ACS抗凝治疗新进展与中国专家-共识完善版

ACSACS抗凝治疗新进展抗凝治疗新进展 /依诺肝素在依诺肝素在ACSACS抗凝治疗的中国专家共识抗凝治疗的中国专家共识00.51.01.52.02.51950196019701980199020002021UKUSAJapan英美日英美日 35-54岁男性冠心病死亡率男性冠心病死亡率变化化趋势图Annualdeathsper1000years年份年份China据据 Ford.SR等等 2007 的研究的研究在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中治疗尤其是治疗尤其是ACS治疗的进步占治疗的进步占 30%40%冠心病一级和二级预防的进步占冠心病一级和二级预防的进步占 40%60%ACS,对医生是挑战对医生是挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年年死亡率死亡率%GISSI-1GISSI-1溶拴溶拴溶拴溶拴n=5,852n=5,852ASSENT-4直接直接PCIAPEX-MI直接直接PCI2006年年CCU之之前时代前时代CCU时代时代n=838n=838n=2,885n=2,885再灌注时代再灌注时代20年年卧床卧床卧床卧床休息休息休息休息除颤除颤除颤除颤血流动力血流动力血流动力血流动力学监测学监测学监测学监测 -受体受体受体受体阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂70%70%2026年年1.2%70%70%未来未来20年年?ACS,对患者是灾难对患者是灾难Go oldbergRJ etal.AmJCardiol2004;93:288-93.etal.AmJCardiol2004;93:288-93.治疗治疗治疗治疗 ACS,ACS,我们能作什么？我们能作什么？我们能作什么？我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！充分用好证明有效的治疗手段！充分用好证明有效的治疗手段！充分用好证明有效的治疗手段！n n Anti-ischaemicagentsAnti-ischaemicagents-Betablockers-Betablockers-nitrates-nitrates-CCB-CCBn nAnticoagulantsAnticoagulants UFHUFH-LMWHs-LMWHs FondaparinuxFondaparinux BivalirudinBivalirudinn nAnti-plateletagentsAnti-plateletagents ASAASA ClopidogrelClopidogrel IIbIIIaInhibitorsIIbIIIaInhibitorsn nreperfusionstrategyreperfusionstrategy-fibrinolytic-Revascularisation-RevascularisationACS 患者：抗不抗凝，结果不一样患者：抗不抗凝，结果不一样抗凝治疗作为抗凝治疗作为ACS的根底治疗之一已成共识的根底治疗之一已成共识n n抗凝治疗在抗凝治疗在抗凝治疗在抗凝治疗在ACSACSACSACS患者的整个治疗策略中起着根底的作用；患者的整个治疗策略中起着根底的作用；患者的整个治疗策略中起着根底的作用；患者的整个治疗策略中起着根底的作用；n n有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注n n限制限制限制限制 MI MI MI MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能n n加强或稳固其他治疗溶栓、介入的疗效加强或稳固其他治疗溶栓、介入的疗效加强或稳固其他治疗溶栓、介入的疗效加强或稳固其他治疗溶栓、介入的疗效ACC/AHA指南指南UA/NSTEMI2007STEMI2021ACCPVIII指南指南2021PCI指南指南ESC2021ACC/AHA2007ESC指南指南NSTE-ACS 2007我国我国ACS抗凝治疗现状抗凝治疗现状n n低分子肝素在我国低分子肝素在我国低分子肝素在我国低分子肝素在我国ACSACS抗凝治疗中的应用比例已到达抗凝治疗中的应用比例已到达抗凝治疗中的应用比例已到达抗凝治疗中的应用比例已到达50%50%ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.核心专家团：核心专家团：核心专家团：核心专家团：2323位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍 勇，李小鹰，何勇，李小鹰，何勇，李小鹰，何勇，李小鹰，何 奔，奔，奔，奔，万万万万 征，李征，李征，李征，李 凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安 ，陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑 杨，于波杨，于波杨，于波杨，于波李李 广广 镰镰一、新的指南一、新的指南/共识对共识对 LMWH的建议的建议3 3LMWH LMWH LMWH LMWH 在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在依诺肝素在依诺肝素在依诺肝素在ACSACSACSACS抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用依诺肝素作为依诺肝素作为依诺肝素作为依诺肝素作为LMWHLMWHLMWHLMWH的代表得到确认的代表得到确认的代表得到确认的代表得到确认1 12 2普通肝素与低分子肝素的分子结构差异普通肝素与低分子肝素的分子结构差异n n普通肝素的分子链通常普通肝素的分子链通常普通肝素的分子链通常普通肝素的分子链通常在在在在18181818个糖单位以上，同个糖单位以上，同个糖单位以上，同个糖单位以上，同时具有灭活时具有灭活时具有灭活时具有灭活IIaIIaIIaIIa和和和和XaXaXaXa的的的的作用作用作用作用n低分子肝素的分子链多数低分子肝素的分子链多数少于少于18个糖单位，灭活个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻延长程度较轻LMWH优于优于UFH的药效学特性的药效学特性1.SMousaandBKaiser.DrugsoftheFuture2004;29(7):751-766.2.QTobu,etal.ThrombosisHaemostasis2005;11(1):37-47.3.GreinacherA.HaemostasisandThrombosis,2006,35(1-2):37-45.4.MirshahiM,SoriaJ,NeuhartE,etal.Haemostasis1988;18Suppl.3:Res1992;65:187-913-15.生物利用度较高，生物利用度较高，90%90%，而，而UFHUFH皮下注射仅皮下注射仅30%30%，不需要定期监测抗凝强度，不需要定期监测抗凝强度 3030天死亡率天死亡率天死亡率天死亡率 1 1年死亡年死亡年死亡年死亡率率率率治疗治疗治疗治疗 病人数病人数病人数病人数 未校正未校正未校正未校正%校正校正校正校正RR P RR P RR P RR P 未校正未校正未校正未校正%校正校正校正校正RR PRR PRR PRR P14141414天内无天内无天内无天内无PCIPCIPCIPCIn n无肝素无肝素无肝素无肝素 30213 15.6 1 1 29.9 1 130213 15.6 1 1 29.9 1 130213 15.6 1 1 29.9 1 130213 15.6 1 1 29.9 1 1n nUFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 0.0010.0010.0010.001n nLMWH 26619LMWH 26619LMWH 26619LMWH 26619 8.7 0.72 8.7 0.72 8.7 0.72 8.7 0.72 0.0010.0010.0010.001 19.2 0.84 19.2 0.84 19.2 0.84 19.2 0.84 0.0010.0010.0010.00114141414天内行天内行天内行天内行PCIPCIPCIPCIn n无肝素无肝素无肝素无肝素 5441 3.6 1 1 6.0 1 15441 3.6 1 1 6.0 1 15441 3.6 1 1 6.0 1 15441 3.6 1 1 6.0 1 1n nUFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58n nLMWH 9819LMWH 9819LMWH 9819LMWH 9819 2.2 0.66 2.2 0.66 2.2 0.66 2.2 0.66 0.0010.0010.00148h，建议予非建议予非UFH抗凝治疗方案抗凝治疗方案依诺肝素依诺肝素:75岁岁,初始治疗初始治疗:30mg静推静推,15min后后1.0mg/kg,皮下皮下.q12h；75岁，不予静推用药，岁，不予静推用药，0.75mg/kg,皮下给药皮下给药.q.12h；无无论年龄多少，肌酐去除率论年龄多少，肌酐去除率30ml/min，皮下给药，皮下给药.1.0mg/kg/24h在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。天。PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药7575岁接受溶栓治疗的患者，岁接受溶栓治疗的患者，LMWHLMWH不可以作为替代不可以作为替代UFH UFH 的辅的辅助治疗方案。助治疗方案。对于对于7575岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWHLMWH不可以作为替代不可以作为替代UFHUFH的辅助治疗方案。的辅助治疗方案。B不管是不管是不管是不管是STEMI,STEMI,还是还是还是还是NSTE-ACS NSTE-ACS 的抗凝治疗的抗凝治疗的抗凝治疗的抗凝治疗LMWH LMWH 依诺肝素的地位越来越高，均为依诺肝素的地位越来越高，均为依诺肝素的地位越来越高，均为依诺肝素的地位越来越高，均为 I I 级推荐级推荐级推荐级推荐其在其在其在其在ACS ACS 抗凝治疗中取代抗凝治疗中取代抗凝治疗中取代抗凝治疗中取代 UFH UFH 的趋势已越来越明显的趋势已越来越明显的趋势已越来越明显的趋势已越来越明显一、新的指南一、新的指南/共识对共识对 LMWH的建议的建议3 3LMWH LMWH LMWH LMWH 在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在依诺肝素在依诺肝素在依诺肝素在ACSACSACSACS抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用依诺肝素作为依诺肝素作为依诺肝素作为依诺肝素作为LMWHLMWHLMWHLMWH的代表得到确认的代表得到确认的代表得到确认的代表得到确认1 12 2三种低分子肝素的药代和药理学特性三种低分子肝素的药代和药理学特性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素半衰期半衰期半衰期半衰期（minminminmin）生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度（%）分子量分子量分子量分子量（KDKDKDKD）达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间（h h h h）抗抗抗抗Xa/Xa/Xa/Xa/抗抗抗抗IIaIIaIIaIIa比比比比依诺肝素依诺肝素(Enoxaparin)(Enoxaparin)(Enoxaparin)(Enoxaparin)275275275275约约约约1001001001003.5-5.53.5-5.53.5-5.53.5-5.52.352.352.352.353/1-4/13/1-4/13/1-4/13/1-4/1达肝素达肝素(Dalteparin)(Dalteparin)(Dalteparin)(Dalteparin)22822890905 53 32/12/1-3/13/1那屈肝素那屈肝素(Nadroparin)Nadroparin)Nadroparin)Nadroparin)20120198983.6-53.6-54-64-63/13/1普通肝素普通肝素(Heparin)(Heparin)6060808012-1512-152-42-41/11/1依诺肝素、法安明达肝素、速碧林那屈肝素产品说明书与其他低分子肝素相比，与其他低分子肝素相比，依诺肝素具有更强和更长的抗依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用作用1.02.03.04.005.0半衰期半衰期(h)NS2P0.052P0.052曲线下面积曲线下面积(1,000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素达肝素5,000IUanti-Xa那屈肝素那屈肝素3,075IUanti-Xa亭扎肝素亭扎肝素50IUanti-Xa/kg依诺肝素依诺肝素40mg(4,000IUanti-Xa)1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost.1995;73:398-401依诺肝素：抗依诺肝素：抗Xa活性活性-死亡率的联系死亡率的联系抗抗Xa活性活性(IU/mL)0.50.60.70.80.91.0抗抗Xa活性活性(IU/mL)依诺肝素依诺肝素(mg/kgbid)1.81.61.41.21.00.80.60.40.20r2=0.97MontalescotG,etal.Circulation.2004;27;110:392.LMWH in ACSFRAMIFRAMIBIOMACS IIBIOMACS IIHART IIHART IIASSENT PLUSASSENT PLUSAMI SKAMI SKASSENT IIIASSENT IIIENTIRE/TIMI 23ENTIRE/TIMI 23ASSENT III PlusASSENT III Plus ExTRACT-TIMI 25ExTRACT-TIMI 25TETAMITETAMISTEMIFRICFRIC FRISC FRISC FRAXIS FRAXIS FRISC II FRISC II ESSENCEESSENCE TIMI 11 B TIMI 11 B ACUTE II ACUTE II NICE 3 NICE 3 INTERACT INTERACT A to Z A to Z SYNERGY SYNERGYUA/NSTEMI不同的不同的 LMWH，不同的研究方向，不同的研究方向依诺肝素的试验证据最多依诺肝素的试验证据最多依诺肝素全面参与各类依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多，成为的治疗研究，经验最多，成为ACS抗凝治疗的抗凝治疗的“专家专家与其它与其它 LMWH 相比，相比，仅依诺肝素治疗仅依诺肝素治疗仅依诺肝素治疗仅依诺肝素治疗ACSACS患者显示比患者显示比患者显示比患者显示比 UFH UFH 更优的疗效更优的疗效更优的疗效更优的疗效达肝素，达肝素，n=1482n=1482那屈肝素，那屈肝素，n=2357n=2357依诺肝素，依诺肝素，n=3171n=3171依诺肝素，依诺肝素，n=3910n=3910倾向于倾向于LMWHLMWH倾向于普通肝素倾向于普通肝素三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血需要血运重建需要血运重建天数天数Braunwaldetal.JAmCollCardiol.2002Oct2;40(7):1366-74依诺肝素在依诺肝素在ACS抗凝治疗中的地位抗凝治疗中的地位患者比例患者比例%1年死亡年死亡/心肌梗死心肌梗死/心绞痛心绞痛02468101201020304050UFH依诺肝素依诺肝素P=0.022GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000;36:693-8.ESSENCEESSENCE：NSTE-ACS NSTE-ACS 保守治疗中保守治疗中保守治疗中保守治疗中依诺肝素的短期和长期获益显著优于依诺肝素的短期和长期获益显著优于依诺肝素的短期和长期获益显著优于依诺肝素的短期和长期获益显著优于UFHUFH0.300.250.200.150.100.050.00患者百分比患者百分比(%)UFH依诺肝素依诺肝素随机分组后的天数随机分组后的天数P=0.019P=0.0162468101214161820 2224 262830RRR15.0%30天终点事件死亡、天终点事件死亡、MI和复发心绞痛和复发心绞痛依诺肝素应用于依诺肝素应用于NSTE-ACS荟萃分析荟萃分析依诺肝素在依诺肝素在NSTE-ACSNSTE-ACS保守治疗领域得到保守治疗领域得到权威指南推荐权威指南推荐 从指南可以看出从指南可以看出从指南可以看出从指南可以看出:在在在在NSTE-ACS NSTE-ACS NSTE-ACS NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，患者的抗凝治疗中，患者的抗凝治疗中，患者的抗凝治疗中，LMWH LMWH LMWH LMWH 的推荐仅限于依诺肝素的推荐仅限于依诺肝素的推荐仅限于依诺肝素的推荐仅限于依诺肝素 对对对对 NSTE-ACS NSTE-ACS NSTE-ACS NSTE-ACS 的保守治疗病人，依诺肝素能降低的保守治疗病人，依诺肝素能降低的保守治疗病人，依诺肝素能降低的保守治疗病人，依诺肝素能降低ACSACSACSACS患者的患者的患者的患者的 死亡死亡死亡死亡/再梗相对风险再梗相对风险再梗相对风险再梗相对风险 10%10%10%10%以上以上以上以上n n在非紧急情况下、包括早期介在非紧急情况下、包括早期介在非紧急情况下、包括早期介在非紧急情况下、包括早期介入和保守治疗策略，入和保守治疗策略，入和保守治疗策略，入和保守治疗策略，Enoxparin Enoxparin 推荐用于出血风推荐用于出血风推荐用于出血风推荐用于出血风险较低者险较低者险较低者险较低者在在4848个国家个国家 20 47920 479例例 STEMISTEMI病人中，病人中，与与 UFH UFH 相比，相比，依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险1717，且优势在早期，且优势在早期4848小时即显出来小时即显出来相相对风险:0.83(0.770.90)p0.0001 依依诺肝素肝素普通肝素普通肝素051015202530天天03691215主要终点事件主要终点事件 (%)(%)相相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08相相对风险:0.77(0.710.85)p0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28主要主要终点事件：死亡点事件：死亡/非致死性非致死性MIMIExTRACT-TIMI 25ExTRACT-TIMI 25：在在在在STEMISTEMI患者的溶栓治疗中患者的溶栓治疗中患者的溶栓治疗中患者的溶栓治疗中依诺肝素降低复合终点优于普通肝素依诺肝素降低复合终点优于普通肝素依诺肝素降低复合终点优于普通肝素依诺肝素降低复合终点优于普通肝素2006年年3月月ACC年会年会MurphySA,etal.EurHeartJ.Epub2007Jun28.STEMI荟萃分析：荟萃分析：依诺肝素的临床净获益大于普通肝素依诺肝素的临床净获益大于普通肝素临床净获益：临床净获益：3030天的死亡天的死亡/再发心梗再发心梗/严重出血严重出血0.215倾向于依诺肝素倾向于依诺肝素倾向于普通肝素倾向于普通肝素依诺肝素在依诺肝素在STEMISTEMI的溶栓治疗领域得到的溶栓治疗领域得到权威指南推荐权威指南推荐UA/NSTEMIUA/NSTEMIUA/NSTEMIUA/NSTEMI患者患者患者患者(SYNERGY(SYNERGY(SYNERGY(SYNERGY 研究研究研究研究)N=10 027N=10 027N=10 027N=10 027择期择期择期择期 PCIPCIPCIPCI患者患者患者患者(STEEPLE(STEEPLE(STEEPLE(STEEPLE研究研究研究研究)N=3 528N=3 528N=3 528N=3 528在在1mg/kgs.c.q12h治疗基础上治疗基础上一般患者一般患者0.5mg/kgi.v.手术时间长的复杂患者手术时间长的复杂患者0.75mg/kgi.v.在在1mg/kgs.c.q12h联合溶栓治疗基础上联合溶栓治疗基础上STEMISTEMISTEMISTEMI患者患者患者患者（TIMI 25-PCI TIMI 25-PCI TIMI 25-PCI TIMI 25-PCI 亚组）亚组）亚组）亚组）N=20 479N=20 479N=20 479N=20 479当末次皮下给药当末次皮下给药当末次皮下给药当末次皮下给药8 8小时内小时内小时内小时内行行行行PCI,PCI,无需追加剂量无需追加剂量无需追加剂量无需追加剂量末次皮下给药超过末次皮下给药超过末次皮下给药超过末次皮下给药超过8 8 8 8小时小时小时小时行行行行PCIPCIPCIPCI，需需需需静脉给药一次，静脉给药一次，静脉给药一次，静脉给药一次，剂量为剂量为剂量为剂量为 0.3mg/kg0.3mg/kg依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用20151050天天累积或者比例累积或者比例%051015202530UFH依诺肝素依诺肝素HR=0.80995%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.SYNERGYSYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可显著降低研究：依诺肝素连续治疗可显著降低研究：依诺肝素连续治疗可显著降低研究：依诺肝素连续治疗可显著降低NSTE-ACS NSTE-ACS 患者患者患者患者 3030天死亡和心梗风险达天死亡和心梗风险达天死亡和心梗风险达天死亡和心梗风险达17.9%17.9%两组患者在年龄、先前是否接收过两组患者在年龄、先前是否接收过ASAASA治疗、接受治疗、接受PCIPCI治疗的时间、是否吸烟、从病症发作治疗的时间、是否吸烟、从病症发作到溶栓治疗的时间、以及接受到溶栓治疗的时间、以及接受PCIPCI治疗的可能性大小等方面完全一致治疗的可能性大小等方面完全一致ExTRACT-TIMI25 PCI亚组：亚组：较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险2323治疗时间（天）治疗时间（天）051015202530死亡或心梗再发患者的百分比死亡或心梗再发患者的百分比 (%)RR0.77ORadj0.7295%CI0.60-0.87p=0.00113.8%普通肝素普通肝素 克赛克赛 10.7%051015C.MichaelGibson,SabinaA.Murphy,GillesMontalescot,etal.JACC.2007;49(23):2238-46.23%23%STEEPLE研究：依诺肝素用于择期研究：依诺肝素用于择期PCI术中术中可显著降低出血风险可显著降低出血风险GillesMontales,HarveyD.White,RichardGallo,etal.NEnglJMed.2006;355:1006-17.P=0.001P=0.051P=0.004P=0.007-57%-57%P=0.30P=0.53意向治疗人群意向治疗人群(N=3,528)(N=3,528)IIIaIIbIIIA ACC/AHA UA/NSTEMI 2007 ACC/AHA UA/NSTEMI 2007 ACC/AHA UA/NSTEMI 2007 ACC/AHA UA/NSTEMI 2007：介入治疗患者，介入治疗患者，介入治疗患者，介入治疗患者，Enoxaparin/UFH Enoxaparin/UFH Enoxaparin/UFH Enoxaparin/UFH 都有很强的支持证据都有很强的支持证据都有很强的支持证据都有很强的支持证据 ESC NSTEACS,2007 ESC NSTEACS,2007 ESC NSTEACS,2007 ESC NSTEACS,2007：紧急介入患者，推荐使用紧急介入患者，推荐使用紧急介入患者，推荐使用紧急介入患者，推荐使用UFH/Enoxaparin/bivaludUFH/Enoxaparin/bivaludUFH/Enoxaparin/bivaludUFH/Enoxaparin/bivalud；非紧急介入的病人，非紧急介入的病人，非紧急介入的病人，非紧急介入的病人，UFH UFH UFH UFH 和其他和其他和其他和其他LMWH LMWH LMWH LMWH 与与与与fondaparinux fondaparinux fondaparinux fondaparinux 的疗效的疗效的疗效的疗效/平安比较尚不清楚，故不推荐使用平安比较尚不清楚，故不推荐使用平安比较尚不清楚，故不推荐使用平安比较尚不清楚，故不推荐使用C新新/老指南对老指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐治疗中肝素抗凝的推荐ACACC/AHA,STEMI 2004ACC/AHA,STEMI 2004ACC/AHA,STEMI 2004ACC/AHA,STEMI 2004：所有接受经皮或手术血运：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受重建的患者均应接受 UFHUFHESC STEMI 2003ESC STEMI 2003ESC STEMI 2003ESC STEMI 2003：STEMISTEMI病人病人PCIPCI时应用时应用 UFH 是是标准治疗方法标准治疗方法ESC PCI 2003ESC PCI 2003ESC PCI 2003ESC PCI 2003：对于所有进行对于所有进行PCIPCI手术的手术的NSTE-NSTE-ACSACS患者，推荐应用患者，推荐应用 UFH 治疗治疗CB一、新的指南一、新的指南/共识对共识对 LMWH的建议的建议3 3LMWH LMWH LMWH LMWH 在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在依诺肝素在依诺肝素在依诺肝素在ACSACSACSACS抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用抗凝中的标准应用依诺肝素作为依诺肝素作为依诺肝素作为依诺肝素作为LMWHLMWHLMWHLMWH的代表得到确认的代表得到确认的代表得到确认的代表得到确认1 12 2?专家共识专家共识?治疗建议：使用对象治疗建议：使用对象n nUA/NSTEMIn n除非方案24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论 接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。n nSTEMIn n依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。使用剂量使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐去除率调整用药剂量按照年龄、体重、肌酐去除率调整根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：12小时，小时，建议在建议在PCI过程中按常规抗凝治疗过程中按常规抗凝治疗注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用形成，必要时增加抗凝药物的使用术中无需术中无需追加追加接受过接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无需追加依诺肝素小时内，无需追加依诺肝素中国专家：依诺肝素应用于中国专家：依诺肝素应用于中国专家：依诺肝素应用于中国专家：依诺肝素应用于PCIPCI术中抗凝平安有效术中抗凝平安有效术中抗凝平安有效术中抗凝平安有效XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统接触性血栓途径接触性血栓途径外源性凝血系统外源性凝血系统自身血栓途径自身血栓途径PCI术中抗凝剂的选择：修订的凝血模式术中抗凝剂的选择：修订的凝血模式XIIa血小板血小板激活激活现在知道现在知道XII因子因子在自身的凝血过程在自身的凝血过程中并无作用，仅仅中并无作用，仅仅在有异物存在时才在有异物存在时才有作用，如有作用，如全血全血/血浆血浆加加入白陶土入白陶土作作ACT/APTT测测定时定时ACT的延长与肝素类药物的抗的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关活性相关常用抗凝药物预防接触性血栓的能力常用抗凝药物预防接触性血栓的能力vv普通肝素：有较强的抗普通肝素：有较强的抗普通肝素：有较强的抗普通肝素：有较强的抗IIaIIaIIaIIa活性活性活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强 vv低分子肝素：有较弱的抗低分子肝素：有较弱的抗低分子肝素：有较弱的抗低分子肝素：有较弱的抗IIaIIaIIaIIa活性活性活性活性 抑制接触性血栓的能力较弱抑制接触性血栓的能力较弱抑制接触性血栓的能力较弱抑制接触性血栓的能力较弱 vv戊糖：无抗戊糖：无抗戊糖：无抗戊糖：无抗IIaIIaIIaIIa活性活性活性活性 抑制接触性血栓的能力极弱抑制接触性血栓的能力极弱抑制接触性血栓的能力极弱抑制接触性血栓的能力极弱vv水蛭素类：有较强抗水蛭素类：有较强抗水蛭素类：有较强抗水蛭素类：有较强抗IIaIIaIIaIIa活性活性活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强PCIPCI术中术中术中术中PCIPCI术中术中术中术中PCIPCI术中术中术中术中PCIPCI术中术中术中术中 X?专家共识专家共识专家共识专家共识?治疗建议：介入治疗术治疗建议：介入治疗术治疗建议：介入治疗术治疗建议：介入治疗术n n不推荐普通肝素与依诺肝素混用，及不同低分子肝素之间不推荐普通肝素与依诺肝素混用，及不同低分子肝素之间不推荐普通肝素与依诺肝素混用，及不同低分子肝素之间不推荐普通肝素与依诺肝素混用，及不同低分子肝素之间 交叉使用。交叉使用。交叉使用。交叉使用。n n不推荐非复杂不推荐非复杂不推荐非复杂不推荐非复杂PCIPCI术后常规抗凝治疗，可立即或者术后常规抗凝治疗，可立即或者术后常规抗凝治疗，可立即或者术后常规抗凝治疗，可立即或者2424小小小小时内停止抗凝治疗时内停止抗凝治疗时内停止抗凝治疗时内停止抗凝治疗n n不推荐常规检测不推荐常规检测不推荐常规检测不推荐常规检测ACTACT或抗或抗或抗或抗XaXa因子活性，出血高危患者必因子活性，出血高危患者必因子活性，出血高危患者必因子活性，出血高危患者必要时监测抗要时监测抗要时监测抗要时监测抗XaXa因子活性。因子活性。因子活性。因子活性。n n严重肾功能障碍患者肌酐去除率严重肾功能障碍患者肌酐去除率严重肾功能障碍患者肌酐去除率严重肾功能障碍患者肌酐去除率30ml/min40404040年，但疗效尚存争议年，但疗效尚存争议年，但疗效尚存争议年，但疗效尚存争议n n在在在在STEMISTEMISTEMISTEMI患者溶栓治疗中，与抚慰剂或空白对照相比，患者溶栓治疗中，与抚慰剂或空白对照相比，患者溶栓治疗中，与抚慰剂或空白对照相比，患者溶栓治疗中，与抚慰剂或空白对照相比，n n UFH UFH UFH UFHi.v.i.v.i.v.i.v.不能减少死亡不能减少死亡不能减少死亡不能减少死亡/再梗死，且出血危险增高再梗死，且出血危险增高再梗死，且出血危险增高再梗死，且出血危险增高UFH+阿司匹林更好阿司匹林更好阿司匹林单药更好阿司匹林单药更好0.11.010Eikelboom et al.Circulation 2005;112:3855-67院内院内/7天天UFH对照对照OR95%CI再梗死再梗死3.5%3.3%死亡死亡4.8%4.6%卒中卒中1.8%0.7%颅内出血颅内出血0.8%0.2%大出血大出血4.2%3.4%轻微出血轻微出血19.6%12.5%4 4项试验：项试验：2 2项用链激酶，项用链激酶，1 1项用阿替普酶，项用阿替普酶，1 1项用项用anistreplseanistreplse，n=1239n=12391.080.581.991.040.621.782.550.857.682.300.598.951.210.672.181.721.222.43新指南对新指南对 UFH 的推荐的推荐IIIaIIbIIIA接受溶栓药物再灌注治疗的患者应在接受溶栓药物再灌注治疗的患者应在48h48h内进行抗凝治疗内进行抗凝治疗 在住院期间持续抗凝，达在住院期间持续抗凝，达8 8天因延长天因延长UFHUFH治疗时间可使治疗时间可使HITHIT发生危发生危险增高，如抗凝时间险增高，如抗凝时间48h48h，建议予非，建议予非UFHUFH抗凝治疗方案抗凝治疗方案疗效确定的疗效确定的UFHUFH抗凝方案抗凝方案:初始治疗：静推初始治疗：静推60U/kg(60U/kg(最大剂量最大剂量4000U)4000U)，继以，继以12U/kg/h12U/kg/h静滴静滴(最最大剂量大剂量1000U/h)1000U/h)，调整剂量控制倍，调整剂量控制倍(约约50-7050-70秒秒)PCI PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受患者的抗凝治疗方案：初始接受UFHUFH治疗者，术中需额外静推治疗者，术中需额外静推UFHUFH，应考虑是否接受了，应考虑是否接受了GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa治疗。治疗。接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予UFHUFH可能是可行的可能是可行的CC2007200720072007年的新指南对年的新指南对年的新指南对年的新指南对 UFH UFH UFH UFH 推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放尽管如此，它们对尽管如此，它们对尽管如此，它们对尽管如此，它们对 UFHUFHUFHUFH仍然保持了足够的重视，肯定了仍然保持了足够的重视，肯定了仍然保持了足够的重视，肯定了仍然保持了足够的重视，肯定了UFH UFH UFH UFH 的抗凝疗效的抗凝疗效的抗凝疗效的抗凝疗效对对对对UFHUFHUFHUFH的抗凝治疗给出了更详细的推荐的抗凝治疗给出了更详细的推荐的抗凝治疗给出了更详细的推荐的抗凝治疗给出了更详细的推荐/限制：抗凝时间限制：抗凝时间限制：抗凝时间限制：抗凝时间48484848小时的患者，选择非小时的患者，选择非小时的患者，选择非小时的患者，选择非UFHUFHUFHUFH抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按aPTTaPTTaPTTaPTT调整剂量；调整剂量；调整剂量；调整剂量；PCIPCIPCIPCI患者术中加用应考虑患者术中加用应考虑患者术中加用应考虑患者术中加用应考虑GP GP GP GP IIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIa的使用：链激酶溶栓者给的使用：链激酶溶栓者给的使用：链激酶溶栓者给的使用：链激酶溶栓者给UFHUFHUFHUFH疗效不肯定疗效不肯定疗效不肯定疗效不肯定B20072007年年年年ACC/AHA STEMIACC/AHA STEMI指南对指南对指南对指南对UFHUFH的推荐的推荐的推荐的推荐水蛭素直接抗凝血酶，水蛭素直接抗凝血酶，水蛭素直接抗凝血酶，水蛭素直接抗凝血酶，BivalirudinBivalirudin17个国家个国家450个医疗中心个医疗中心13819例中例中/高危高危ACS病人病人远期存活率远期存活率/缺血事件无差异，大出血明显减少，总临床事件下降缺血事件无差异，大出血明显减少，总临床事件下降减化治疗方案、降低医疗费用减化治疗方案、降低医疗费用对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐I IIaIIb发生肝素导致的血小板减少症发生肝素导致的血小板减少症HIT的患者，可考虑用比伐的患者，可考虑用比伐卢定作为替代肝素的链激酶溶栓的辅助治疗选择。卢定作为替代肝素的链激酶溶栓的辅助治疗选择。治疗用量可参考治疗用量可参考HERO试验：试验：0.25mg/kg静推，最初静推，最初12小时小时内继以内继以0.5mg/kg/h静脉输入，随后静脉输入，随后36小时，以小时，以0.25mg/kg/h静静脉输入。如果在最初脉输入。如果在最初12小时内小时内aPTT75秒秒,应减慢输注速率应减慢输注速率.BPCIPCIPCIPCI患者抗凝患者抗凝患者抗凝患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受比伐卢定可能也可以用于初始接受比伐卢定可能也可以用于初始接受比伐卢定可能也可以用于初始接受 UFHUFHUFHUFH治疗的患者治疗的患者治疗的患者治疗的患者20072007年的指南比照伐卢定的建议年的指南比照伐卢定的建议年的指南比照伐卢定的建议年的指南比照伐卢定的建议C20042004年年年年ACC/AHA STEMIACC/AHA STEMI指南指南指南指南磺达肝癸钠磺达肝癸钠Fondaparinux 47个国家个国家576个医疗中心，个医疗中心，20078例例ACS病人病人随机分组治疗随机分组治疗62天天30天天死亡死亡/心梗心梗/心绞痛无区别心绞痛无区别9天大出血下降近天大出血下降近50%30/180天死亡率分别降低天死亡率分别降低11%/17%解读解读OASIS 5 OASIS 5 依诺肝素组出血增加的可能原因依诺肝素组出血增加的可能原因依诺肝素组出血增加的可能原因依诺肝素组出血增加的可能原因分析分析分析分析n n缺乏高危患者剂量调整：老年患者没有进行调整剂量 Extract TIMI 25 根据实验经验推荐75岁依诺肝素平安剂量为0.75mg/kg s.c.Bidn n交替治疗增加出血危险：随机分组前，患者已接受UFH或LMWH的开放性治疗。这样的交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。The SYNERGY Trial Investigators,2004;292:45-54,JAMA)n n过度抗凝治疗：“PCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上，需额外加用一次普通肝素，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见的一般为8小时。根据依诺肝素血液动力学依据，PK为3-5小时。过早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的Xa因子活性仍处于顶峰状态，导致过度抗凝。n n 过度抗凝治疗：过度抗凝治疗：过度抗凝治疗：过度抗凝治疗：“PCI“PCI“PCI“PCI术前，最后一次依诺肝素给药术前，最后一次依诺肝素给药术前，最后一次依诺肝素给药术前，最后一次依诺肝素给药6 6 6 6小时以上，需额外小时以上，需额外小时以上，需额外小时以上，需额外加用一次普通肝素，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见加用一次普通肝素，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见加用一次普通肝素，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见加用一次普通肝素，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见的一般为的一般为的一般为的一般为8888小时。根据依诺肝素血液动力学依据，小时。根据依诺肝素血液动力学依据，小时。根据依诺肝素血液动力学依据，小时。根据依诺肝素血液动力学依据，PKPKPKPK为为为为3-53-53-53-5小时。过小时。过小时。过小时。过早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的XaXaXaXa因子活性仍处于顶峰状态，导因子活性仍处于顶峰状态，导因子活性仍处于顶峰状态，导因子活性仍处于顶峰状态，导致过度抗凝。致过度抗凝。致过度抗凝。致过度抗凝。交替治疗增加出血危险交替治疗增加出血危险：SYNERGYSYNERGY研究已经证实交替使用抗研究已经证实交替使用抗凝药物会增加出血危险，并带来死亡凝药物会增加出血危险，并带来死亡/心梗发生率增加。在心梗发生率增加。在OASIS5OASIS5中绝大多数患者同时使用中绝大多数患者同时使用UFHUFH和克赛和克赛出血发生率出血发生率：以往：以往6 6项克赛临床研究大出血发生率项克赛临床研究大出血发生率(0.3-(0.3-2.9%)2.9%)明显低于明显低于OASIS5OASIS5 中的大出血发生率中的大出血发生率(4.1%)(4.1%)抗凝药物叠加使用抗凝药物叠加使用：UFHUFH分别与克赛和安卓叠加的病人数分别与克赛和安卓叠加的病人数OASIS5 OASIS5 克赛组患者加用全剂量克赛组患者加用全剂量UFHUFH的病人数是磺达肝癸钠组的病人数是磺达肝癸钠组的的两倍两倍两倍两倍价格可能成为它们广泛应用的障碍价格可能成为它们广泛应用的障碍 在国外，磺达肝癸钠的价格约是依诺肝素的两倍在国外，磺达肝癸钠的价格约是依诺肝素的两倍在国外，磺达肝癸钠的价格约是依诺肝素的两倍在国外，磺达肝癸钠的价格约是依诺肝素的两倍 新抗凝剂的研究仍然太少且有争议，相关的许多问题还待澄清新抗凝剂的研究仍然太少且有争议，相关的许多问题还待澄清新抗凝剂的研究仍然太少且有争议，相关的许多问题还待澄清新抗凝剂的研究仍然太少且有争议，相关的许多问题还待澄清 保守保守/溶栓治疗策略溶栓治疗策略 介入治疗策略介入治疗策略ESCESC指南指南指南指南ACC/AHAACC/AHA指南指南指南指南ESCESC指南指南指南指南ACC/AHAACC/AHA指南指南指南指南UFHUFHI CI CI AI AI CI CI AI A依诺肝素依诺肝素IIa-BIIa-BI AI AIIa-BIIa-BI AI A磺达肝癸钠磺达肝癸钠I B/IIII B/III B BI B*I B*不推荐不推荐 I BI B比伐卢定比伐卢定比伐卢定比伐卢定I BI BI BI B总总 结结 UFH UFH虽然推荐有所降低，但仍然是重要的抗凝治疗药物虽然推荐有所降低，但仍然是重要的抗凝治疗药物 在在ACS ACS 患者的抗凝治疗中，患者的抗凝治疗中，LMWH LMWH 取代取代 UFH UFH 的趋势已逐渐明朗，依诺肝素成为的趋势已逐渐明朗，依诺肝素成为 唯一推荐的唯一推荐的LMWHLMWH；不管病人介入与否都得到指南强力推荐，地位明显上升；不管病人介入与否都得到指南强力推荐，地位明显上升 为推广和标准依诺肝素的应用，中国专家共识对其适用对象、使用方法为推广和标准依诺肝素的应用，中国专家共识对其适用对象、使用方法/剂量剂量/时时 间、本卷须知作出推荐间、本卷须知作出推荐 由于研究说明比伐卢定和磺达肝癸钠的疗效与依诺肝素相当，由于研究说明比伐卢定和磺达肝癸钠的疗效与依诺肝素相当，OASIS 5OASIS 5结果中平安性结论存结果中平安性结论存在很大争议；并且后者不推荐单用于在很大争议；并且后者不推荐单用于 PCI PCI 治疗的患者治疗的患者 关注出血危险，对于出血高危险的人群，应调整给药方案。关注出血危险，对于出血高危险的人群，应调整给药方案。ACS抗凝治疗：依诺肝素的治疗谱可以贯穿依诺肝素的治疗谱可以贯穿ACS治疗始终，治疗始终，无论保守还是介入治疗都可带来显著获益无论保守还是介入治疗都可带来显著获益