药剂学ppt课件-新型药物制剂(上)

药剂学MEDICAL江苏师范大学生命科学学院江苏师范大学生命科学学院(上)新型药物制剂主讲人：谢俊主讲人：谢俊 博博士士药剂学MEDICAL江苏师范大学生命科学学院(上)新型药物引言由一幅小学生的由一幅小学生的“水彩水彩画画”所联想到的。所联想到的。“现在禽流感现在禽流感 H7N9H7N9正危害着正危害着人们的身体健康，这使我想人们的身体健康，这使我想到 了到 了 治疗疾病的小小智能机治疗疾病的小小智能机器人医生器人医生。小医生进入人体。小医生进入人体后，能够沿着人体血液找出后，能够沿着人体血液找出H7N9H7N9病毒，并把它们消灭，病毒，并把它们消灭，彻底减轻病人的痛苦。彻底减轻病人的痛苦。”具有靶向功能性的具有靶向功能性的“纳米药物载体纳米药物载体”引言由一幅小学生的“水彩画”所联想到的。“现在禽流感H7癌细胞的癌细胞的繁殖速度很快繁殖速度很快，远超过传统药物杀灭癌，远超过传统药物杀灭癌细胞的速度；细胞的速度；引言毒副作用毒副作用大大，剂量，剂量大大，抗药、耐药性抗药、耐药性；化疗药物到达病灶部位的累积量相当化疗药物到达病灶部位的累积量相当少少，不足不足1%1%传统化疗药物的传统化疗药物的“悲哀悲哀”癌细胞的繁殖速度很快，远超过传统药物杀灭癌细胞的速度；引言毒新型药物制剂即将登上历史舞台！新型药物制剂即将登上历史舞台！引言新型药物制剂即将登上历史舞台！引言第四节 经皮给药制剂第三节 缓控迟释制剂第二节 靶向制剂第一节 概述目录第四节 经皮给药制剂第三节 缓控迟释制剂第二节 靶向制剂第一第一节 概述一、药物的体内过程简介1.1.几个几个基本概念基本概念：药物的转运药物的转运：吸收吸收、分布、排泄、分布、排泄药物的配制药物的配制：分布、代谢、排泄分布、代谢、排泄药物的消除药物的消除：代谢、排泄代谢、排泄第一节 概述一、药物的体内过程简介1.几个基本概念2.2.吸收吸收(非血管内给药非血管内给药)：1.1.吸收的吸收的概念概念：药物药物从用药部位从用药部位进入体循环进入体循环的过程。的过程。2.2.影响因素影响因素(口服给药口服给药)：(1)(1)生理因素：生理因素：胃肠液的成分和性质：酸酸碱碱促吸收；胃肠液的成分和性质：酸酸碱碱促吸收；胃排空速率：胃排空速率：快快有利于多数药物吸收；有利于多数药物吸收；胃内容物的体积、食物的类型、体位、药物性质胃内容物的体积、食物的类型、体位、药物性质 其他：血流量、胃肠本身的运动、食物其他：血流量、胃肠本身的运动、食物2.吸收(非血管内给药)：1.吸收的概念：药物从用药(2)(2)药物因素药物因素 药物的脂溶性和解离度：药物的脂溶性和解离度：脂溶性大、脂溶性大、未解离药物易吸收！酸酸碱碱促吸收！未解离药物易吸收！酸酸碱碱促吸收！药物的溶出速度：药物的溶出速度：减小药物粒径减小药物粒径采用药物的亚稳定型晶型采用药物的亚稳定型晶型制成盐类制成盐类制成固体分散体制成固体分散体加快溶出、促进吸收！加快溶出、促进吸收！(3)(3)剂型因素剂型因素(2)药物因素药物的脂溶性和解离度：脂溶性大、未解离药物易 药物剂型与疗效的关系药物剂型与疗效的关系不同给药途径不同给药途径：起效快慢不同：起效快慢不同相同给药途径相同给药途径：剂型不同，起效快慢不同：剂型不同，起效快慢不同同一种药物，剂型不同，体内药代动力学有差异同一种药物，剂型不同，体内药代动力学有差异静脉静脉 吸入吸入 肌内肌内 皮下皮下 舌下或直肠舌下或直肠 口服口服 皮肤皮肤口服：口服：溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片包衣片药物剂型与疗效的关系不同给药途径：起效快慢不同相同给药途径3.3.分布分布：1.1.分布的分布的概念概念：药物吸收后，由循环系统运送至体药物吸收后，由循环系统运送至体内内各脏器组织各脏器组织的过程。的过程。2.2.影响因素影响因素：药物与血浆蛋白结合的能力；药物与血浆蛋白结合的能力；血液循环和血管透过性；血液循环和血管透过性；药物与组织的亲和力；药物与组织的亲和力；血脑屏障与血胎屏障血脑屏障与血胎屏障3.分布：1.分布的概念：药物吸收后，由循环系统运送3.3.药物的蓄积药物的蓄积：药物的选择性分布主要取决于药物的选择性分布主要取决于生物膜的转运特性生物膜的转运特性，其次，其次是药物与不同组织的亲和力不同。若药物进入组织器官是药物与不同组织的亲和力不同。若药物进入组织器官的速度大于从组织器官脱离返回血液循环的速度，连续的速度大于从组织器官脱离返回血液循环的速度，连续给药时，药物将发生蓄积。给药时，药物将发生蓄积。靶组织或靶器官靶组织或靶器官 达到满意的疗效。达到满意的疗效。脂肪脂肪 贮存，延长药物的作用时间。贮存，延长药物的作用时间。药物毒性较大药物毒性较大 中毒。中毒。3.药物的蓄积：药物的选择性分布主要取决于生物膜的转运特4.4.代谢代谢：1.1.代谢的代谢的概念概念：药物在体内发生化学结构改变的过程。药物在体内发生化学结构改变的过程。代谢代谢肝脏肝脏(主要主要)化学结构改变化学结构改变氧化、还原、水解、结合氧化、还原、水解、结合多数：失活多数：失活少数：活性少数：活性毒性毒性极性极性利于排泄利于排泄4.代谢：1.代谢的概念：药物在体内发生化学结构改变2.2.影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素：给药途径：给药途径：首过效应首过效应给药剂量与体内酶的作用：合并用药给药剂量与体内酶的作用：合并用药 酶诱导、酶抑制酶诱导、酶抑制生理因素：性别、年龄、个体差异、饮食、疾病状态生理因素：性别、年龄、个体差异、饮食、疾病状态首过效应：首过效应：某些经胃肠吸收的药物可能在吸收部位和肝脏代谢某些经胃肠吸收的药物可能在吸收部位和肝脏代谢 经胆汁排泄使进人体循环的原形药物减少经胆汁排泄使进人体循环的原形药物减少2.影响药物代谢的因素：给药途径：首过效应给药剂量与体内酶5.5.排泄排泄：1.1.排泄的排泄的概念概念：体内的药物及其代谢产物从各种途径体内的药物及其代谢产物从各种途径排排出体外出体外。肾排泄肾排泄肾小球滤过：结合型不被滤过肾小球滤过：结合型不被滤过肾小管重吸收：脂溶性非解离型重肾小管重吸收：脂溶性非解离型重吸收多，增加尿量促排泄吸收多，增加尿量促排泄肾小管分泌：主动转运，增加排泄肾小管分泌：主动转运，增加排泄胆汁排泄胆汁排泄其他：乳汁、唾液、汗腺其他：乳汁、唾液、汗腺2.2.排泄的排泄的过程过程：5.排泄：1.排泄的概念：体内的药物及其代谢产物从各二、新型药物制剂简介1.1.药物剂型的发展药物剂型的发展：剂型是活性药物进入机体前的剂型是活性药物进入机体前的最终存在形式最终存在形式。其发展大致分为四个阶段：。其发展大致分为四个阶段：普通制剂普通制剂、缓释制剂与肠溶制剂缓释制剂与肠溶制剂、控释制剂与靶向制剂控释制剂与靶向制剂、基于体内基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。2.2.新型药物制剂新型药物制剂：精准精准给药给药、定向定位给药定向定位给药、按需给药按需给药。靶向制剂靶向制剂缓控迟释制剂缓控迟释制剂经皮给药制剂经皮给药制剂二、新型药物制剂简介1.药物剂型的发展：剂型是活性药第二节 靶向制剂一、靶向制剂的概念及特点1.1.靶靶 向向 制制 剂剂 的的 概概 念念：靶靶 向向 给给 药药 系系 统统(Targeting Targeting Drug Drug Delivery Delivery SystemSystem简简称称TDDSTDDS，又又称称靶靶向向制制剂剂)是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。结构的制剂。第二节 靶向制剂一、靶向制剂的概念及特点1.靶向制2 2.靶向制剂的靶向制剂的发展历史发展历史：靶靶向向制制剂剂诞诞生生于于2020世世纪纪7070年年代代，早早期期主主要要是是针针对对癌癌症症的的治治疗疗药物。药物。随随着着研研究究的的深深入入,靶靶向向制制剂剂已已被被延延伸伸到到“运运载载”多多种种药药品品，一诞生就受到了各国药学家的重视。一诞生就受到了各国药学家的重视。19951995年年美美国国靶靶向向制制剂剂的的产产值值已已达达到到数数亿亿美美元元，19841984年年日日本本成成功研制出靶向药物。功研制出靶向药物。我我国国于于2020世世纪纪8080年年代代开开始始靶靶向向制制剂剂的的研研究究。在在脂脂质质体体的的制制备备、稳稳定定性性、药药效效等等方方面面有有深深入入研研究究，而而且且在在世世界界上上首首创创了了中中草草药药脂质体并投产上市。脂质体并投产上市。靶靶向向制制剂剂的的概概念念起起源源于于诺诺贝贝尔尔医医学学奖奖获获得得者者德德国国科科学学家家Paul Paul EhrlichEhrlich提出的提出的“神奇子弹神奇子弹”。2.靶向制剂的发展历史：靶向制剂诞生于20世纪70年代3 3.靶向制剂的靶向制剂的特点特点：1.1.能能将将治治疗疗药药物物最最大大限限度度地地运运送送到到靶靶区区，使使治治疗疗药药物物在在靶靶区区浓浓集集超超出出传传统统制制剂剂的的数数倍倍乃乃至至数数百百倍倍，治治疗疗效果明显提高效果明显提高。2.2.减减少少药药物物的的用用量量，降降低低药药物物毒毒副作用副作用。3.3.便便于于控控制制给给药药的的速速度度及及方方式式，从从而而提提高高了了药药品品的的安安全全性性、有有效效性性、可靠性和患者顺应性可靠性和患者顺应性。3.靶向制剂的特点：1.能将治疗药物最大限度地运送 理理想想的的靶靶向向制制剂剂应应具具备备定定位位浓浓集集、控控制制释释药药以以及及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素。三个要素。二、靶向制剂的分级及具备的三要素药物的靶向传输从到达的部位讲药物的靶向传输从到达的部位讲分为三级分为三级：一级一级：到达特定：到达特定器官或组织器官或组织(靶部位靶部位)：毛细血管床：毛细血管床二级二级：到达特定器官或组织内的：到达特定器官或组织内的细胞细胞：肿瘤细胞：肿瘤细胞三级三级：到达：到达靶细胞内的特定靶点靶细胞内的特定靶点(细胞器细胞器)理想的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三根据根据作用方式分类作用方式分类(不同药物载体不同药物载体)：被动制剂被动制剂：乳剂、微囊、微球、纳米颗粒、脂质体等乳剂、微囊、微球、纳米颗粒、脂质体等主主动动制制剂剂：修修饰饰后后的的药药物物载载体体，包包括括修修饰饰后后的的脂脂质质体、微球、微乳、纳米颗粒以及前体药物等体、微球、微乳、纳米颗粒以及前体药物等物物理理化化学学靶靶向向制制剂剂：(1)(1)磁磁性性制制剂剂：磁磁性性微微球球、磁磁性性纳纳米米囊囊；(2)(2)栓栓塞塞靶靶向向制制剂剂；(3)(3)热热敏敏靶靶向向制制剂剂；(4)pH(4)pH敏感靶向制剂等敏感靶向制剂等三、靶向制剂的分类根据作用方式分类(不同药物载体)：被动制剂：乳剂、微1.1.被动靶向制剂的被动靶向制剂的 定 义定 义 ：即即自然靶向制剂自然靶向制剂，药物以微粒，药物以微粒(乳剂、乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米粒脂质体、微囊、微球、纳米粒 等等)为为载体，被载体，被 网状内皮系统网状内皮系统(单核吞噬系单核吞噬系统，统，MPSMPS)所捕捉，通过正常的生理所捕捉，通过正常的生理过 程 运 送 到 肝、脾、肺 等 器 官。过 程 运 送 到 肝、脾、肺 等 器 官。2.2.被动靶向制剂的影响因素被动靶向制剂的影响因素：载体的载体的粒径粒径、表面性质表面性质等。等。1 1.被动被动靶向制剂靶向制剂(Passive Targeting(Passive Targeting Systems)Systems)：1.被动靶向制剂的定义：即自然靶向制剂，药物以微粒(药物微粒在它们到达靶部位之前必须首先通过药物微粒在它们到达靶部位之前必须首先通过 单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统和脉管体系。和脉管体系。粒 径粒 径 11m m的微粒，易被肺毛细血管所滞留的微粒，易被肺毛细血管所滞留；粒 径粒 径100nm100nm 的微粒易被肝和脾脏所摄取的微粒易被肝和脾脏所摄取；而；而 极小的纳米颗粒极小的纳米颗粒(一般粒一般粒径小于径小于 10nm)10nm)在体内血液运输过程中，容易靶向至肿瘤组织在体内血液运输过程中，容易靶向至肿瘤组织，但，但易从肿瘤表面的脉管孔隙中易从肿瘤表面的脉管孔隙中“泄 漏泄 漏”出去，在体内循环时间较短出去，在体内循环时间较短。可可利利用用这这个个特特点点将将不不同同粒粒径径的的纳米颗粒定位于相应的靶器官。纳米颗粒定位于相应的靶器官。被动靶向被动靶向实体瘤的高通透性和滞留效应实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and(Enhanced Permeability and Retention,EPR)Retention,EPR)药物微粒在它们到达靶部位之前必须首先通过单核吞噬细胞系统和脉3.3.EPREPR效效应应：相相对对于于正正常常组组织织，某某些些尺尺寸寸的的分分子子或或颗颗粒粒更更趋趋向向于于聚聚集集在在肿肿瘤瘤组组织织的的性性质质。正正常常组组织织中中的的微微血血管管内内皮皮间间隙隙致致密密、结结构构完完整整，大大分分子子和和脂脂质质颗颗粒粒不不易易透透过过血血管管壁壁，而而实实体体瘤瘤组组织织中中血血管管丰丰富富、血血管管壁壁间间隙隙较较宽宽、结结构构完完整整性性差差，淋淋巴巴回回流流缺缺失失，造造成成大大分分子子类类物物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，称称EPREPR效应效应。3.EPR效应：相对于正常组织，某些尺寸的分子或颗粒4.4.脂质体脂质体(Liposomes)(Liposomes)脂质体的脂质体的含义含义：脂质体药物是指：脂质体药物是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。的微型囊泡。脂质体的脂质体的分类分类：(1)(1)按其结构和所包含的双层磷脂膜层数可分为单室脂按其结构和所包含的双层磷脂膜层数可分为单室脂质体、多室脂质体；质体、多室脂质体；(2)(2)按其性能可分为常规脂质体、热敏脂质体、按其性能可分为常规脂质体、热敏脂质体、pHpH敏感敏感脂质体、多糖被覆脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂脂质体、多糖被覆脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体以及磁性脂质体等；质体以及磁性脂质体等；(3)(3)按其荷电性可分为中性脂质体、负电性脂质体、正按其荷电性可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。电性脂质体。4.脂质体(Liposomes)脂质体的含义：脂 新型靶向脂质体新型靶向脂质体：(1)(1)前体脂质体；前体脂质体；(2)(2)长循环脂质体长循环脂质体(PEG(PEG修饰修饰)；(3)(3)免疫脂质体；免疫脂质体；(4)(4)热敏脂质体；热敏脂质体；(5)pH(5)pH敏感性脂质体敏感性脂质体新型靶向脂质体：(1)前体脂质体；(2)长循环脂质体(P药剂学ppt课件-新型药物制剂(上)脂质体的组成结构：脂质体由类脂质双分子层膜所构成，脂质体的组成结构：脂质体由类脂质双分子层膜所构成，其双分子层厚度约为其双分子层厚度约为4nm4nm。类脂质膜的主要成分为磷脂和。类脂质膜的主要成分为磷脂和胆固醇，形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向内部，胆固醇，形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内、外两个表面上，构成一个双层封闭小室。亲水基在膜的内、外两个表面上，构成一个双层封闭小室。脂质体的组成结构：脂质体由类脂质双分子层膜所构成，其双分子 脂质体的特点脂质体的特点：(1)(1)靶向性和淋巴定向性；靶向性和淋巴定向性；(2)(2)缓释缓释和长效性；和长效性；(3)(3)细胞亲和性与组织相容性；细胞亲和性与组织相容性；(4)(4)降低药物毒降低药物毒性；性；(5)(5)提高药物稳定性。提高药物稳定性。脂质体的给药途径脂质体的给药途径：静脉注射给药、肌内和皮下注射：静脉注射给药、肌内和皮下注射给药、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药。给药。脂质体的特点：(1)靶向性和淋巴定向性；(2)缓释和长 脂质体的质量要求：脂质体的质量要求：(1)(1)形态、粒径及其分布：注射给药脂质体的粒径应小于形态、粒径及其分布：注射给药脂质体的粒径应小于200nm200nm；(2)(2)包封率：包封率应达包封率：包封率应达80%80%以上；以上；(3)(3)载药量：载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物载药量：载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体；或亲水性药物较易制成脂质体；(4)(4)稳定性：物理稳定性稳定性：物理稳定性(渗漏率渗漏率)、化学稳定性、化学稳定性(磷脂氧化磷脂氧化指数、磷脂量的测定、防止氧化的措施等指数、磷脂量的测定、防止氧化的措施等)脂质体的质量要求：(1)形态、粒径及其分布：注射给药脂质体5.5.微囊微囊 1.1.微囊的微囊的含义含义：将固态或液态药物：将固态或液态药物(称为称为囊心物囊心物)包包裹在天然的或合成的高分子材料裹在天然的或合成的高分子材料(称为称为囊材囊材)中而形成的微中而形成的微小囊状物小囊状物，称为微型胶囊称为微型胶囊，简称微囊简称微囊，粒径在粒径在12501250m m。5.微囊1.微囊的含义：将固态或液态药物(称为囊 2.2.药物微囊化的药物微囊化的特点特点：(1)(1)提高药物的稳定性；提高药物的稳定性；(2)(2)掩盖药物的不良气味；掩盖药物的不良气味；(3)(3)防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激；防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激；(4)(4)控制药物的释放；控制药物的释放；(5)(5)使液态药物固态化；使液态药物固态化；(6)(6)减少药物的配伍变化；减少药物的配伍变化；(7)(7)使药物富集于靶区使药物富集于靶区。2.药物微囊化的特点：3.3.药物微囊化的材料药物微囊化的材料：(1)(1)囊心物；囊心物；(2)(2)囊材囊材：天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖；半半合合成成高高分分子子囊囊材材：羧羧甲甲基基纤纤维维素素盐盐、醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；合合成成高高分分子子囊囊材材：非非生生物物降降解解：聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂、聚聚乙乙烯烯醇醇等等；可可生生物物降降解解：聚聚碳碳酯酯、聚聚氨氨基基酸酸、聚聚乳乳酸酸(PLA)(PLA)、丙丙交交酯酯乙乙交交酯酯共共聚聚物物(PLGA)(PLGA)、聚聚乳乳酸酸 聚聚乙乙二二醇醇嵌嵌段段共共聚聚物等物等；3.药物微囊化的材料：(1)囊心物；(2)囊材：天然高6.6.微球微球 1.1.微球的微球的含义含义：药物溶解或者分散在高分子材料基质中：药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒，属于基质型骨架微粒。微球的粒径。微球的粒径一般为一般为1500nm1500nm，其中粒径小于，其中粒径小于500nm500nm的，通常称为纳米球的，通常称为纳米球 。6.微球1.微球的含义：药物溶解或者分散在高分子材料 2.2.微球的体内作用特点微球的体内作用特点：(1)(1)靶向性靶向性：静脉注射给药是微球被动靶向的主要给药方式：静脉注射给药是微球被动靶向的主要给药方式，粒径大于粒径大于3 3m m的微球将被肺有效截获的微球将被肺有效截获；而；而3 3m m以下的微球以下的微球会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除，故主要集中于肝，故主要集中于肝、脾等网状内皮系统丰富的组织脾等网状内皮系统丰富的组织，最终到达肝脏的枯否细胞，最终到达肝脏的枯否细胞的溶酶体内；粒径达的溶酶体内；粒径达1212m m以上的微球可暂时或永久地阻滞以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床于毛细血管床；而小于；而小于0.10.1m m的微球可以透过血管细胞的的微球可以透过血管细胞的间隙离开体循环。间隙离开体循环。2.微球的体内作用特点：(1)靶向性：静脉注射给药是微(2)(2)缓释性缓释性：微球中药物的释放都有一个润湿、溶解、扩散：微球中药物的释放都有一个润湿、溶解、扩散的过程的过程，从而使药物缓慢释放，以达到长效的目的，从而使药物缓慢释放，以达到长效的目的。(3)(3)栓塞性栓塞性：将粒径大于：将粒径大于3030m m的微球直接经动脉血管导入的微球直接经动脉血管导入体内体内，阻塞于器官的动脉末梢或肿瘤组织血管，可同时达，阻塞于器官的动脉末梢或肿瘤组织血管，可同时达到切断器官或肿瘤供养和定位释放药物的作用，提高治疗到切断器官或肿瘤供养和定位释放药物的作用，提高治疗效果效果。3.3.微球的分类：根据靶向性原理微球的分类：根据靶向性原理，可分为四类，可分为四类：普通注：普通注射微球、栓塞性微球射微球、栓塞性微球(注射于癌变部位的动脉血管内注射于癌变部位的动脉血管内，粒，粒径较大径较大)、磁性微球、生物靶向性微球等。、磁性微球、生物靶向性微球等。(2)缓释性：微球中药物的释放都有一个润湿、溶解、扩散的过程 4.4.微球的载体材料：作为埋植型或注射型缓释微球制剂微球的载体材料：作为埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物降解的骨架材料主要有两大类。的可生物降解的骨架材料主要有两大类。(1)(1)天然聚合物天然聚合物：淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖。：淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖。(2)(2)合成聚合物合成聚合物：聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸：聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸 羟乙酸、聚羟乙酸、聚羟丁酸等。羟丁酸等。5.5.药物在微球中的分散状态：药物在微球中的分散状态：(1)(1)溶解在微球内溶解在微球内；(2)(2)以以结晶状态镶嵌在微球内；结晶状态镶嵌在微球内；(3)(3)吸附或镶嵌在微球表面吸附或镶嵌在微球表面。6.6.微球的用途：微球的用途：(1)(1)抗肿瘤药物载体；抗肿瘤药物载体；(2)(2)多肽载体；多肽载体；(3)(3)疫苗载体；疫苗载体；(4)(4)局部麻醉药实现长效缓释局部麻醉药实现长效缓释。4.微球的载体材料：作为埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物6.6.纳米粒纳米粒纳纳米米不不是是“米米”，是是长长度度计计量量单单位位，一一米米的的十十亿亿分分之之一一(10(10-9-9米米)，万万分分之之一一头头发发粗粗细细(人人的的头头发发直直径径约为约为8010080100mm)。“纳纳”(nano)”(nano)来来自自于于希希腊腊文文，本本意意是是 矮矮子子 或或 侏儒侏儒(dwarf)(dwarf)的意思。纳米粒子与病毒大小相当。的意思。纳米粒子与病毒大小相当。纳米结构：通常是纳米结构：通常是指尺寸在指尺寸在 100100纳米以下纳米以下(1(1 100nm)100nm)的微小结构。的微小结构。Blood Cell(200300nm)Bacteria(200600nm)Human Hair(80100m)Viruses(30100nm)6.纳米粒纳米不是“米”，是长度计量单位，一米的十亿纳米金磁性纳米铁量子点纳米材料独特之处纳米材料独特之处纳米金磁性纳米铁量子点纳米材料独特之处例：量子点用于生物成像例：量子点用于生物成像固定细胞成像固定细胞成像活细胞成像活细胞成像活体成像活体成像例：量子点用于生物成像固定细胞成像活细胞成像活体成像 1.1.纳米粒的含义纳米粒的含义：是一类以天然或合成的高分子：是一类以天然或合成的高分子材料以及无机非金属或金属材料为载体的载药固态胶体微材料以及无机非金属或金属材料为载体的载药固态胶体微粒粒，粒径一般为粒径一般为10100nm10100nm，包括纳米囊或纳米球，包括纳米囊或纳米球。纳米囊。纳米囊属药库膜壳型属药库膜壳型，由聚合材料外壳和液状核构成，药物主要，由聚合材料外壳和液状核构成，药物主要溶解在液状核中，主要适于包裹脂溶性药物溶解在液状核中，主要适于包裹脂溶性药物。纳米球属基。纳米球属基质骨架型质骨架型，属于实心的球或微粒，药物吸附在其表面或包，属于实心的球或微粒，药物吸附在其表面或包裹裹、溶解在其内部、溶解在其内部，可分散在水中形成近似胶体的溶液，可分散在水中形成近似胶体的溶液。1.纳米粒的含义：是一类以天然或合成的高分子材料以及 2.2.纳米粒的特点纳米粒的特点：(1)(1)物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；(2)(2)粒径小粒径小、表、表面能大面能大，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；(3)(3)可制成缓释制剂；可制成缓释制剂；(4)(4)注射纳米粒不易阻塞血管，可被注射纳米粒不易阻塞血管，可被MPSMPS系统摄取，被动靶向肝系统摄取，被动靶向肝、脾和骨髓，亦可由细胞内或细胞脾和骨髓，亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位；间穿过内皮壁到达靶部位；(5)(5)可对其表面进行修饰，达到可对其表面进行修饰，达到主动靶向分布于其他器官的目的；主动靶向分布于其他器官的目的；(6)(6)可改变药物对生物膜可改变药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向运输的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向运输。2.纳米粒的特点：(1)物理稳定性好，便于加热灭菌和2.2.主动靶向制剂主动靶向制剂(Active Targeting Systems)(Active Targeting Systems)：1.1.主主动动靶靶向向制制剂剂的的定定义义：通通过过载载体体结结构构修修饰饰或或生生物物识识别别(如如前前体体药药物物)作作用用将将药药物物定定向向运运送送至至病病变变部部位位发发挥挥药效，而不损伤周围的正常细胞、组织和器官的体系。药效，而不损伤周围的正常细胞、组织和器官的体系。2.2.修饰后的载体：修饰后的载体：2.主动靶向制剂(Active Targeting Sys靶向配体靶向配体靶向配体靶向配体靶点靶点靶点靶点单克隆抗体单克隆抗体Her-2/NeuHer-2/NeuHer-2/Neu Her-2/Neu 受体受体单链抗表皮生长因子抗体单链抗表皮生长因子抗体表皮生长因子表皮生长因子抗内皮细胞选择素抗体抗内皮细胞选择素抗体内皮细胞选择素内皮细胞选择素抗抗CD70 CD70 抗体抗体CD70CD70转铁蛋白转铁蛋白转铁蛋白受体转铁蛋白受体叶酸叶酸叶酸受体叶酸受体Arg-Gly-Asp(RGD)Arg-Gly-Asp(RGD)v v3 3 整联蛋白整联蛋白CREKACREKA肽肽肿瘤血管系统肿瘤血管系统LHRHLHRHLHRH LHRH 受体受体常见的主动靶向配体及相应的靶点常见的主动靶向配体及相应的靶点靶向配体靶点单克隆抗体Her-2/NeuHer-2/Neu 3.3.前体药物前体药物：定定义义：将将一一种种具具有有药药理理活活性性的的母母体体药药物物，导导入入另另一一种种载载体体基基因因形形成成一一种种新新的的化化合合物物，这这种种化化合合物物在在人人体体中中经经过过生生物物转转化化，使使活性的母体药物释放出来而发挥治疗效果。活性的母体药物释放出来而发挥治疗效果。药物药物+暂时转动基团暂时转动基团化学合成化学合成体内再生体内再生药物药物暂时转动基团暂时转动基团共价键共价键前药前药3.前体药物：定义：将一种具有药理活性的母体药物 前前体体药药物物制制剂剂的的特特点点：协协同同、增增溶溶、靶靶向向、减减毒毒、“包包衣衣”(降降低低药药物物的的刺刺激激性性，改改善善药药物物的的不不良良嗅嗅味味，增增加药物的稳定性加药物的稳定性)。前前体体药药物物制制剂剂适适用用药药物物：溶溶解解度度小小、稳稳定定性性差差、吸收不理想、刺激毒副嗅味、长效缓释、靶向。吸收不理想、刺激毒副嗅味、长效缓释、靶向。前体药物制剂的特点：协同、增溶、靶向、减毒、“包衣”(前体药物制剂的分类前体药物制剂的分类：(1)(1)肿肿瘤瘤靶靶向向前前体体药药物物：是是利利用用肿肿瘤瘤中中某某些些酶酶的的水水平平升升高高，它它们们可可用用于于活活化化前前体体药药物物，释释放放出出有有活活性性的的原原药药，或或者者药药物物与与酶酶单单克克隆隆抗抗体体链链接接后后的的偶偶联联物物前前体体药药物物，也也可可用用于于肿肿瘤瘤细细胞胞靶靶向向治治疗疗，被称为抗体导向的酶前体药物疗法。被称为抗体导向的酶前体药物疗法。(2)(2)脑脑靶靶向向前前体体药药物物：通通常常是是以以一一些些与与细细胞胞生生长长有有关关的的或或参参与与体体内内代代谢谢的的生生理理活活性性物物质质，如如氨氨基基酸酸、羧羧酸酸、杂杂环环等等化化合合物物为为载载体体，将将其其介介入入药药物物分分子子中中，以以增增加加药药物物与与生生物物大大分分子子的的亲亲和和力力，或或增增加药物的脂溶性，使之易透过加药物的脂溶性，使之易透过BBBBBB，最后经酶解释放原药起效，最后经酶解释放原药起效。(3)(3)结结肠肠靶靶向向前前体体药药物物：前前体体药药物物到到达达结结肠肠，受受细细菌菌的的触触发发而而降降解解释放药物。释放药物。(4)(4)肝靶向前体药物肝靶向前体药物前体药物制剂的分类：(1)肿瘤靶向前体药物：是利用肿瘤中3.3.物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂：1.1.磁磁性性靶靶向向制制剂剂：系系将将药药物物与与磁磁性性物物质质通通过过适适当当的的载载体体制制成成稳稳定定体体系系，在在足足够够强强的的体体外外磁磁场场作作用用下下，使使药药物物在在体体内内定定向向移移动动、定定位位浓浓集集并并释释放放，从从而而集集中中在在病病变变部部位位发发挥挥疗效，如疗效，如磁性微球磁性微球、磁性纳米颗粒磁性纳米颗粒等。等。3.物理化学靶向制剂：1.磁性靶向制剂：系将药物与磁 在在生生物物医医学学上上的的磁磁共共振振(Magnetic(Magnetic Resonance,Resonance,MR)MR)成成像像、肿肿瘤瘤磁磁感感应应热热疗疗、磁磁靶靶向向药药物物载载体体、细细胞胞与与生生物物分分子子分分离离及及生生物物传传感感与与检检测测等领域有广泛的应用。等领域有广泛的应用。在生物医学上的磁共振(Magnetic Resonance多功能诊疗策略多功能诊疗策略思路思路：充分利用磁粒本身的功能：充分利用磁粒本身的功能特性，结合抗体偶联，实现肿瘤特性，结合抗体偶联，实现肿瘤靶向诊疗一体化。靶向诊疗一体化。优势优势：磁粒靶向累积在瘤区后，：磁粒靶向累积在瘤区后，可反复磁感应加热，只需要几可反复磁感应加热，只需要几次给药即可达到治疗效果。次给药即可达到治疗效果。诊疗一体化多功能诊疗策略思路：充分利用磁粒本身的功能特性，结合抗体偶联2.2.栓栓塞塞靶靶向向制制剂剂：动动脉脉栓栓塞塞是是通通过过插插入入动动脉脉的的导导管管将将栓栓塞物塞物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。输送到靶组织或靶器官的医疗技术。原原理理：阻阻断断对对靶靶区区的的供供血血和和营营养养，使使靶靶区区的的肿肿瘤瘤细细胞胞缺缺血血坏坏死死；若栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓赛和靶向性化疗双重作用若栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓赛和靶向性化疗双重作用。2.栓塞靶向制剂：动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输送3.3.热热敏敏靶靶向向制制剂剂：(1)(1)热热敏敏脂脂质质体体：又又称称温温度度敏敏感感脂脂质质体体，是是指指在在高高于于生生理理温温度度的的条条件件下下有有效效地地释释放放药药物物到到靶靶部部位位的的脂脂质质体体；(2)(2)热热敏敏免免疫疫脂脂质质体体：在在热热敏敏脂脂质质体体膜膜上上将将抗抗体体交交联联，可可得得热热敏敏免免疫疫脂脂质质体体，在在交交联联抗抗体体的的同同时时，可可完成对水溶性药物的包封。完成对水溶性药物的包封。3.热敏靶向制剂：(1)热敏脂质体：又称温度敏感脂质体，是4.4.pHpH敏敏感感靶靶向向制制剂剂：(1)pH(1)pH敏敏感感脂脂质质体体：指指在在低低pHpH时时脂脂肪肪酯酯酸酸基基质质子子化化而而形形成成六六方方晶晶相相的的非非相相层层结结构构，导导致致膜膜融融合合而而达达到到细细胞胞内内靶靶向向和和控控制制药药物物释释放放的的功功能能性性脂脂质质体体；(2)pH(2)pH敏敏感感的的口口服服结结肠肠定定位位给给药药系系统统：指指根根据据结结肠肠pHpH较较高高的的特特点点，利利用用在在酸酸性性介介质质及及小小肠肠环环境境下下不不释释放放而而在在结结肠肠环环境释药的聚合物材料制得的制剂。境释药的聚合物材料制得的制剂。4.pH敏感靶向制剂：(1)pH敏感脂质体：指在低pH时脂THANK 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