科赛斯介绍完整版ppt课件

侵袭性真菌感染的侵袭性真菌感染的理想理想治疗选择治疗选择 循证循证循证循证 经验经验经验经验 信心信心信心信心侵袭性真菌感染的理想治疗选择 1选择性抗真菌药物的作用位点Adapted from Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151162;Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:17751777;Groll AH,Walsh TJ Expert Opin Invest drugs 2001;10:15451558.细胞膜细胞膜多烯烃类多烯烃类唑类唑类细胞壁细胞壁葡聚糖合成抑制葡聚糖合成抑制剂剂(棘白菌素棘白菌素)选择性抗真菌药物的作用位点Adapted from Andr2Kartsonis NA.Presented at the 12Kartsonis NA.Presented at the 12thth European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.April 24-27,2002.Milan,Italy.科赛斯-作用机制核苷类似物核苷类似物 -(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖麦角甾醇麦角甾醇多烯多烯多烯多烯氮唑类氮唑类氮唑类氮唑类真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层真菌细胞壁真菌细胞壁 -(1,6)-(1,6)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成抑制剂细胞核突破性的作用机制突破性的作用机制:针对病原体，而不是患者针对病原体，而不是患者Kartsonis NA.Presented at the3独特的作用机制带来的特性 对耐氟康唑、两性霉素对耐氟康唑、两性霉素B B或氟胞嘧啶的念珠或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性菌均具有体外抗菌活性不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药对念珠菌分离株无天然耐药对念珠菌分离株无天然耐药更好的安全性和耐受性更好的安全性和耐受性Data on file,MSD;Graybill JR Data on file,MSD;Graybill JR Data on file,MSD;Graybill JR Int J Clin PractInt J Clin PractInt J Clin Pract 2001;55(9):633-638;Pfaller MA,Jones RN,2001;55(9):633-638;Pfaller MA,Jones RN,2001;55(9):633-638;Pfaller MA,Jones RN,Doern GV et al Doern GV et al Doern GV et al Diagn Microbiol Infect DisDiagn Microbiol Infect DisDiagn Microbiol Infect Dis 1999;35:19-25.1999;35:19-25.1999;35:19-25.独特的作用机制带来的特性 对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的4CYP-450=细胞色素 P-450.Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Stevens DA,Bennett JE.In:Mandell,Douglas,and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases.5th ed.New York:Churchill Livingstone,2000:448-459;Graybill JR et al.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777;Franzot SP,Casadevall A.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331-336.现有治疗药物的作用机制及疗效含义现有治疗药物的作用机制及疗效含义多烯类多烯类多烯类细胞膜细胞膜细胞膜与麦角固醇结合，导致与麦角固醇结合，导致与麦角固醇结合，导致细胞死亡细胞死亡细胞死亡强效、广谱抗菌活性强效、广谱抗菌活性强效、广谱抗菌活性氮唑类氮唑类氮唑类细胞膜细胞膜细胞膜抑制负责麦角固醇合成的抑制负责麦角固醇合成的抑制负责麦角固醇合成的CYP-450CYP-450CYP-450酶，破坏细胞膜酶，破坏细胞膜酶，破坏细胞膜抗菌谱和抗菌活性差异很大抗菌谱和抗菌活性差异很大抗菌谱和抗菌活性差异很大科赛斯科赛斯科赛斯科赛斯科赛斯科赛斯卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净细胞壁细胞壁细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏抑制葡聚糖合成，破坏抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构细胞壁结构细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合广谱抗真菌活性，联合广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用治疗中有加乘作用治疗中有加乘作用制剂制剂制剂真菌细胞靶位真菌细胞靶位真菌细胞靶位作用方式作用方式作用方式临床意义临床意义临床意义CYP-450=细胞色素 P-450.现有治疗药物的作用机制5现有治疗药物的作用机制及耐受性含义多烯烃在人体内和真菌细胞内的都有活性可能多烯烃在人体内和真菌细胞内的都有活性可能是它具有严重毒性的基础是它具有严重毒性的基础，包括肾脏毒性，包括肾脏毒性三唑类抗真菌药耐受性更好一些是因为它对人三唑类抗真菌药耐受性更好一些是因为它对人类细胞的作用比真菌细胞的作用弱类细胞的作用比真菌细胞的作用弱卡泊芬净独特的、特异性的作用机制使它的潜卡泊芬净独特的、特异性的作用机制使它的潜在机制性毒性很低在机制性毒性很低Adapted from Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343500;Sawaya BP et al J Am Soc Nephrol 1995;6:154164;Tkacz JS.In:Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy.New York:Routledge,Chapman&Hall,1992:495523;Marco F et al Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:3337.现有治疗药物的作用机制及耐受性含义多烯烃在人体内和真菌细胞内6科赛斯广谱抗真菌活性 Data on file,MSD;Bartizal K,Gill CJ,Abruzzo GK et al Data on file,MSD;Bartizal K,Gill CJ,Abruzzo GK et al Antimicrob Agents ChemotherAntimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332.1997;41:2326-2332.白色念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌属白色念珠菌属白色念珠菌属白色念珠菌属近平滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌高里念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌解脂念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌杜氏念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌乳酒念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌皱褶念珠菌皱褶念珠菌皱褶念珠菌黄曲霉菌黄曲霉菌黄曲霉菌烟曲霉菌烟曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌土曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌黑曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌构巢曲霉菌构巢曲霉菌非白色念珠菌属非白色念珠菌属非白色念珠菌属非白色念珠菌属曲霉属曲霉属曲霉属曲霉属超广谱体外抗真菌活性超广谱体外抗真菌活性假热带念珠菌假热带念珠菌假热带念珠菌科赛斯广谱抗真菌活性 Data on file,MSD;7科赛斯 疗效确切，安全可靠科赛斯8持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N England J Med.351;14,september 30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N Eng9持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N England J Med.351;14,september 30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N Eng10持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N England J Med.351;14,september 30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N Eng11持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N England J Med.351;14,september 30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N Eng12持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N England J Med.351;14,september 30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗N Eng13 *p0.001*研究者认为可能,很可能,或者确定药物相关的*p=0.04Adapted from Walsh TJ et al N Engl J Med 2004;351:13811402.肾毒性肾毒性*输液输液-相关的不良事件相关的不良事件药物药物-相关不良事件相关不良事件*因为药物因为药物-相关不良事相关不良事件中断研究件中断研究*302010010差异百分数差异百分数有利于有利于 卡泊芬净卡泊芬净有利于有利于L-AMB持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗 *p0.001肾毒性*输液-相关的不良事件药物-相关不14侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病(试验方案试验方案 019)研究设计多中心、开放标签、非对比性研究，研究终点评价临床疗效、安全性和耐受性，卡泊芬净第1天应用70 mg，以后每日一次50 mg患者特征患者特征(N=83 可评价患者可评价患者)大多数(86%)患者标准疗法难以治疗77%的患者患有肺曲霉菌病基础条件血液系统恶性病(72%)器官移植(11%)实质脏器肿瘤(4%)应用皮质类固醇激素以及其它危险因素(13%)23%的患者中性粒细胞减少（18周岁)按中性粒细胞减少的状态分层卡泊芬净卡泊芬净:两性霉素两性霉素B:114例患者(90例患有念珠菌血症)125例患者(91例患有念珠菌血症)50 mg/天 0.71.0 mg/kg/天(在第 1天负荷剂量70mg)中性粒细胞减少的患者 0.60.7 mg/kg/天非-中性粒细胞减少的患者Adapted from Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347:20202029.Adapted from Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347:20202029.侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性侵袭18侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性疗效终点疗效终点在在IV治疗结束时总缓解率治疗结束时总缓解率比较理想的患者比例比较理想的患者比例(比较理想的临床比较理想的临床和微生物缓解和微生物缓解)MITT分析分析:初级评价初级评价接受接受 1 天天IV研究治疗研究治疗的的患者患者EP分析分析:次级评价次级评价 满足满足MITT 标准标准的的患者患者,接受接受IV研究治疗研究治疗 5 天天,没有接受没有接受合并抗真菌治疗合并抗真菌治疗,而且没有改变而且没有改变试验方案试验方案EP=可评价患者.侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性疗效19卡泊芬净 80/109Adapted from Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347:20202029.两性霉素B 71/115MITT(n=224)p=0.090102030405060708090100在在IV治疗结束时比较理想的总缓解率治疗结束时比较理想的总缓解率(治愈检验治愈检验)侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性73.4%61.7%患者百分比患者百分比卡泊芬净71/88两性霉素B63/9780.7%64.9%可评价患者(n=185)p=0.03卡泊芬净 80/109Adapted from Mora-20卡泊芬净(n=90)两性霉素B(n=91)0102030405060708090100Adapted from Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347:20202029.71.7%62.8%患者百分比患者百分比侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性患有念珠菌血症的患者患有念珠菌血症的患者在在IV治疗结束时比较理想的总缓解率治疗结束时比较理想的总缓解率(治愈检验治愈检验)卡泊芬净(n=90)两性霉素B(n=91)010203021所有p值都0.03.所有药物-相关的不良事件输液-相关的 全身性不良事件因为药物-相关的不良事件而中断治疗需要补钾治疗 的高钾血症肾毒性010203040506070809010042.1%(48/114)75.2%(94/125)2.6%(3/114)23.2%(29/125)20.2%(23/114)48.8%(61/125)11.4%(13/114)26.4%(33/125)8.4%(8/95)24.8%(26/105)侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性患者百分比患者百分比卡泊芬净 70/50 mg(n=114)两性霉素B 0.61.0 mg/kg(n=125)所有p值都9)9)9)尚缺乏临床使用经验尚缺乏临床使用经验尚缺乏临床使用经验.Data on file,MSDData on file,MSD.科赛斯剂量与用法一般建议*对于中度肝功能不全患者(Ch26科赛斯适应症FDAFDA:食道及口咽念珠菌病食道及口咽念珠菌病对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗Data on file,MSD.Data on file,MSD.科赛斯适应症FDA:Data on file,MSD.27参考资料参考资料28侵袭性真菌感染的经验治疗由于侵袭新真菌感染临床表现无特异性，病原体培养阳性率低，诊断困难，预后较差，延误治疗时机后果非常严重，因此经常对免疫力低下患者，伴有持续性（47）天不明原因发热，应用抗生素无效患者可考虑进行经验性抗真菌治疗。到目前为止，对恶性血液病患者进行经验性治疗是应用抗真菌药物的最常见的指征，所选择的抗真菌药物应当对大多数可能的病原体具有广谱的抗菌活性并具有良好的安全性。侵袭性真菌感染的经验治疗由于侵袭新真菌感染临床表现无特异性，29IDSA 2004指南念珠菌治疗念珠菌血症 非嗜中性粒细胞减少科赛斯负荷剂量70mg，随后50mg/天 IV AmB 0.6-1.0mg/kg/天 IVFlu 400-800mg/天 IV或POAmB 0.7mg/kg/天4-7天后换用Flu 800mg/天 末次血培养阳性和症状、体征消退后14天 嗜中性粒细胞减少科赛斯负荷剂量70mg，随后50mg/天 IV AmB 0.7-1.0mg/kg/天 IVLF AmB3-6/mg/kg/天Flu 6mg/kg/天 IV或PO末次血培养阳性和症状、体征消退，及嗜中性粒细胞恢复正常后14天 慢性播散性念珠菌病AmB 0.6-o.7mg/kg/天 IVLF AmB3-5/mg/kg/天科赛斯负荷剂量70mg，随后50mg/天 IVFlu 6mg/kg/天 3-6个月，或经放射学确认损伤钙化 心内膜炎AmB 0.6-1.0mg/kg/天 IVLF AmB3-6/mg/kg/天 5-FC 25-37.5mg/kg PO 4次/天科赛斯负荷剂量70mg，随后50mg/天 IVFlu 6-12mg/kg/天 IV或PO瓣膜置换后至少六周粘膜念珠菌病 口咽Clo 10mg 5次/天Nys 200,000-400,000U 5次/天Flu 100-200mg/天 PO科赛斯 50mg/天 IVItr 200mg/天 POAmB 1ml 4次/天 POAmB 0.3mg/kg/天 IV临床表现改善后7-14天 食道Flu 100-200mg/天 PO或IVItr 200mg/天 PO科赛斯负荷剂量70mg，随后50mg/天 IVAmB 0.3-0。7mg/kg/天 IVVor 4mg/kg 2次/天 IV或PO临床表现改善后14-21天 病情 首选治疗 替代治疗 疗程IDSA 2004指南念珠菌治疗念珠菌血症科赛斯负荷剂量730热病2006指南念珠菌治疗 氟康唑,科赛斯或伏立康唑(S)(S)?R95%(S)?(S)95%(S)曾用过两性霉素B1葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 氟康唑,科赛斯 或 伏立康唑(S)(S)?R95%(S)?(S)95%(S)三唑类预防,曾用过 两性霉素B1季也念珠菌季也念珠菌 科赛斯,两性霉素B或伏立康唑(S)(S)95%(S-I)99%(S-I)69%5%R血液系统恶性肿瘤,三唑类预防15克鲁念珠菌克鲁念珠菌 氟康唑,科赛斯或两性霉素B(S)(S)95%(S)99%(S)58%(S)98%(S)粒细胞减少619热带念珠菌热带念珠菌氟康唑,科赛斯或两性霉素B(S-I)(S-I)95%(S)99%(S)4%(S-DD)99%(S)三唑类预防、新生儿、异物1129近平滑念珠菌近平滑念珠菌 科赛斯,两性霉素B或伏立康唑(S)(S)95%(S-I)92%(S-I)50%(R)85%90%(S-DD)血液系统恶性肿瘤，三唑类预防1224光滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑,科赛斯或两性霉素 B(S)(S)95%(S)99%(S)93%(S)97%(S)HIV/AIDS,手术4563白色念珠菌白色念珠菌 对已知菌株的治疗Mica/anidula科赛斯两性霉素B伏立康唑伊曲康唑氟康唑体外敏感性体外敏感性%危险因素因素念珠菌念珠菌分离率分离率%热病2006指南念珠菌治疗 氟康唑,科赛斯(S)(S)31Generic NameStrength/VialUnit PriceAvg Daily Dose(Moderate/Severe Infections)Daily CostAverage Treatment days per courseTTL Cost Per TreatmentRMBRMBRMBIndex科赛斯70mg 2,57870mg 2,578124,545100 50mg1,99750mg 1,99711氟康唑200mg/100ml 368400mg 736128,83236伊曲康唑200mg 1,180 400mg/200mg 1180-2,3601215,34062 伏立康唑200mg1450首剂800mg,后400mg2900-58001237,700154两性霉素B25mg 60 50mg 120121,4406 两性霉素B脂质体50mg 1,051 150mg 3,1531237,836154 科赛斯与目前常用的抗真菌治疗药物科赛斯与目前常用的抗真菌治疗药物的费用比较的费用比较以上仅供参考以上仅供参考Generic NameStrength/VialUnit32