抗真菌药物分类和指南推荐ppt课件

1.抗真菌药物的分类介绍和指南解读抗真菌药物的分类介绍和指南解读默沙东默沙东 医学部医学部徐萍徐萍1.抗真菌药物的分类介绍和指南解读默沙东 医学部22012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。念珠念珠菌与曲霉是最菌与曲霉是最常见的致病真菌常见的致病真菌2.念珠菌曲霉菌隐球菌其他丝状真菌其他酵母菌0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%全球亚洲Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-62012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，3普通病房普通病房血液恶性血液恶性肿瘤肿瘤造血干细造血干细胞移植胞移植HIVHIV新生儿监新生儿监护病房护病房实体器实体器官移植官移植实体肿瘤实体肿瘤外科外科(非移植非移植)合计合计(n(n=3,640)=3,640)(n(n=1,010)=1,010)(n=377)(n=377)(n(n=263)=263)(n=54)(n=54)(n=886(n=886)(n=863)(n=863)(n(n=1,906)=1,906)(n=6031)(n=6031)念珠菌属念珠菌属81.781.742.642.631.631.632.732.796.396.357.257.289.289.291.291.27575隐球菌属隐球菌属4.04.02.12.10.00.048.748.70.00.06.46.41.61.61.01.04.54.5其它酵母菌其它酵母菌*1.21.23.33.32.72.73.43.40.00.01.01.01.21.20.80.81.41.4曲霉菌属曲霉菌属8.38.333.833.850.750.74.94.91.91.926.026.04.94.93.43.412.312.3接合菌接合菌1.11.15.25.26.46.41.11.11.91.91.71.70.00.00.60.61.41.4其它霉菌其它霉菌*1.61.67.67.66.46.41.51.50.00.04.74.71.31.31.51.52.72.7地方性真菌地方性真菌1.91.91.21.20.50.51.61.60.00.02.62.60.80.80.70.71.61.62004-20082004-2008年间美国医院内年间美国医院内IFIIFI病原体的病原体的分布分布(%)(%)*其它酵母包括其它酵母包括6 6例马拉色菌属例马拉色菌属 ，2626例肺孢子菌，例肺孢子菌，1212例红酵母，例红酵母，2121例啤酒酵母和例啤酒酵母和6 6例毛孢子菌例毛孢子菌*其它霉菌包括其它霉菌包括2 2例支顶孢菌例支顶孢菌,9,9例交链孢霉例交链孢霉,3,3例双极孢菌，例双极孢菌，5353例镰刀霉，例镰刀霉，1010例拟青霉菌例拟青霉菌,13,13例赛多孢子菌，例赛多孢子菌，6 6例足分枝霉菌和例足分枝霉菌和1 1例白例白色簇孢霉色簇孢霉 Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153念珠念珠菌与曲霉是最菌与曲霉是最常见的致病真菌常见的致病真菌普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器4系统性抗真菌药物研发时间表系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净米卡芬净泊沙康唑1950 1960 1970 1980 1990 2000两性霉素B氟胞嘧啶酮康唑氟康唑伊曲康唑脂质体两性霉素B卡泊芬净伏立康唑系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净米卡芬净泊沙康唑1950 5伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑脂质体两性霉素脂质体两性霉素脂质体两性霉素脂质体两性霉素B B B B伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑卡泊卡泊卡泊卡泊芬净芬净芬净芬净米卡米卡米卡米卡芬净芬净芬净芬净多烯类多烯类唑类唑类棘白菌素棘白菌素两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B B B系统性抗真菌药：中国系统性抗真菌药：中国氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑泊沙泊沙泊沙泊沙康唑康唑康唑康唑伊曲康唑脂质体两性霉素B伏立康唑卡泊芬净米卡芬净多烯类唑类棘6随才器使，相得益彰 尺有所短，寸有所长随才器使，相得益彰 尺有所短，寸有所长7OutlineOutline作用机制作用机制流调和药物敏感性 PKPD安全性指南回顾Outline作用机制流调和药物敏感性 PKPD安全性指南回8真菌细胞壁真菌细胞壁双层磷脂膜双层磷脂膜麦角固醇麦角固醇-(1,6)-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-(1,3)-葡聚糖葡聚糖GS卡泊芬净卡泊芬净 抑制葡聚糖抑制葡聚糖合成酶合成酶合成，影响合成，影响细胞壁合成细胞壁合成唑唑类类 羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇为麦角固醇:氟康唑氟康唑,伏立康唑等伏立康唑等多烯类多烯类 与固醇结合与固醇结合:两性霉素两性霉素B,B,两性两性霉素霉素B B脂质体脂质体抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制细胞壁胞壁细胞膜胞膜细胞核胞核真菌细胞壁麦角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,9抗真菌药物分类：杀菌剂抗真菌药物分类：杀菌剂oror抑菌剂抑菌剂抗真菌药物抗真菌药物抗真菌效果抗真菌效果念珠菌念珠菌曲霉曲霉AmBAmB杀菌剂杀菌剂唑类唑类抑菌剂抑菌剂伏立康唑伏立康唑抑菌剂抑菌剂杀菌剂？杀菌剂？棘白菌素棘白菌素杀菌剂杀菌剂抑菌剂抑菌剂Expert Opin.Pharmacother.2008;9(6):927-935.对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂抗真菌药物抗真菌效果念珠菌曲910电镜照片：白色念珠菌暴露于电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A)(A)对照；对照；(B)(B)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=80%=80%MICMIC；(C)(C)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=100%MIC=100%MIC。比例尺为。比例尺为1 mm1 mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999Diagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:758033:7580体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用A AB BC C电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，11Outline作用机制作用机制流调和药物敏感性 PKPD安全性指南回顾Outline作用机制流调和药物敏感性 PKPD安全性指南回12CHIF-Net：2009年-2010年，中国12家医院微生物实验室（ICU标本占34.3%），全身各部位标本814株酵母菌（血液标本42.9%）China-scan：2009.11.1-2011.4.30，全国63家医院，67个ICU，侵袭性念珠菌感染 306 例，95%患者以念珠菌血症为唯一诊断依据白念34%近平滑21%热带15%光滑11%克柔2%葡萄牙1%其他念珠菌5%隐球菌8%其他酵母菌2%白念40%近平滑21%热带17%光滑13%希木龙4%季也蒙1%菌膜1%其他2%J.Clin.Microbiol.2012,50(12):3952J Antimicrob Chemother.2014;69(1):162-7非白念珠菌比例升高（中国）非白念珠菌比例升高（中国）CHIF-Net：China-scan：J.Clin.M13白念光滑热带近平滑100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%氟康唑伏立康唑CHIF-Net（2009-2010）：CHIF-Net（2009-2012）：光滑热带近平滑100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%氟康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素BJAC.2015;70(3):802-10中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性ChifnetChifnetCHIF-Net（2009-2010）：CHIF-Net（214China-scan：2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的多中心前瞻性观察性研究。白念光滑热带近平滑00.10.20.30.40.50.60.70.80.91氟康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B伊曲康唑J Antimicrob Chemother.2014;69(1):162-7中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scanChina-scanChina-scan：2009,11-2011,4 中国重15结论结论中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。从整体药敏数据看，氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降，不再适合用作念珠菌感染经验性用药。从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。结论中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者 依据EORTC诊断标准 Lin,et al(欧美日1995-2001)PATH（北美2004-2008）SAIF（法国2005-2007）0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%1.6%5.5%4.3%hematological malignancySOTHSCTSolid tumorJournal of Infection,2012,65,453-464 Clin Microbiol Infect 2011;17:18821889Clinical Infectious Diseases 2001;32:35866曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者 依据EOR1617常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 黄曲霉黄曲霉烟曲霉烟曲霉黑曲霉黑曲霉土曲霉土曲霉构巢曲霉构巢曲霉曲霉体外药敏：国内数据曲霉体外药敏：国内数据国内国内8 8家医院检验科历时家医院检验科历时3 3年，收集年，收集107107株曲霉，由协和医院统一采用株曲霉，由协和医院统一采用EtestEtest方法方法进行药敏检测进行药敏检测常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性Chinese Medical18Outline作用机制作用机制流调和药物敏感性 PKPD安全性指南推荐Outline作用机制流调和药物敏感性 PKPD安全性指南推19参数参数泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑生物利用度生物利用度受食物影响受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)Vd/F(L/kg)7-257-250.7-0.8114.6T Tmaxmax(h)(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T T1/21/2(h)(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原 形 从 尿中排出肝1%原 形 从 尿中排出肝9020泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度1.Conte et al,Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-7072.Crandon et al.Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107 泊沙康唑1伏立康唑2血浆2.08 g/ml2.2 g/ml肺泡细胞87.7 g/ml14.4 g/ml泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。1泊沙康唑:400mg(bid)15剂超过8天2伏立康唑:第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量;第二天 4mg/kg bid;第三天单剂 4mg/kg泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度1.Conte et al,21参数参数泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑生物利用度生物利用度受食物影响受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)Vd/F(L/kg)7-257-250.7-0.8114.6T Tmaxmax(h)(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T T1/21/2(h)(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原 形 从 尿中排出肝1%原 形 从 尿中排出肝9022棘白菌素棘白菌素PKPDPKPD特点特点卡泊芬净卡泊芬净阿尼芬净阿尼芬净米卡芬净米卡芬净蛋白结合率(%)979999.8是否 CYP3A底物否否CYP3A底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿 41%粪 34%尿 4g4g可引起肾功可引起肾功能不可逆的能不可逆的损害。损害。肌酐清除率肌酐清除率 50ml/min 50ml/min，剂量减半剂量减半*肌酐清除率肌酐清除率 30ml/min 30ml/min时，不推荐静时，不推荐静脉给药脉给药*肌酐清除率肌酐清除率 50ml/min 50ml/min时，时，不推荐静脉给不推荐静脉给药药无需调整剂无需调整剂量量氟康唑中国说明书 美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整-中重度肾功能损25Outline作用机制药物敏感性 PKPD安全性安全性指南回顾Outline作用机制药物敏感性 PKPD安全性指南回顾26抗真菌药物的常见不良反应抗真菌药物的常见不良反应Mayo Clin Proc.2011;86(8):805-817肝脏肾脏 中枢神经系统视觉皮肤胃肠道心脏输液相关反应骨髓抑制抗真菌药物的常见不良反应Mayo Clin Proc.2027抗真菌药物安全性的荟萃分析抗真菌药物安全性的荟萃分析Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-19一项系统回顾/荟萃分析39 RCTs，8745名患者评估抗真菌药物耐受性和肝脏毒性抗真菌药物安全性的荟萃分析Wang JL et al.An28研究结果：研究结果：由于不良反应终止治疗的比例由于不良反应终止治疗的比例Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-1913.4%13.4%18.8%18.8%2.2%2.2%9.5%9.5%8.4%8.4%3.8%3.8%3.6%3.6%唑类唑类棘白菌素类棘白菌素类研究结果：由于不良反应终止治疗的比例Wang JL et a29研究结果：研究结果：由于肝酶升高而终止治疗比例Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-190.4%0.4%1.5%1.5%0.7%0.7%NANA0.8%0.8%0.2%0.2%2.7%2.7%唑类唑类棘白菌素类棘白菌素类NA:无数据研究结果：由于肝酶升高而终止治疗比例Wang JL et a30棘白菌素棘白菌素安全性安全性米卡芬净上市后安全性调查米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2005.11(2002.12-2005.11 日本）日本）卡泊卡泊芬净芬净1515年临床研究安全性回顾年临床研究安全性回顾(1995-2010(1995-2010 全球）全球）共调查1074例使用米卡芬净的患者。共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者。最常最常见见AE9.30%6.50%6.00%5.20%发生率发热ALT升高AST升高寒颤0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%8.00%9.00%10.00%药物相关不良反应最常最常见见AE16.80%9.50%4.70%4.50%发发生率生率肝胆功肝胆功能异常能异常血液及血液及淋巴系淋巴系统统异常异常代代谢谢及及营营养异养异常常肾脏肾脏及及泌尿道泌尿道异常异常0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%药物相关不良反应A.L.Ngai et al.Int J Antimicrob Agents(2011)Tomoko Hanadate J Infect Chemother(2011)17:622632棘白菌素安全性米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2031黑黑框警告：框警告：米卡芬净欧盟米卡芬净欧盟说明书说明书黑框警告黑框警告在在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化变化：推荐进行推荐进行ALT/ASTALT/AST监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肝细胞肿瘤，肿瘤，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。Adapted from Micafungin Prescribing Information.黑框警告：米卡芬净欧盟说明书黑框警告Adapted fro32唑类药物的相互作用唑类药物的相互作用1.Drug interactions.Med Letter.2003;45(W1158B):4648.2.Wexler D,et al.Eur J Pharm Sci.2004;21:645-653.泊沙康唑不是CYP酶系统底物1 ，仅抑制CYP3A42唑类药物的相互作用1.Drug interactions.33唑类药物唑类药物免疫抑制剂免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用糖皮质激素糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关化疗药化疗药增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h24h后，后，才开始唑类治疗才开始唑类治疗心血管药物心血管药物增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑唑,伏立康唑合用伏立康唑合用胃肠药胃肠药与与H2H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美拉唑剂量减半拉唑剂量减半抗组胺药抗组胺药增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用单克隆抗体单克隆抗体减低减低CD20CD20单抗的肿瘤杀伤作用单抗的肿瘤杀伤作用氟喹诺酮抗氟喹诺酮抗生素生素延长延长QTQT间期风险，尖端扭转型室速（间期风险，尖端扭转型室速（TdPTdP）风险）风险镇定剂镇定剂抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用仑合用利福霉素利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露极大降低唑类药物的血中暴露Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854*Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.唑唑类与其类与其他他药物相互作用药物相互作用唑类药物免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫34Adapted from Caspofungin US Prescribing Information;Micafungin US Prescribing Information;Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005;45:954-60药物药物卡泊芬净卡泊芬净1米卡芬净米卡芬净环孢霉素环孢霉素 卡泊芬净卡泊芬净AUC(35%)16%环孢霉素清除环孢霉素清除他克莫司他克莫司他克莫司他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);unknown西罗莫司西罗莫司 No data 西罗莫司西罗莫司 AUC(21%)硝苯地平硝苯地平No data 硝苯地平硝苯地平 AUC(18%)Cmax(43%)利福平利福平卡泊芬净稳态血药浓度卡泊芬净稳态血药浓度unknown棘白棘白菌菌素与其素与其他他药物相互作用药物相互作用Adapted from Caspofungin US Pr35Outline作用机制药物敏感性 PKPD安全性安全性指南回指南回顾Outline作用机制药物敏感性 PKPD安全性指南回顾36真菌专项指南回顾真菌专项指南回顾国外指南：国外指南：国内指南：国内指南：中国血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）中华内科杂志 2013年8月第52卷第8期中国重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）中华内科杂志 2007年11月第46卷第11期2009IDSA2009IDSA念珠菌病专念珠菌病专项指南项指南 InfectiousInfectious Diseases Society of America Diseases Society of America美国美国感染性疾病学会感染性疾病学会 Clinical Infectious Diseases 2009;48:503352012 ESCMID2012 ESCMID念珠菌念珠菌专项指南专项指南 欧洲临床微生物与感染性疾病学会欧洲临床微生物与感染性疾病学会Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl.7):19372008 IDSA2008 IDSA曲霉病专曲霉病专项指南项指南 InfectiousInfectious Diseases Society of America Diseases Society of America美国美国感染性疾病学会感染性疾病学会 Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760ECIL-3ECIL-3欧洲白血病感染会议指南第三版欧洲白血病感染会议指南第三版 Bone Marrow Transplantation(2011)46,709718真菌专项指南回顾国外指南：2009IDSA念珠菌病专项指南 37氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药（A-I）棘白菌素类：重症（血流动力学不稳定）、有唑类暴露史、光滑念珠菌。氟康唑：轻症患者、无唑类暴露史、近平滑念珠菌。伏立康唑对于念珠菌血症有效（A-I），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-III）Clinical Infectious Diseases 2009;48:503352009 IDSA2009 IDSA念珠菌专项指南念珠菌专项指南氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药（A-I）Clinical 382012 ESCMID2012 ESCMID药药 物物SoRQoE参考文献参考文献评评 论论两性霉素两性霉素B、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钠、任何剂量任何剂量DIUllmann CID 2006Bates CID 2001Anaissie CID 1996Rex NEJM 1994Philips EJCMID 1995Mora-Duarte NEJM 2002两性霉素两性霉素B、脂质体脂质体BIKuse Lancet 2007Dupont Crit Care 2009与米卡芬净的疗效相与米卡芬净的疗效相似似毒性高于米卡芬净毒性高于米卡芬净两性霉素两性霉素B、脂质复合体脂质复合体CIIaAnaissie ICAAC 1995Ito CID 2005两性霉素两性霉素B、胶质分散体胶质分散体DIIuNoskin CID 1998主要是免疫功能受损主要是免疫功能受损的患者的患者(HCT,haem/onc 或或SOT)，而非，而非ICU患者患者 不再推荐使用不再推荐使用传统的两性霉素传统的两性霉素B B 2012 ESCMID药 物SoRQoE参考文献评 论两39药药 物物SoR QoE参考文献参考文献评评 论论氟康唑氟康唑CIAnaissie CID 1996Rex NEJM 1994Rex CID 2003Philips EJCMID 1995Reboli NEJM 2007Tuil CCM 2003Abele-Horn Infect 1996Leroy CCM 2009Gafter-Gvili Mayo Clin Proc 2008抗菌谱有限抗菌谱有限劣于阿尼芬净劣于阿尼芬净(特别特别是是在高在高APACHE评分的亚评分的亚组中组中)近平滑念珠菌近平滑念珠菌伊曲康伊曲康唑唑DIIaTuil CCM 2003(abstract)泊沙康泊沙康唑唑DIIINo reference found只能口服只能口服伏立康伏立康唑唑BIKullberg Lancet 2005Ostrosky EJCMID 2003Perfect CID 2003与棘白菌素类相比，抗与棘白菌素类相比，抗菌谱有限菌谱有限药物药物-药物相互作用药物相互作用肾功能损害患者肾功能损害患者IV需要需要TDM氟康唑氟康唑 不太不太推荐推荐 2012 ESCMID2012 ESCMID药 物SoRQoE参考文献评 论氟康唑CIAnaissie 40药药 物物SoR QoE参考文献参考文献评评 论论阿尼芬净阿尼芬净200/100AIReboli NEJM 2007广谱广谱耐药罕见耐药罕见杀灭真菌杀灭真菌当地流行病学当地流行病学近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌安全性特征安全性特征与卡泊芬净相比，药物与卡泊芬净相比，药物-药物相药物相互作用较少互作用较少卡泊芬净卡泊芬净70/50AIMora-Duarte NEJM 2002Pappas CID 2007大部分与上述特征相同大部分与上述特征相同米卡芬净米卡芬净100AIKuse Lancet 2007Pappas CID 2007大部分与上述特征相同大部分与上述特征相同考虑欧盟黑框警告标签考虑欧盟黑框警告标签棘白菌棘白菌素类均为素类均为A-IA-I推荐推荐2012 ESCMID2012 ESCMID药 物SoRQoE参考文献评 论阿尼芬净200/100AI432008 IDSA2008 IDSA曲霉专项指南曲霉专项指南LFAmB、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑（A-1）经验性经验性治疗治疗2008 IDSA曲霉专项指南LFAmB、卡泊芬净、伊曲康唑44侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆转（如皮质醇用量减少）或中性粒细胞减少症的恢复。抗真菌疗程尚不确定，一般建议至少持续6-12周，对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病情缓解。侵袭性曲霉病成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆45ECIL-3ECIL-3和和中国血液病中国血液病/恶性肿瘤恶性肿瘤IFDIFD诊治指南诊治指南推荐推荐ECIL-3ECIL-3中国血液病中国血液病IFDIFD治疗指南治疗指南开始时机开始时机广谱抗生素治疗广谱抗生素治疗4-74-7天仍发热天仍发热广谱抗生素治疗广谱抗生素治疗96h96h无效者，或无效者，或者起初有效但者起初有效但3 37d7d后再出现发后再出现发热热药物推荐药物推荐LFAmBLFAmB、卡泊芬净（、卡泊芬净（A-IA-I）伊曲康唑、伏立康唑（伊曲康唑、伏立康唑（B-IB-I）伊曲康唑、两性霉素伊曲康唑、两性霉素B B、卡泊芬、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净净、伏立康唑、米卡芬净注意事项注意事项有唑类暴露史有唑类暴露史 不宜选用唑类不宜选用唑类近年来曲霉菌和非白念珠菌近年来曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显增高，而感染的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所下降，白念珠菌感染则有所下降，氟康唑已不适合作为经验治氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，应综合考虑疗的可选药物，应综合考虑药物价值效能比及患者的药物价值效能比及患者的具体情况选择药物具体情况选择药物 粒缺患者在使用广谱抗生素的情况下仍然出现持续发热4-7天或反复发热时，需要启动经验性抗真菌治疗（ECIL-3）。ECIL-3和中国血液病/恶性肿瘤IFD诊治指南推荐ECIL46目前常用抗目前常用抗IFDIFD药物的儿科适应症药物的儿科适应症药物名称药物名称中国儿科适应症中国儿科适应症AMB静脉及鞘内给药剂量以体重计算均同成人，应限用最小有效剂量 L-AMB锋克松：10岁以上儿童常用量均同成人，即按体重计算静脉滴注剂量。尚未观察10岁以下儿童使用本品的安全性和有效性安浮特克：对于成年人和儿童，根据要求可按3.0-4.0mg/kg/天的剂量使用。若无改善或真菌感染恶化，剂量可增至6mg/kg/天氟康唑氟康唑自新生儿体内排出缓慢。不大于2周的患儿剂量可按年长小儿，但应每72小时给药一次。出生后3-4周的患儿，给予相同剂量，每48小时给药一次伏立康唑因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐2岁以下儿童使用本品泊沙康唑13岁以上儿童卡泊芬净3个月以上儿童，按体表面积给药伊曲康唑和米卡芬净在中国无儿科适应症各药物中国说明书目前常用抗IFD药物的儿科适应症药物名称中国儿科适应症AMB47总结总结氟康唑对非白念的敏感性下降，两性霉素B、卡泊芬净和伏立康唑对白念珠菌和非白念珠菌保持高敏感率。棘白菌素类作用于真菌细胞壁，对人体副作用较小。对于肝肾功能不全的患者，唑类静脉用药需要调整剂量或慎用。唑类药物要考虑相互作用。氟康唑不再适用于经验性用药。伏立康唑是确诊侵袭性曲霉病的首选药物。棘白菌素（卡泊芬净）被各大指南A1级推荐用于侵袭性念珠菌病，以及念珠菌病和曲霉菌病的经验性治疗。总结氟康唑对非白念的敏感性下降，两性霉素B、卡泊芬净和伏立康48Thank You！