单基因遗传病ppt课件

课前提问课前提问v1.简述简述XXY综合征？综合征？v2.21三体综合征的核型有哪些？主要的临床表现是三体综合征的核型有哪些？主要的临床表现是什么？什么？v3.什么是脆性什么是脆性X染色体综合征？主要临床表现有哪染色体综合征？主要临床表现有哪些？些？v4.某女子的核型为某女子的核型为45，XX，-14，-21，+t（14q21q）试问该女子的表型如何？她与正常）试问该女子的表型如何？她与正常男子结婚后，其子女有可能出现几种类型的核型？男子结婚后，其子女有可能出现几种类型的核型？课前提问1.简述XXY综合征？1 第第十十章章 单基因遗传病单基因遗传病P 129 第十章 单基因2教学大纲要求教学大纲要求n掌握掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念分子病和先天性代谢缺陷病的概念n掌握掌握血红蛋白病的分子机制，先天性代谢血红蛋白病的分子机制，先天性代谢缺陷病的特征。缺陷病的特征。n熟悉熟悉先天性代谢缺陷病的分子机制。先天性代谢缺陷病的分子机制。n了解了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状。临床症状。教学大纲要求掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念34 概述概述n突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引发疾病。白质发生缺陷，由此引发疾病。n如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单单基因遗传病基因遗传病。n根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为常把这类疾病分为分子病分子病和和先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷两类两类.4 概述突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生45 第一节第一节 分子病分子病 （molecular disease）n由于由于基因突变导致蛋白质的基因突变导致蛋白质的分子结构或合成的量异常，从分子结构或合成的量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾而引起机体功能障碍的一类疾病病称为分子病。称为分子病。两度获得诺贝尔奖两度获得诺贝尔奖的的PaulingPauling提出了提出了“分子病分子病”的概念的概念蛋白质改变直接蛋白质改变直接引起机体功能障引起机体功能障碍的一类疾病碍的一类疾病5 第一节 分子病 （molecular dis5分子病的种类分子病的种类 血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 受体蛋白病受体蛋白病 膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病 分子病的种类 血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白67n血红蛋白病是指血红蛋白病是指由于珠蛋白分子结构或合成量异由于珠蛋白分子结构或合成量异常常所引起的疾病。所引起的疾病。n它是人类孟德尔遗传病中研究得最深入、最透彻它是人类孟德尔遗传病中研究得最深入、最透彻的分子病，是的分子病，是运输性蛋白病运输性蛋白病的代表。的代表。n包括：异常血红蛋白病包括：异常血红蛋白病 珠蛋白结构异常珠蛋白结构异常 地中海贫血地中海贫血 珠蛋白合成速率改变珠蛋白合成速率改变 分子基础都是分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷珠蛋白基因的突变或缺陷所致。所致。一、血红蛋白病（一、血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy）7血红蛋白病是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。7 据世界卫生组织（据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约）估计，全世界约有有1.5亿人携带血红蛋白病亿人携带血红蛋白病的基因。约的基因。约5%的的世界人口是潜在世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者病理性血红蛋白基因携带者，全世界每年约有全世界每年约有30万婴儿在出生时患有万婴儿在出生时患有镰状镰状细胞贫血（细胞贫血（70%）或或地中海贫血（地中海贫血（30%），），世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架。性病预防和控制总框架。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有1.8（一）血红蛋白分子的结构及发育变化（一）血红蛋白分子的结构及发育变化每个红细胞内含有约每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子万个血红蛋白分子，每个分子由由四个亚单位构成四个亚单位构成，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成血红素辅基组成（一）血红蛋白分子的结构及发育变化9n1、血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构n血红蛋白（血红蛋白（hemoglobin,Hbhemoglobin,Hb）是由）是由珠蛋白珠蛋白和和血血红素红素构成的蛋白复合体。构成的蛋白复合体。n一条珠蛋白多肽链和一一条珠蛋白多肽链和一个血红素辅基构成一个个血红素辅基构成一个血红蛋白单体血红蛋白单体。n4个血红蛋白单体聚合个血红蛋白单体聚合成成珠蛋白四聚体珠蛋白四聚体(Hb)。1、血红蛋白的分子结构一条珠蛋白多肽链和一个血红素辅基构成一10n一对是类一对是类链（链（链和链和链），链），由由141141个氨基酸组成；个氨基酸组成；n另一对是类另一对是类链（链（、和和链），链），由由146146个氨基个氨基酸组成。酸组成。一对是类链（链和链），由141个氨基酸组成；11类类珠蛋白链珠蛋白链类类珠蛋白链珠蛋白链包括：包括：、链链包括：包括：、（G -A ）、链链分类分类类珠蛋白链类珠蛋白链包括：、链包括：、（G 1213人类血红蛋白的种类人类血红蛋白的种类n由由、和和链链 6 6种不同的珠蛋白链组合成种不同的珠蛋白链组合成人类的人类的6 6种不同的血红蛋白种不同的血红蛋白，即：，即：n1.Hb Gower11.Hb Gower1（2 22 2）n2.Hb Gower22.Hb Gower2（2 22 2）n3.Hb Portland3.Hb Portland（2 22 2）n4.HbF4.HbF（2 22 2）2 2G G2 2和和2 2A A2 2，前者的第，前者的第136136位氨酸为位氨酸为甘氨酸甘氨酸，后者为，后者为丙氨酸丙氨酸。n5.5.HbAHbA（2 22 2）n6.HbA26.HbA2（2 22 2）13人类血红蛋白的种类由、和链 6种不同的1314人类血红蛋白的种类人类血红蛋白的种类14人类血红蛋白的种类14正常人体血红蛋白肽链的发育演变正常人体血红蛋白肽链的发育演变人体发育的不同阶段，人体发育的不同阶段，不同珠蛋白基因时间性表达不同珠蛋白基因时间性表达，使各类血，使各类血红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。正常人体血红蛋白肽链的发育演变人体发育的不同阶段，不同珠蛋白15单基因遗传病ppt课件16172 2、珠蛋白基因及其表达特点、珠蛋白基因及其表达特点n类类珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（-like globin gene cluster-like globin gene cluster）n人类人类珠蛋白基因簇位于珠蛋白基因簇位于16p1316p13，每条染色体上有两个每条染色体上有两个珠蛋珠蛋白基因，故二倍体细胞中共有白基因，故二倍体细胞中共有4 4个个基因基因，每个，每个基因几乎产基因几乎产生等量的生等量的珠蛋白链。珠蛋白链。n在类在类珠蛋白基因簇中包括一个珠蛋白基因簇中包括一个基因和两个假基因基因和两个假基因和和，这些基因紧密连锁。，这些基因紧密连锁。基因簇基因簇（gene clustergene cluster）：也称串联重复基因，是指由一个基）：也称串联重复基因，是指由一个基因产生的多次拷贝，具有因产生的多次拷贝，具有几乎相同的序列几乎相同的序列，成簇地排列于，成簇地排列于同一同一条染色体条染色体的特定区域。的特定区域。172、珠蛋白基因及其表达特点类珠蛋白基因簇（-like17人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇1819类类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇19类珠蛋白基因簇1920 类类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 （-like globin gene cluster）n人类类人类类珠蛋白基因簇分布于珠蛋白基因簇分布于11p1511p15，每条每条1111号号染色体上有一个染色体上有一个珠蛋白基因，每个二倍体细胞珠蛋白基因，每个二倍体细胞中共有中共有2 2个个基因基因。基因簇内各成员紧密连锁。基因簇内各成员紧密连锁。20 类珠蛋白基因簇2021类类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇21类珠蛋白基因簇21n （二）珠蛋白基因突变类型：（二）珠蛋白基因突变类型：n 单个碱基的替换单个碱基的替换（占（占90%90%以上）以上）错义突变错义突变HbS(HbS(镰状细胞贫血镰状细胞贫血)链链 谷氨酸谷氨酸 6 6 缬氨酸缬氨酸 GAG GTGHbE(HbE(中国人比较常见中国人比较常见)链链 谷氨酸谷氨酸 26 26 赖氨酸赖氨酸 GAG AAG（二）珠蛋白基因突变类型：HbS(镰状细胞贫血)HbE 22n 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上）错义突变错义突变 无义突变无义突变 Hb McKees-RockHb McKees-Rock 链：链：UAUAU U(Tyr(Tyr酪氨酸酪氨酸)145 UA)145 UAA A，144aa144aa 终止密码突变终止密码突变 Hb Constant SpringHb Constant Spring 链：链：U UAA 142 AA 142 C CAA(GlnAA(Gln谷氨酰胺谷氨酰胺)，172aa172aa 单个碱基的取代（占90%以上）23n 单个碱基的取代（占单个碱基的取代（占90%90%以上）以上）n 移码突变移码突变 Hb TakHb Tak 链链：第第146146147147的的密密码码子子间间被被插插入入“AC”“AC”两两个个碱碱基基，157aa157aa。Hb Tak 链：第146147的密码子间被插24n 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上）n 移码突变移码突变 n 整码突变（密码子缺失或插入）整码突变（密码子缺失或插入）Hb GradyHb Grady 链：第链：第119119120120位氨基酸之间插入位氨基酸之间插入 ProPro苯丙苯丙-ThrThr苏苏-Phe-Phe脯。脯。144aaHb Grady 链：第119120位氨基酸之间插25n 单个碱基的取代单个碱基的取代（占（占90%90%以上）以上）n 移码突变移码突变 n 密码子缺失或插入密码子缺失或插入n 融合基因融合基因 融合基因融合基因（fusion genefusion gene）：）：是指由两个是指由两个非同源非同源基因基因部分片段部分片段拼接拼接而成的基因。而成的基因。导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。连接而成。单个碱基的取代（占90%以上）26nHb Lepore：类类链由链由、链连接而成链连接而成融合基因融合基因 G A 1 5 3Lepore Anti Lepore N端C端Hb Lepore：类链由、链连接而成融合基因 27n形形成成原原因因：由由于于减减数数分分裂裂时时同同源源染染色色体体之之间间错错位位配配对对引起引起不等交换不等交换导致。导致。融合基因融合基因 Anti LeporeLepore基因减缺基因减缺形成原因：由于减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换导28异常血红蛋白异常血红蛋白病：病：基因缺陷导致基因缺陷导致珠蛋白肽链的珠蛋白肽链的结构和功能异结构和功能异常常所致疾病。所致疾病。血红蛋白病血红蛋白病地中海贫血：地中海贫血：由于基因缺陷由于基因缺陷或缺失导致或缺失导致珠珠蛋白蛋白多肽链多肽链合合成量异常成量异常所导所导致的疾病。致的疾病。(三三)常见的血红蛋白病常见的血红蛋白病异常血红蛋白病：血红蛋白病地中海贫血：(三)常见的血红蛋白29n1、异常血红蛋白病异常血红蛋白病 （abnormal hemoglobinopathyabnormal hemoglobinopathy）珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变 血红蛋白功能异常血红蛋白功能异常 血红蛋白结构异常血红蛋白结构异常 40%有临床症状有临床症状 60%无临床症状无临床症状 异常血红蛋白异常血红蛋白 异常血红蛋白病异常血红蛋白病 1、异常血红蛋白病珠蛋白基因突变 血红蛋白功能异常 血红蛋白3031 （1 1）镰状细胞贫血（）镰状细胞贫血（sickle cell anemiasickle cell anemia）变变异异的的血血红红蛋蛋白白四四聚聚体体，号号代代表分子外部表分子外部66镰状突变的位置镰状突变的位置镰镰状状细细胞胞贫贫血血症症的的镰镰变变细细胞胞与与异异常常血血红蛋白红蛋白n因因基因缺陷引起的基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病。31（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemi31发病机制发病机制GTGGAG6Glu6Valn形成机制：形成机制：6 6G GA AG G（谷谷）G GU UG G（缬缬）HbSHbS 发病机制GTGGAG6Glu6Val形成机制：6G3233临床表现临床表现n分子表面电荷改变分子表面电荷改变疏水疏水区域，导致溶解度下降区域，导致溶解度下降HbSHbS聚合形成凝胶化的棒聚合形成凝胶化的棒状结构状结构红细胞变成镰刀红细胞变成镰刀状状血粘性增加血粘性增加栓塞栓塞痛性危象痛性危象。同时，变形能。同时，变形能力降低力降低挤压时易破裂挤压时易破裂溶血性贫血溶血性贫血33临床表现分子表面电荷改变疏水区域，导致溶解度下降Hb33n形成机制：形成机制：6 6 G GA AG G（谷谷）G GU UG G（缬缬）HbSHbS 镰变的红细胞变形性降低，镰变的红细胞变形性降低，当通过肝脾时在网状内皮系统被当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏，从而引起破坏，从而引起慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血。镰变的红细胞粘性增高，缺镰变的红细胞粘性增高，缺乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍血液流动，造成组织缺血缺氧血液流动，造成组织缺血缺氧患者血液含氧量降低、血管堵塞患者血液含氧量降低、血管堵塞可导致可导致慢性和急性疼痛综合征、慢性和急性疼痛综合征、重度细菌感染和组织坏死重度细菌感染和组织坏死。形成机制：6 GAG（谷）GUG（缬）HbS 镰变34案例案例1n患儿患儿XXX，女，女，2岁岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，个月。因发热，寒颤，咳嗽，气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于3天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气促等症状。促等症状。n体格检查：皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白，体格检查：皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白，贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸腹贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸腹疼痛。疼痛。案例1患儿XXX，女，2岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，气促而35案例案例1n实验室检查：实验室检查：X X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例0.550.55；四肢；四肢长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：Hb 45g/LHb 45g/L，RBC RBC 1.8101.8101212/L/L，WBC 3210WBC 32109 9/L/L，镰化试验阳性。，镰化试验阳性。n家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。n诊断：镰状细胞贫血。诊断：镰状细胞贫血。案例1实验室检查：X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点片3637（2 2）血红蛋白）血红蛋白M M病（高铁血红蛋白症）病（高铁血红蛋白症）n遗传方式：呈遗传方式：呈ADAD遗传。遗传。n 由于基因突变使某个氨基酸发生替代，由于基因突变使某个氨基酸发生替代，导致部导致部分血红素的二价铁离子（分血红素的二价铁离子（FeFe2+2+）变成高价铁离子）变成高价铁离子（FeFe3+3+），），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生使组织细胞供氧不足，产生紫绀症状紫绀症状。37（2）血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）遗传方式：呈AD遗传37n由于由于或或珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠珠蛋白肽链蛋白肽链的的合成速率降低合成速率降低或或完全被抑制完全被抑制，造成造成链和非链和非链合成量不平衡，引起链合成量不平衡，引起溶血性贫血溶血性贫血。地中海贫血地中海贫血是全球最大的是全球最大的单基因遗传病单基因遗传病之一。之一。2 2、地中海式贫血、地中海式贫血（thalassemia）由于或珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白肽链的合成速率38392 2、地中海式贫血、地中海式贫血（thalassemia）n根据合成障碍的肽链类型不同可把地中海贫血根据合成障碍的肽链类型不同可把地中海贫血分为两类：分为两类：珠蛋白链合成减缺珠蛋白链合成减缺-地中海贫血地中海贫血珠蛋白链合成减缺珠蛋白链合成减缺-地中海贫血地中海贫血 较为少见的较为少见的地中海贫血、地中海贫血、地中海贫血地中海贫血392、地中海式贫血（thalassemia）39中国南方地中海贫血人群携带率中国南方地中海贫血人群携带率 地区地区携带率携带率(%)(%)地贫地贫 地贫地贫 广东广东 8.53 2.54 广西广西 14.95 6.78 四川四川 1.92 2.18 台湾台湾 4.20 1.10 香港香港 5.02 3.41Xu,et al.J Clin Pathol 2004,57:517-22.Cai,et al.Chi J Epidemiol 2002,23:281-5.地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。中国南方地中海贫血人群携带率 地区携带率(%)地贫 40地地中海贫血的分子遗传基础中海贫血的分子遗传基础n地中海贫血是一组地中海贫血是一组具有高度遗传异质性具有高度遗传异质性的单基因的单基因病。病。n根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：地贫多数是由地贫多数是由基因缺失引起基因缺失引起地贫多数是由地贫多数是由基因点突变引起基因点突变引起缺失型缺失型非缺失型非缺失型地中海贫血的分子遗传基础地中海贫血是一组具有高度遗传异质性的4142地地中中海海贫贫血血的的类类型型42地中海贫血的类型4243n简称简称地贫，是地贫，是由于由于珠蛋白基因的缺失或珠蛋白基因的缺失或缺陷使缺陷使珠蛋白链（简称珠蛋白链（简称链）的合成受到抑链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血制而引起的溶血性贫血。n如果一条如果一条1616号染色体号染色体缺失缺失1 1个个基因者称基因者称地贫地贫（亦称（亦称地贫地贫2 2），），缺失缺失2 2个个基因者称为基因者称为0 0地贫地贫（亦称（亦称地贫地贫1 1）。）。（1 1）地中海贫血地中海贫血 43简称地贫，是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（43珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 2 1 5 3316p13.2-pter链链 珠蛋白正常基因型珠蛋白正常基因型珠蛋白正常基因型珠蛋白正常基因型 A A A 2个个基基因位点因位点共共4个个基基因位点因位点珠蛋白基因簇 44 珠蛋白异常基因型缺失型珠蛋白异常基因型缺失型 0 0链部分合成，称为链部分合成，称为 地贫地贫或或 地贫地贫2（）链完全不能合成，称为链完全不能合成，称为 0 0 地贫地贫或或地贫地贫1（）（）珠蛋白异常基因型缺失型 045体细胞中体细胞中基因缺陷基因型基因缺陷基因型40 0 3+0 A 12A 0 珠蛋白异常基因型缺失型珠蛋白异常基因型缺失型 完全不能合成完全不能合成链链 可合成可合成25%25%链链 可合成可合成50%50%链链 可合成可合成75%75%链链 体细胞中基因缺陷基因型40 0 3+46临床分型临床分型名称名称基因型基因型缺陷基因缺陷基因 链合成链合成BartsBarts胎儿水肿胎儿水肿0/0 /0HbHHbH病病+/0 /25%标准型标准型A/0 /50%+/+/静止型静止型A/+/75%正常正常A/A/100%临床分型名称基因型缺陷基因链合成Barts胎儿水肿0/47n1 1）Hb BartHb Barts s 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 n基因型：基因型：0 0地贫纯合子地贫纯合子0 0 0 0（-/-/-）n发病机制：发病机制：n由于不能合成由于不能合成链，链，链聚合为四聚体链聚合为四聚体形成形成Hb BartHb Barts s（4 4）。）。临床分型临床分型1）Hb Barts 胎儿水肿综合征 临床分型4849n由于不能合成由于不能合成链，链，不能形成不能形成HbF，多余的多余的链链容易相互聚合成容易相互聚合成Hb BartsHb Barts（4 4），），4 4对氧的亲对氧的亲和力很高和力很高，在肺部结合，在肺部结合O O2 2后，后，O O2 2不容易被释放到组不容易被释放到组织细胞，织细胞，导致组织缺氧导致组织缺氧。患病胎儿在母亲子宫内发。患病胎儿在母亲子宫内发育到育到8 81010个月就会出现个月就会出现严重的全身水肿，继而死严重的全身水肿，继而死亡亡。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水。49由于不能合成链，不能形成HbF，多余的链容易相互聚合49临床表现：临床表现：多于妊娠多于妊娠30304040周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。临床表现：50A 0 A A 0 A 0 0 1/4 正常正常 1/2 0 地贫杂合子地贫杂合子A 0 男男A 0 女女 1/4 胎儿水肿胎儿水肿 综合征综合征 Hb BartHb Barts s 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征如果父母为杂合子，后代的再发风险为如果父母为杂合子，后代的再发风险为1/41/4 A 0 A A 0 51n 血红蛋白血红蛋白H病病n基因型：基因型：0 0/+；基因缺失：；基因缺失：-/-/-高氧亲和力高氧亲和力组织缺氧组织缺氧3个个缺失缺失4 4 H包涵体包涵体溶血溶血贫血贫血2 2）HbHHbH病病 HbHHbH四聚体不稳定，易降解形成四聚体不稳定，易降解形成H H包涵体，沉淀包涵体，沉淀在红细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破在红细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破坏，产生坏，产生慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血。血红蛋白H病2）H52案例案例-2-2：患儿患儿XXXX，男，男，5 5岁。体检时发现血色素偏低而到医院就诊。岁。体检时发现血色素偏低而到医院就诊。体格检查：体格检查：患儿患儿贫血貌贫血貌，体弱，体弱，双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏偏大偏大，有轻度，有轻度黄疸黄疸。实验室检查：实验室检查：血液检查血液检查HbHb含量偏低（含量偏低（67.4 g/L67.4 g/L）【120120160g/L160g/L】，MCVMCV、MCHMCH、MCHCMCHC均降低；血涂片中靶形红细胞及异形均降低；血涂片中靶形红细胞及异形红细胞占红细胞占14%14%，RBCRBC脆性试验降低（脆性试验降低（43%43%）。经）。经血红蛋白电泳分析有血红蛋白电泳分析有一明显的一明显的HbHHbH带带。诊断：诊断：HbHHbH病。病。家系调查：家系调查：父母均为广西人，身体表型健康。非近亲结婚，父母均为广西人，身体表型健康。非近亲结婚，家族无类似的病人。患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、家族无类似的病人。患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、RBCRBC脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型地贫和静地贫和静止型止型地贫患者。地贫患者。案例-2：5354 3 3）轻型（标准型）轻型（标准型 ）地中海贫血地中海贫血n0 0地贫杂合子地贫杂合子（-/-/）或或+地贫纯合子地贫纯合子（-/-/-），），缺失两个缺失两个基因间或有轻度贫血，基因间或有轻度贫血，我我国国主要是主要是 （-/-/）地贫杂合子地贫杂合子较多较多。n轻型轻型地贫患者之间婚配，生育子女中可有地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/41/4机会机会为为Hb BartsHb Barts水肿胎儿综合征。水肿胎儿综合征。54 3）轻型（标准型）地中海贫血0地贫杂54n临床表现：临床表现：n轻度或中度贫血，肝脾肿轻度或中度贫血，肝脾肿大（约大（约65%65%），轻度或间），轻度或间歇黄疸；歇黄疸；n当继发感染或服用氧化性当继发感染或服用氧化性药物后溶血性贫血症状加药物后溶血性贫血症状加重。重。轻度到中度贫血，肝脾肿大。轻度到中度贫血，肝脾肿大。临床表现：轻度到中度贫血，肝脾肿大。5556 4 4）静止型）静止型地中海贫血地中海贫血n缺失一个缺失一个基因，无症状。为基因，无症状。为+地贫杂合子（地贫杂合子（-/-/）。）。n静止型静止型地贫与轻型地贫与轻型地贫个体婚配，有地贫个体婚配，有1/41/4机会生育机会生育HbHHbH病患儿。病患儿。地中海贫血患者输血治疗地中海贫血患者输血治疗56 4）静止型地中海贫血缺失一个基因，无561/4 正常正常 1/4 0地贫地贫杂合子杂合子A 0 男男 1/4 HbH病患儿病患儿 A +女女A 0 A A +0 +A 1/4 +地贫地贫杂合子杂合子0地贫杂合子（地贫杂合子（/-）+地贫杂合子（地贫杂合子（/-）1/4 正常 1/4 0地贫杂合子A 57 地中海贫血总结地中海贫血总结n遗传方式遗传方式 常染色体不完全显性常染色体不完全显性（ADAD）n包括包括：nHb BartsHb Barts胎儿水肿综合症（胎儿水肿综合症（0 0/0 0）n血红蛋白血红蛋白H H病（病（0 0/+）n标准型（轻型）标准型（轻型）地中海贫血（地中海贫血（0 0/A A 或或 +/+）n静止型静止型地中海贫血（地中海贫血（+/A A）地中海贫血总结5859 2 2、地中海贫血地中海贫血 n简称简称地贫，是由于地贫，是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠珠蛋白链（简称蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血血。n其在我国南方较常见。其在我国南方较常见。完全不能合成完全不能合成 链链 0 0地贫；地贫；能部分合成能部分合成 链链+地贫（约为正常的地贫（约为正常的5%5%30%30%）59 2、地中海贫血 简称地贫，是由5960n基因型：可能是基因型：可能是0 0/0 0、+/+、0 0/0 0 或或0 0/+n患者不能合成患者不能合成链，或合成量很少，结果链，或合成量很少，结果链便大链便大大大“过剩过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，引而沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的发严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的链链组合成组合成HbFHbF（2 22 2）。）。1 1）重型）重型地中海贫血地中海贫血60基因型：可能是0/0、+/+、0/6061重型重型地中海贫血地中海贫血由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容地中海贫血面容”。61重型地中海贫血由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激61626262632 2）中间型）中间型地中海贫血地中海贫血患者基因型为患者基因型为+地贫（高地贫（高F F）/+地贫（高地贫（高F F）或）或+地贫地贫/+地贫。其症状介于重型和轻型之间，称地贫。其症状介于重型和轻型之间，称为中间型为中间型地中海贫血。地中海贫血。3 3）轻型）轻型地中海贫血地中海贫血患者基因型为患者基因型为+/A A、0 0/A A和和0 0/A A。患患者能合成相当量的者能合成相当量的链，症状较轻，贫血不明显链，症状较轻，贫血不明显或轻度贫血。或轻度贫血。632）中间型地中海贫血63v完全不能完全不能链者，称为链者，称为 0 0 地贫地贫v能部分合成能部分合成链者，称为链者，称为 地贫地贫名称名称基因型基因型链合成链合成重型重型地贫地贫 +/+、0 0/0 0 0 0/0 0、+/0 0链几乎不能合成链几乎不能合成 中间型中间型地贫地贫+F/F/+F F、+/+链部分合成链部分合成 轻型轻型地贫地贫 +/A A、0 0/A A 0 0/A A 链合成链合成轻度减少轻度减少 珠蛋白异常基因型珠蛋白异常基因型 v和和链均不能合成者，称为链均不能合成者，称为 0 0 地贫地贫完全不能链者，称为 0 地贫能部分合成链者，称为 64n 二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。病较常见。血友病（血友病（hemophilia）是一是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。二、血浆蛋白病 6566血浆蛋白病的类型血浆蛋白病的类型凝血因子凝血因子缺乏症缺乏症 抗凝血因抗凝血因子缺乏症子缺乏症 甲型血友病（甲型血友病（hemophilia A）乙型血友病（hemophilia B）丙型血友病（hemophilia C）血管性假血友病（von Willebrand disease）遗传性抗凝血酶缺乏症 遗传性蛋白C系统异常 蛋白C缺乏症 蛋白S缺乏症 先天性活化蛋白C抑制缺乏症 66血浆蛋白病的类型凝血因子抗凝血因甲型血友病（hemoph66n血友病（血友病（hemophiliahemophilia）n是一组由于血液中是一组由于血液中某些凝血因子遗传性缺乏某些凝血因子遗传性缺乏而引而引起起凝血功能障碍凝血功能障碍的出血性疾病。的出血性疾病。n遗传学与发病机制：遗传学与发病机制：XRXR甲型（甲型（A A型，凝血因子型，凝血因子VIIIVIII缺乏）缺乏）乙型（乙型（B B型，凝血因子型，凝血因子IXIX缺乏）缺乏）丙型（丙型（C C型，凝血因子型，凝血因子XIXI缺乏）缺乏）最多最多血友病（hemophilia）甲型（A型，凝血因子VIII缺67单基因遗传病ppt课件68血友病血友病A A患者皮下出血患者皮下出血血友病A患者皮下出血69重型重型:患者出生后即发病，有自发性肌肉、关患者出生后即发病，有自发性肌肉、关节出血，发作频繁；节出血，发作频繁；中间型中间型:发病年龄较早，出血倾向明显；发病年龄较早，出血倾向明显；轻型轻型:发病年龄较晚，无自发性出血，关节、发病年龄较晚，无自发性出血，关节、肌肉出血发作较少。肌肉出血发作较少。临床表现临床表现又称为又称为抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（AHGAHG）缺乏症）缺乏症或或血友病血友病A A 反复发作出血。反复发作出血。重型:患者出生后即发病，有自发性肌肉、关节出血，发作频繁；70n 三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病构成细胞的构成细胞的基本结构和骨架的蛋白基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致。遗传缺陷所致。肌营养不良肌营养不良（Muscular Dystrophy)Muscular Dystrophy)：nDuchenne Duchenne 型肌营养不良症型肌营养不良症 （DMDDMD，XRXR）nBeckerBecker型肌营养不良症（型肌营养不良症（BMDBMD）三、结构蛋白缺陷病肌营养不良（Muscular71DMDDMD是最常是最常见的的X X连锁隐性致死性性致死性遗传病病。群体群体发病率高达病率高达1/35001/3500男性活男性活婴。DMDDMD基因定位于基因定位于Xp21.2Xp21.2。1/31/3为新突新突变引起，引起，2 2/3/3为原突原突变所引起。所引起。12岁之前丧失战力和行走能力，岁之前丧失战力和行走能力，20岁之前死于心衰竭或呼吸衰竭。岁之前死于心衰竭或呼吸衰竭。DMD是最常见的X连锁隐性致死性遗传病。12岁之前丧失战力和7273四、受体蛋白病四、受体蛋白病 （receptor disease）n受体是存在于细胞膜上、胞质中或核内的一类具有受体是存在于细胞膜上、胞质中或核内的一类具有特殊功能的蛋白质。特殊功能的蛋白质。n基因突变可导致受体蛋白质和量的改变。基因突变可导致受体蛋白质和量的改变。由于受体由于受体蛋白遗传性缺陷引起的一类疾病，称为受体蛋白病蛋白遗传性缺陷引起的一类疾病，称为受体蛋白病。n包括多肽激素、固醇类激素受体以及神经递质、前包括多肽激素、固醇类激素受体以及神经递质、前列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受体。列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受体。73四、受体蛋白病（receptor disease）受7374n出生时即存在高胆固醇血症，增高的胆固醇在组出生时即存在高胆固醇血症，增高的胆固醇在组织广泛沉积形成织广泛沉积形成黄色瘤黄色瘤，最严重的后果是早年发生，最严重的后果是早年发生动脉粥样硬化动脉粥样硬化。n本病为本病为常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病，LDLLDL受体基因定位受体基因定位于于19p13.1-p13.219p13.1-p13.2。n在人群中，杂合子发生率为在人群中，杂合子发生率为1/5001/500，属，属不完全显不完全显性遗传性遗传，外显率高（，外显率高（90%90%100%100%）。）。家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familiar hypercholesterolemia，FH)74出生时即存在高胆固醇血症，增高的胆固醇在组织广泛沉积形成7475n本病的病因是本病的病因是LDLLDL受体的遗传性缺乏。受体的遗传性缺乏。n血浆中的血浆中的LDLLDL与与LDLLDL受体结合后，内吞入细胞，在溶酶体中受体结合后，内吞入细胞，在溶酶体中LDLLDL与与LDLRLDLR分离，分离，LDLRLDLR回到细胞表面重新利用，回到细胞表面重新利用，LDLLDL则在胆则在胆固醇酯酶作用下，释出胆固醇供细胞利用。固醇酯酶作用下，释出胆固醇供细胞利用。75本病的病因是LDL受体的遗传性缺乏。75n发病机制发病机制n无受体合成无受体合成n合成后转运到细胞表面的过程缺陷合成后转运到细胞表面的过程缺陷n受体与受体与LDLLDL的结合缺陷的结合缺陷n内运过程缺陷内运过程缺陷n在被凹聚集过程缺陷在被凹聚集过程缺陷发病机制76n 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处关节、眼睑等处动脉粥样硬化及冠心病动脉粥样硬化及冠心病 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处动脉粥样硬7778分分子子病病总总结结重点重点重点重点78分子病总结重点重点78n基因突基因突变所引起的所引起的酶酶的的结构改构改变或合或合成障碍成障碍，都有可能引起某种，都有可能引起某种代代谢过程程的中断或紊乱的中断或紊乱。如果。如果这种基因突种基因突变恰恰好好发生在生殖生在生殖细胞或受精卵中，就有胞或受精卵中，就有可能可能传递给后代，从而使后代后代，从而使后代产生相生相应的的先天性代先天性代谢缺陷缺陷或或遗传性性酶酶病病（hereditary enzymopathyhereditary enzymopathy）。）。首先提出首先提出“先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷”概念的概念的GarrodGarrod第二节第二节 先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod第二节 79n19081908年年，Garrod Garrod 在在皇皇家家伦伦敦敦医医学学院院发发表表了了题题为为“先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷”的的著著名名报报告告，他他公公布布了了四种人类罕见疾病：四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症尿黑酸尿症 戊糖尿症戊糖尿症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 白化病白化病 Garrod Garrod 对对尿尿黑黑酸酸尿尿症症的的开开拓拓性性的的研研究究开开辟辟了了生化遗传学这一领域生化遗传学这一领域“先天代谢缺陷先天代谢缺陷”概念提出概念提出1908年，Garrod 在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性8081n由于基因突变导致由于基因突变导致酶蛋白质分子结构或数量异常酶蛋白质分子结构或数量异常所引起的疾病，又称所引起的疾病，又称遗传性酶病遗传性酶病（hereditary hereditary enzymopathyenzymopathy）。）。n绝大多数遗传性酶病是由于绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起酶活性降低引起的，的，仅少数表现为酶活性增高。仅少数表现为酶活性增高。先天性代谢缺陷概念先天性代谢缺陷概念种类繁多种类繁多基因突变以基因突变以碱基置换碱基置换为主为主多属于多属于常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传AR81由于基因突变导致酶蛋白质分子结构或数量异常所引起的疾病，81 先天性代谢缺陷疾病的类型：先天性代谢缺陷疾病的类型：糖代谢遗传病糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病脂类代谢遗传病 内分泌代谢遗传病内分泌代谢遗传病 维生素代谢遗传病维生素代谢遗传病 药物代谢遗传病药物代谢遗传病 先天性代谢缺陷疾病的类型：82先天性代谢缺陷的共同规律：先天性代谢缺陷的共同规律：1.酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性2.2.底物、中间代谢产物堆积和产物缺乏底物、中间代谢产物堆积和产物缺乏 3.3.底物分子的大小与性质底物分子的大小与性质4.4.临床表型与酶缺陷临床表型与酶缺陷先天性代谢缺陷的共同规律：83n根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为4类情况：S1S4S2E1S3E2PE3S5S1：底物：底物 S2、S3：中间产物：中间产物 P：终产物：终产物 S4、S5：副产物：副产物反馈抑制反馈抑制 遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为4类情况：S1S4S2E184一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律85二、糖代谢遗传病二、糖代谢遗传病n由于由于参与糖代谢的酶的遗传学缺陷参与糖代谢的酶的遗传学缺陷，使体，使体内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。n半乳糖血症半乳糖血症n葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症二、糖代谢遗传病由于参与糖代谢的酶的遗传学缺陷，使体内的糖代8687（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症由由半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷磷酸尿苷酰转移酶酰转移酶(GPUT)(GPUT)缺陷缺陷引起引起，为，为常染色体隐常染色体隐性遗传性遗传，致病基因定，致病基因定位于位于9p139p13，发病率约，发病率约为为1/50000 1/50000。87（一）半乳糖血症由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT87n发病机制发病机制 半乳糖和半乳糖和1-1-磷酸半乳糖在血中累积，部分磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。随尿排出。1-1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致可分别导致智力障碍智力障碍、肝损伤甚至肝硬化、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。及肾功能损伤等。发病机制88n 临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。发育不全等。临床表现89 预防及治疗预防及治疗 确诊后应立即确诊后应立即停乳，代之豆浆停乳，代之豆浆。严重者应。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。预防及治疗9091（二）葡萄糖（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致蚕豆病磷酸脱氢酶缺乏所致蚕豆病n葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏症是一种）缺乏症是一种主主要表现为溶血性贫血要表现为溶血性贫血的遗传病，平时无症状，在吃的遗传病，平时无症状，在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。故称为蚕豆病。贫血等急性溶血反应。故称为蚕豆病。nG6PDG6PD缺乏症呈缺乏症呈X X连锁不完全显性遗传，连锁不完全显性遗传，G6PDG6PD基因定位于基因定位于Xq28Xq28 。91（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致蚕豆病葡萄糖-6-磷91葡萄糖葡萄糖6磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖G6PD6磷酸葡萄糖酸NADPNADPHGSSG还原酶还原酶NADPGSSGH2O2酶酶还原型谷还原型谷胱甘肽胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽H2O2H2OHeinz小体小体溶血溶血有毒有毒G6PDG6PD缺陷缺陷，导致，导致GSHGSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白蛋白链链9393位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成HeinzHeinz小体，小体，红细胞变形能力下红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。降，破坏出现溶血。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。葡萄糖6磷酸葡萄糖G6PD6磷酸葡萄糖酸NADPNADPHG9293细箭头表示正常红细胞；粗箭头表细箭头表示正常红细胞；粗箭头表示示G6PD缺乏红细胞缺乏红细胞 93细箭头表示正常红细胞；粗箭头表示G6PD缺乏红细胞 93n临床表现临床表现常见于常见于1010岁以下小儿，岁以下小儿，1 15 5岁为发病高峰。进食岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使使患儿出现溶血性贫血患儿出现溶血性贫血。临床表现常见于10岁以下小儿，15岁为发病高峰。进食蚕豆后94 发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后豆后1 12 2天内发病，早期病人常出现全身不适、天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后疗，发病后1 1 2 2天内就会死亡。天内就会死亡。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后129596三、氨基酸代谢遗传病三、氨基酸代谢遗传病 n由于由于参与氨基酸代谢的酶的遗传学缺陷参与氨基酸代谢的酶的遗传学缺陷，使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸代谢缺陷病。代谢缺陷病。n苯丙酮尿症苯丙酮尿症 (PKU)(PKU)n白化病白化病96三、氨基酸代谢遗传病 由于参与氨基酸代谢的酶的遗传学缺陷9697 （一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症 （phenylketouria，PKU）以以智能发育不全智能发育不全为主要特征，呈为主要特征，呈常染常染色体隐性遗传色体隐性遗传（ARAR），致病基因已定，致病基因已定位于位于12q24.112q24.1。群体发病率约群体发病率约1 11650016500，由，由苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶（phenylalanine hydroxy-phenylalanine hydroxy-laselase，PAHPAH）遗传性缺乏引起。）遗传性缺乏引起。97 （一）苯丙酮尿症 97n分类：分类：经典型经典型非经典型非经典型苯丙氨酸羟化苯丙氨酸羟化酶酶(PAH)(PAH)缺乏缺乏生物喋呤代谢生物喋呤代谢缺陷引起缺陷引起占占95%99%占占1%5%分类：经典型非经典型苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏生物喋呤代谢98经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症n发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶酪氨酸酶酪氨酸酶多巴多巴黑色素黑色素尿黑酸尿黑酸肾上腺素肾上腺素COCO2 2+H+H2 2O O经典型苯丙酮尿症发病机制苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酶99苯丙氨酸酪氨酸黑色素酪氨酸黑色素苯丙氨酸羟化酶过量过量苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 PKU PKU患者患者PAHPAH基因突变使患者肝脏内基因突变使患者肝脏内PAHPAH缺乏缺乏，苯丙氨酸不苯丙氨酸不能转变为酪氨酸能转变为酪氨酸，后者转化为，后者转化为苯丙酮酸苯丙酮酸和和苯乳酸苯乳酸并在体内并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症苯丙氨酸酪氨酸黑色素酪氨酸黑色素苯丙氨酸羟化酶过量苯丙酮酸苯100苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴多巴黑色素黑色素尿黑酸尿黑酸肾上腺素肾上腺素COCO2 2+H+H2 2O OPAH基因突变基因突变 患儿的毛发、皮肤和尿液患儿的毛发、皮肤和尿液呈呈霉臭霉臭或或鼠臭味鼠臭味 经典型苯丙酮尿症影响大脑发育导致严重影响大脑发育导致严重智智力低下力低下，引起惊厥、肌张，引起惊厥、肌张力增高等力增高等 肤色变浅、毛发细黄、虹肤色变浅、毛发细黄、虹膜淡黄色膜淡黄色(白化症状白化症状)大脑中多巴胺神经大脑中多巴胺神经生理功能降低生理功能降低 苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸酪氨酸酶多巴101 分子遗传基础：分子遗传基础：苯丙氨酸羟化酶基因苯丙氨酸羟化酶基因（PAHPAH）定位于）定位于12q24.112q24.1，全，全长长90kb90kb，含，含1313个外显子，编码个外显子，编码451451个氨基酸的个氨基酸的PAHPAH酶蛋白。酶蛋白。遗传异质性高遗传异质性高，已发现苯丙酮尿症，已发现苯丙酮尿症525525多种突变。多种突变。以以点突变点突变为主，其中约为主，其中约60%60%是错义突变，其余为小是错义突变，其余为小缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等。缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等。分子遗传基础：102n典型典型PKUPKU患儿出生时，外貌正常，约至患儿出生时，外貌正常，约至3 34 4个月时，逐渐出现个月时，逐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，甚至惊厥，9090以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。（白种人呈蓝色）。患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。临床表现临床表现典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至34个月时，逐渐出现智103右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经产前诊断后确诊亦为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。治疗治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKUPKU的筛查的筛查，已已经肯定，经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生104 诊断、治疗与预防诊断、治疗与预防新生儿筛查：苯丙氨酸浓度新生儿筛查：苯丙氨酸浓度240umol/L240umol/L为初筛阳性为初筛阳性诊断：苯丙氨酸浓度