式来报告的变更都必须要符合cGMP重大重大变变更更major中等中等变变更更moderate微小微小变变更更minorPASCBE-0/CBE-30AR年度报告（AR）中记录的CMC微小CMC是指已经明确了对产品39年度年度报报告（告（AR）中）中记录记录的的CMC变更清单：以实施日期为序，清单列举每个变更和相应的执行日期 用以评价变更影响的研究和检测数据总结，包括验证方案、标准操作程序和方针的 交叉引用。如：变更控制的交叉索引清单和变更验证方案。在变更中受到影响的一个 或多个产品名（不同规格和产品）；如果变更影响到多个产品，索引到任何之前已经 批准的CMC(指变更影响到多个产品，其中的某些产品已经递交过变更)。所有受影响产品的清单。MAH 应在年报中对每个变更进行详细描述，使得审核人员 可以快速决定该变更采用年报报告是否合适,如：批记录，SOP和用于评估每种变更的研究数据以及检测都应该存档以便官方现场检查时查看。申请者应该在年报中尽可能 详细的描述每种变更，这样有利于官方判断变更的分类是否正确。如果递交的变更不 适合在年报中报告，申请者将会被通知以正确的分类来递交或者补充额外信息。另外，MAH应在年报的概述部分包括一个变更清单。如果提交的变更不应该在年报中 进行报告，MAH将被告知正确的分类是什么，并会被要求补充资料。年度报告（AR）中记录的CMC变更清单：以实施日期为序，清40U n i v e r s i年度年度报报告（告（AR）中）中记录记录的的CMC附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更CMC 来源来源例例子子组组件和成份件和成份1.1 去除或减少之前用于补偿生产损耗而比处方多出来的部分。注意本点不适用于在存贮过程中会损 失的效价。1.2 立即放行固体制剂包衣配方及数量变更，而该变更后的包衣材料和数据已在另一产品中得到批准，且配方变更不会改变药品的放行。1.3 活性成分增加新供应商，该活性成分对制剂产品性能影响极小，且保持可接受标准不变。生生产场产场所所2.1 对已批准的生产场所进行修改，不影响产品生产区域或无菌区域，不影响产品质量或标准。2.2 增加隔断，以保护充填或合成区域不受常规人流干扰，并经过已有程序确认和验证2.3 在已批准的多功能区域生产另一种药品（包括临床或研发产品），如同时满足以下条件：2.3.1 有专属性鉴别试验可以区别在该场所生产的任何产品2.3.2 建立了更换产品程序2.3.3 所有产品风险水平不会增加。风险水平增加可能包括，但不仅限于，高毒性或高效价产品，高 免疫性或致敏性产品（例如，青霉素），会加快另一产品降解的产品（例如，酶），引入新的或外来 风险的产品，或成人用药增加到幼儿用药生产线上。tU n i v e r s i年度报告（AR）中记录的CMC41U n i v e r s iL O G O年度年度报报告（告（AR）中）中记录记录的的CMC附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更CMC 来源来源例例子子生生产产工工艺艺3.1 包括以下任一内容的工艺变更3.1.1 在非无菌条件下增加过筛步骤，以除去团料3.1.2 立即放行的固体口服制剂和液体产品混合时间变更3.1.3 立即放行的口服固体制剂干燥时间变更3.2 在所有批准均符合已批准的过程控制限度，下一步关键操作参数均保持不受影响的前提下，对还需要进行下一步生产工艺的收集液体量或子批次批量进行变更。3.3 更换设备，设备设计和操作原理相同，不影响工艺操作方法或过程控制限度，无菌工艺设备除外（例如新的充填线、新的冻干器）3.4 原料药和制剂生产中增加一套同样的工艺设备或单元，对过程控制限度或产品质量标准不进行变更。3.5 由于整体检测失败，增加、删除或变更控制微生物的过滤工艺3.6 不改变工艺无改进意义情况下减少敞开操作步骤（例如，采用无菌连接设备替换防火保护操作程序）3.7 在验证过的参数范围内，对过滤工艺参数进行变更（例如流速、压力、时间或容量，但不变更过滤材质或孔径），但不对新的参数进行新的验证。3.8 无菌原料药的包装/容器制备灭菌用具，从验证过的灭菌器（环氧乙烷EtO自动灭菌器）改为相同设计相同操作原理的设备，且新的灭菌器参数经过验证，在原验证过的参数下可以操作的。这里不包括验证参数变更的情况。U n i v e r s i年度报告（AR）中记录的CMC42U n i v e r s i t yL O G O年度年度报报告（告（AR）中）中记录记录的的CMC附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更CMC 来源来源例例子子质质量量标标准准4.1 增加已有辅料的质量标准4.2 变更原料药或药品的质量标准，使符合官方药典，符合下列情形时可在年报中报告4.2.1该变更加严已有的可接受标准，或4.2.2其它变更，变更不涉及已批准的NDA或ANDA的含量、杂质、产品有关物质或生物活性4.3 已批准的检验方法变更，修订后的检验方法保持相同的方法，具有等效性或更好保证原料药或药品所申明的鉴别、剂量、质量、纯度或效价方面的特性，或其可接受标准保持不变（例如，改变HPLC方法的流速或样品溶液配制）4.4 采用一个有专属性的鉴别取代一个非专属性的鉴别，导致可接受标准变更（例如，用肽图替代SDS-PAGE）4.5 增加中控检验4.6 采用另一适当的，可以保证混合充分性的检测，替代现有混合均一性和中控均一性检测。4.7 不显著改变溶出度结果的情况下，改变片剂硬度4.8 放行包括溶出度检测的情况下，取消中控的崩解测试4.9 申请者有过程控制证明产品均一性时，删除包括在注册资料中日常均一性检测4.10 对包装材料增加检测，以提高质量保证4.11 加严格已有的可接受标准U n i v e r s i t y年度报告（AR）中记录43U n i v e r s i t y年度年度报报告（告（AR）中）中记录记录的的CMC附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更CMC 来源来源例例子子密封密封/包装系包装系统统5.1 对无菌原料药用于存贮的密封/包装系统进行变更，提出的变更不增加浸出物风险，没有新增可萃取物质，具有相等的保护特性。5.2 采用CMO清洗药品瓶塞，已提供申请人执照，CMO的清洁过程已经过验证，CMO的工厂已经过申请人（或指定）审计，确认符合CGMP要求。5.3 对于固体口服制剂：53.1.去除瓶上手提装置5.3.2 将干燥剂改为在另一已批准的产品中使用的另一同等能力的干燥剂5.4 对于非口服药品，在不改变玻璃瓶种类和涂层及尺寸的情况下变更供应商。其它其它变变更更6.1 根据已批准的稳定性试验方案，基于中试规模进行的实时稳定性试验数据延长有效期6.2 由于非稳定性失败的原因缩短药品有效期6.3 在进行溶出度试验前提下，将鉴别或硬度非稳定性指示试验从已批准的稳定性试验方案中删除6.4 在对一个与之前已批准的组合增补的范围和要求完全一致的申请进行变更时，同一申请人可以增加类似的药品U n i v e r s i t y年度报告（AR）中记录441药品上市后变更管理法规要求2药品上市变更分类管理比较药品上市变更监管趋势目录CONTENTS33 4基于变更管理流程的的案例分析基于变更管理流程的的案例分析41药品上市后变更管理法规要求2 药品上市变更分类管理比较药品45模拟案例:注意以下案例商务谈判均已达成并签约，经讨论药政部分 MAH拟增加一个受托生产企业生产已上市的药品 受托生产企业与MAH不在同一省份 受托药品生产企业才未取得该剂型药品生产许可证，但有其他剂型“C”证（最终灭菌产品生产线）该药品是化药非最终灭菌产品。讨论：如何进行办理该MAH药品委托生产？案例一：案例一：MAH增加一增加一药药品委托生品委托生产产企企业业模拟案例:注意以下案例商务谈判均已达成并签约，经讨论药政部分46U n i v e r s i tL O G OyMAH增加一增加一药药品委托生品委托生产产企企业业合合规规流程流程讨讨论论流流程程法法规规依据依据步骤1国家药监局关于实施新修订药品生产监督管理办法有关事项的公告(2020年第47号)受托企业增加药品生 产范围，由所在地省 级局变更生产范围-生产许可现场检查验收标准应当符合中华人民共和国药品管理法及实施条例有关规定和药品生产质量管理规范相关要求。药品生产许可证许可范围在正本应当载明剂型，在副本应当载明车间和生产线。-c证：药品生产许可证申请材料清单；药品生产许可证申请表步骤2 持有人变更生 产地址-药品生产监督管理办法第十六条变更药品生产许可证许可事项的，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。变更生产地址或者生产范围，药品生产企业应当按照本办法第六条的规定及相相关关变变更更技技术术要要求求，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查决定。-公告：委托双方不在同一个省的，受托方应当通过所在地省级药品监管部门对受托方生产药品的车间和生产线的现场检查，配合持有人提供相关申请材料。持有人所在地省级药品监管部门应当对持有人提交的申请材料进行审查，并结合受托方所在地省级药品监管部门出具的现场检查结论，作出持有人变更生产地址或者生产范围的决定。-B证：药品生产许可证申请材料清单；药品生产许可证申请表步骤3/4 持有人变更药品生产监督管理办法第十六条：上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省、药品注册证书及其附自治区、直辖市药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相件载明事项关内容。-批准后收回旧证，核发新的药品注册证书。U n i v e r s i tyMAH增加一药品委托生产47U n i v e r s i t yL O G OMAH增加一增加一药药品委托生品委托生产产企企业业合合规规流程流程讨讨论论流流程程法法规规依据依据步骤4/3 持有人向CDE-已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）：重大变更包括但不限于以下情形：补充申请或备案（1）终端灭菌工艺的无菌制剂变更至另一不同地址的生产场地；非非终终端端灭灭菌工菌工艺艺的无菌制的无菌制剂剂同一同一地址或不同地址内地址或不同地址内变变更生更生产场产场地。地。如果变更后的生产地址在两年内已有相同剂型的药品生产，可按中等变更实施。-药品注册管理办法第七十八条以下变更，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施：（一）（一）药药品生品生产过产过程中的重大程中的重大变变更；更；（三）持有人转让药品上市许可；第七十九条以下变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案：（一）药品生产过程中的中等变更；步骤5 持有人可能接-药品注册管理办法第四十七条药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受受药品注册核查核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。对于仿制药等，根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况，基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。步骤6 受托企业接受公告：委托生产涉及的车间或者生产线没有经过药品生产质量管理规范符合性检查（以下简药品GMP符合性检查称“GMP符合性检查”），所在地省级药品监管部门应当进行GMP符合性检查。U n i v e r s i t yMAH增加一药品委托生48U n i v e r s i t yL O G O药药品委托生品委托生产讨产讨论论、药药品生品生产场产场地地已上市化学已上市化学药药品品药药学学变变更研究技更研究技术术指指导导原原则则（征求意（征求意见见稿）稿）药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法（法（试试行）行）（征求意（征求意见见稿）稿）定定义义制剂的生产场地（生产、包装、检验和药品生产场地变更是指持有人药品生产许可证放行场地）变更，包括制剂的实际生产药品批准证明文件载明的生产场地（含自有生地址的改变或同一生产地址内的生产场产场地、受托方生产场地）地址、位置和生产地的改建、重建和新建。单位的变更，包括原址或者异地迁建、新建、改建和扩建车间或生产线。制制剂剂的生的生产场产场地地包括持有人所有的或是受托生产企业所有的生产场地。制剂生产场地职能：-生产制剂、中间体；-包装；贴标签；-检验原、辅料、药品包装材料和容器、中间体或制剂等。-检验场地包括那些执行物理、化学、生物和微生物检测以监测、接收或拒收物料的场地，也包括执行稳定性测试的场地。U n i v e r s i t y药品委托生产讨论、药品49U n i v e r s i t yL O G O药药品委托生品委托生产讨产讨论论药药品生品生产产场场地地变变更更已上市化学已上市化学药药品品药药学学变变更研究技更研究技术术指指导导原原则则（征求意（征求意见见稿）稿）药药品上市后品上市后变变更管理更管理办办法（法（试试行）行）（征求意（征求意见见稿）稿）技术审评/一般来说，同一地址内的生产场地变更的风险小于不同地址，非第十五条【生产场地变更批准】拟无菌制剂生产场地变更的风险小于无菌制剂，普通制剂生产场地变进行药品生产场地变更的，由持有人更的风险小于特殊剂型制剂，有同类制剂生产经验的生产场地的变向所在地省级药品监管部门提出申请，更的风险小于无同类制剂生产经验的生产场地的变更。按照药品生产监督管理办法和本监管要求变更制剂生产场地，由于新生产场地的生产设备、生产环境（温办法附件列明的情形和相应要求办理。度和湿度）、技术人员素质等与原生产场地情况很难完全一致，会第十六条【场地变更后药品管理】对制剂的生产和质量产生一定的影响，甚至可能影响到药品安全性药品生产场地变更后，药品的处方、和有效性，一般需要进行全面的研究和验证工作。生产工艺技术、质量标准等应与原药持有人是制剂生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的品一致，并确保能够持续稳定的生产必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、出与原药品质量一致的产品。如果发稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地生变更，应该开展研究并按照本办法评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。规定经批准、备案后实施或者报告。重点重点讨论讨论其中，变更生产单位的，包括变更委托生产单位、增加委托生产单位、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产的，应按照有关规定在生产许可证变更完成后按照有关变更技术指导原则要求完成研究后向药审中心提出补充申请。药审中心应在规定时限内进行技术审评，根据审评需要组织现场核查和抽取样品进行检验。U n i v e r s i t y药品委托生产讨论药品生50药品上市后变更管理办法（试行）持 有 人 有 关 变 更 管 理 要 求变变更情更情形形申申报报和和许许可程序可程序或或后后续续工工作作工作工作时时限限（工作日（工作日）申申报资报资料要料要求求持有人名称持有人名称等等登登记记事事项变项变更更药药品品向持有人所在地省级局或CDE提出备案申请。按相关规定进行变更后的药品生产许可证省局备案需要的其他资料上市上市许许可持可持有有人主体人主体变变更更属不需技术审评的注册补充申请，由受让方向药审中心提出申请。注册审批时限20日1.拟转让药品注册证书复印件；2.受让方药品生产许可证、营业执照；3.受让方符合药品生产质量管理规范有关要求的文件4.经公证的受让双方转让合同（涉及商业秘密的内容应隐去5.境外主体之间变更的，还需提交相关国家或地区药品监管机构批准变更的证明文件；6.补充注册事项申报资料要求规定的其他资料药品上市后变更管理办法（试行）持 有 人 有 关 变 更 管51持 有 人 有 关 变 更 管 理 要 求药品上市后变更管理办法（试行）变变更情更情形形申申报报和和许许可程序或后可程序或后续续工工作作工作工作时时限限（工作日（工作日）申申报资报资料要料要求求持有（1）药品生产场地未变更