GMP 无菌药品要求

GMP GMP 无菌药品要求无菌药品要求什么是无菌药品什么是无菌药品附录1 第一条：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药无菌药品无菌药品GMPGMP管理根本原那么管理根本原那么附录1 第三条：无菌药品的生产须满足其质量和预订用途的要求，应当最大限度降卑微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是到达上述目标的关键因素。无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或无菌检验。无菌药品工艺分类无菌药品工艺分类附录1第四条最终灭菌工艺最终灭菌通常包括在高质量的环境条件下的灌装和密封产品容器。在这种类型的环境中将工艺中的微生物和微粒的含量减至最少以确保后续灭菌工艺的成功。在大多数情况下，产品，容器和密闭系统具有低生物负荷，但并不是无菌的。产品在最终容器中接受灭菌处理。非最终灭菌工艺非最终灭菌工艺中，药物制剂，容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌，然后组合到一起。产品在最终容器中需要无菌操作，要求在极高质量的环境中灌装和密封容器。在组装成最终的无菌产品之前，终产品的每个局部通常都要接受不同的灭菌处理。在灭菌和无菌操作工艺中，均有可能引入污染，因此需要验证和控制这些生产工艺中的每一步骤。无菌保证体系无菌保证体系为保证产品无菌状态而采取的所有措施。比方：产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的外表，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有方案的预防性维护、失败模式分析、预防人为过失、验证校验等无菌保证无菌保证无菌保无菌保证证人员人员厂房厂房 设施设施灭菌灭菌验证验证环境环境 监控监控工艺工艺 设计设计培养基培养基灌装灌装物料物料组件组件无菌无菌检测检测生产生产时限时限l对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微生物的设施；生物的设施；l其洁净厂房在使用前必须进行静态测试其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格；合格；l其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下测试的数据为准；测试的数据为准；l必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始终如一。终如一。厂房设施厂房设施厂房厂房设施设施US FED STD 209EISO 14644EU GMP GMP 2021 修订级别静静态动态0.550.55A352020350020B3520293500002900C3520002900350000029000D352000029000-级别浮游浮游沉降沉降表面表面1m390mm 4h接触 55mm手套A1111B10555C1005025-D20010050-表中数值为平均值光滑易清洁的硬外表温湿度监控通过HEPA供给空气清洁消毒保证无菌状态环境监控保证无菌状态的设备维护厂房厂房设施设施预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流以适宜方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区净区的空气流以适宜方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少保持和低级别区之间应至少保持101015Pa15Pa的正压差。的正压差。HEPAHEPA的完整性是维持无菌的前提条件，在安装时必须做检漏测试，对于的完整性是维持无菌的前提条件，在安装时必须做检漏测试，对于无菌工艺的无菌工艺的HEPAHEPA检漏，每年最少检查检漏，每年最少检查2 2次。次。DOPDOP和和PAOPAO法：法：DOPDOP邻苯二邻苯二甲酸二辛脂、甲酸二辛脂、PAOPAO聚聚烯烃烯烃通过通过HEPAHEPA过滤器的空气速度均一性的周期性确认非常重要，其速度的变过滤器的空气速度均一性的周期性确认非常重要，其速度的变化会造成紊流而增加污染的风险。化会造成紊流而增加污染的风险。应有完整的测试记录来分析证明空气流向，并且要有书面的结论涵盖应有完整的测试记录来分析证明空气流向，并且要有书面的结论涵盖对无菌操作和设备设计的影响评诂。可以用录像或照像形式证明气体对无菌操作和设备设计的影响评诂。可以用录像或照像形式证明气体流动的方向。流动的方向。厂房厂房设施设施厂房厂房设施设施厂房厂房设施设施厂房厂房设施设施厂房厂房设施设施优化人流物流，防止无必要的活动发生；优化人流物流，防止无必要的活动发生；设备的布局必须符合人体工程学的要求，优化操作工的操作；设备的布局必须符合人体工程学的要求，优化操作工的操作；必须尽可能的减少操作工人数；必须尽可能的减少操作工人数；人流的设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间的频率；人流的设计必须尽可能限制人员进出无菌工艺间的频率；必须尽量减少关键区域和一般洁净区域或隔离器之间的传递次数；必须尽量减少关键区域和一般洁净区域或隔离器之间的传递次数；必须限制在关键区域旁的活动，以防止低质量空气的引入。必须限制在关键区域旁的活动，以防止低质量空气的引入。无菌工艺中所用的设备必须有适当的设计防止人为的干扰和打断增加无菌工艺中所用的设备必须有适当的设计防止人为的干扰和打断增加污染的危险因素。污染的危险因素。产品必须在适宜的洁净级别下进行转移。产品必须在适宜的洁净级别下进行转移。工艺设计工艺设计如果无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶即未轧盖的产品，必须如果无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶即未轧盖的产品，必须有局部保护措施防止产品受到污染，使用仪器在线检测装配不适当的塞有局部保护措施防止产品受到污染，使用仪器在线检测装配不适当的塞子以提供额外的质量保证子以提供额外的质量保证无菌隔离系统的使用可以更好的保护产品不受人为污染。无菌隔离系统的使用可以更好的保护产品不受人为污染。必须仔细定义和控制各房间之间的动态过程。建造洁净区的材料必须容必须仔细定义和控制各房间之间的动态过程。建造洁净区的材料必须容易清洗和消毒。易清洗和消毒。工艺设备和系统必须配备卫生装置和阀门。工艺设备和系统必须配备卫生装置和阀门。设备应便于安装拆御和无菌处理；不阻碍洁净区气流，在关键区不得打设备应便于安装拆御和无菌处理；不阻碍洁净区气流，在关键区不得打乱单向气流；对洁净区环境的影响必须有足够的说明；没有积累颗粒的乱单向气流；对洁净区环境的影响必须有足够的说明；没有积累颗粒的水平外表和突起部位。水平外表和突起部位。因非正常情况导致的空气系统或其他设施的停机，必须有书面的程序说因非正常情况导致的空气系统或其他设施的停机，必须有书面的程序说明在停机后如何恢复正常运行。明在停机后如何恢复正常运行。工艺设计工艺设计任何人在进入无菌操作区前必须接受如下内容的根底培训：任何人在进入无菌操作区前必须接受如下内容的根底培训：无菌技术无菌技术洁净室行为标准洁净室行为标准微生物知识和个人卫生微生物知识和个人卫生洁净服穿着；洁净服穿着；非无菌药物造成的病人平安性危害；非无菌药物造成的病人平安性危害；无菌制造区域内的所有书面操作规程等。无菌制造区域内的所有书面操作规程等。完成根底培训后，无菌操作人员还应定期参加在岗培训。完成根底培训后，无菌操作人员还应定期参加在岗培训。日常工作中，主管人员应每天评诂每个操作员工在实际操作中是否按书面规程操作。日常工作中，主管人员应每天评诂每个操作员工在实际操作中是否按书面规程操作。质量部门必须进行监督以确保操作人员的无菌操作始终符合已建立的书面规程。质量部门必须进行监督以确保操作人员的无菌操作始终符合已建立的书面规程。无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员人员人员无菌操作技术：无菌操作技术：只使用无菌器具接触无菌物料。只使用无菌器具接触无菌物料。人员的移动必须缓慢，有目的。人员的移动必须缓慢，有目的。应确保操作人员的身体处于单向气流之外。应确保操作人员的身体处于单向气流之外。应防止垂直操作打乱单向气流，应防止在关键区域内说话。应防止垂直操作打乱单向气流，应防止在关键区域内说话。只有有资历的人员，穿适宜的着装方可允许进入无菌操作区。只有有资历的人员，穿适宜的着装方可允许进入无菌操作区。工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或手套有破损必须立即更换。现服装或手套有破损必须立即更换。人员人员无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和内毒素指标确实认及建立适宜的可接受限度非常重要。生物载量和内毒素指标确实认及建立适宜的可接受限度非常重要。制备非肠道产品所使用的容器具制备非肠道产品所使用的容器具/密封件必须无菌、无热源，其灭菌方法密封件必须无菌、无热源，其灭菌方法必须符合它们的材质性质，其灭菌的有效性必须验证证明。对其灭菌后必须符合它们的材质性质，其灭菌的有效性必须验证证明。对其灭菌后可保持无菌无热源的时间限度和再验证周期必须有书面的规定。可保持无菌无热源的时间限度和再验证周期必须有书面的规定。无菌制剂产品的容器具无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射用水。准的注射用水。评诂去热源工艺的有效性方法：向容器评诂去热源工艺的有效性方法：向容器/密封件中添加量的内毒素，然后密封件中添加量的内毒素，然后去热源处理，再测定其残留的热源量，同时使用阳对照的方法计算内毒去热源处理，再测定其残留的热源量，同时使用阳对照的方法计算内毒素的回收率。验证研究数据必须证明采用的方法可以将内毒素降低至素的回收率。验证研究数据必须证明采用的方法可以将内毒素降低至99.9%99.9%3Logs3Logs。物料与组分物料与组分对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须与实际生产相一致。与实际生产相一致。橡胶密封件胶塞和注射器活塞在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至橡胶密封件胶塞和注射器活塞在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热注射用水屡次冲洗可以到达去除热源的目的。注射用水屡次冲洗可以到达去除热源的目的。为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底枯燥，其含水量为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底枯燥，其含水量应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上的内毒素被完全去除。的内毒素被完全去除。必须特别注意硅化处理过程是胶塞的潜在污染源，其所用的硅油必须符必须特别注意硅化处理过程是胶塞的潜在污染源，其所用的硅油必须符合一定质量规格，必须对制剂产品的平安性合一定质量规格，必须对制剂产品的平安性/质量质量/纯度不产生副作用。纯度不产生副作用。物料与组分物料与组分采用的这些容器采用的这些容器/密封件的合同制造商必须符合密封件的合同制造商必须符合GMPGMP的要求，制剂生产商的要求，制剂生产商必须审核合同制造商的验证方案及最终的验证报告。对已建立供给商质必须审核合同制造商的验证方案及最终的验证报告。对已建立供给商质量审计体系定期测试的合同制造商可以在外观测试和对方量审计体系定期测试的合同制造商可以在外观测试和对方COACOA检验检验证书的根底上接受容器证书的根底上接受容器/密封件。密封件。微生物能够穿透的密封件不适合无菌产品的生产。对最后分装好的产品微生物能够穿透的密封件不适合无菌产品的生产。对最后分装好的产品的检查中发现任何被破坏或有缺陷的单个容器必须检出并被销毁。的检查中发现任何被破坏或有缺陷的单个容器必须检出并被销毁。必须严格保证运输过程中容器必须严格保证运输过程中容器/密封件的完整性，必须防止由于包装破损密封件的完整性，必须防止由于包装破损造成的污染。造成的污染。物料与组分物料与组分1.1.模拟灌装的设计模拟灌装的设计2.2.为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验证，必须进行证，必须进行“培养基灌装试验用培养基替代产品模拟整培养基灌装试验用培养基替代产品模拟整个工艺过程包括生产环境，确认培养基是否在工艺过程中被个工艺过程包括生产环境，确认培养基是否在工艺过程中被污染。污染。3.3.原那么：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的原那么：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。4.4.必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必须书面定义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜须书面定义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜在污染操作行为的依据。在污染操作行为的依据。模拟灌装模拟灌装研究设计应考虑的要素：研究设计应考虑的要素：人员数量及操作活动；人员数量及操作活动；每次运行中的常规中断操作次数、类别和复杂程度以及非常规的中断操作和每次运行中的常规中断操作次数、类别和复杂程度以及非常规的中断操作和干扰事件如维护、停产、设备调整；干扰事件如维护、停产、设备调整；设备的无菌装配；设备的无菌装配；无菌分装和冻干过程；无菌分装和冻干过程；有代表性的无菌加料如容器有代表性的无菌加料如容器/密封件和无菌组分的添加和转移操作的次密封件和无菌组分的添加和转移操作的次数；数；班次变化、中途休息和适宜的更衣次数；班次变化、中途休息和适宜的更衣次数；模拟灌装模拟灌装研究设计应考虑的要素：研究设计应考虑的要素：生产线允许的最长时间范围，可造成潜在污染的相关因素员工疲劳；生产线允许的最长时间范围，可造成潜在污染的相关因素员工疲劳；无菌设备连接无菌设备连接/断开的类别；断开的类别；无菌取样操作；无菌取样操作；生产线速度和构造；生产线速度和构造；称重；称重；容器密封系统如大小、类别、设备兼容性；容器密封系统如大小、类别、设备兼容性；书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定如清场指令前的环境要求书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定如清场指令前的环境要求模拟灌装模拟灌装2.2.模拟的次数和频率模拟的次数和频率在最初确实认时，至少应进行在最初确实认时，至少应进行3 3次连续且独立的模拟。日常每半年重复次连续且独立的模拟。日常每半年重复1 1次。次。每班的代表性活动和中断操作、换班都必须在半年确认程序中涵盖；所每班的代表性活动和中断操作、换班都必须在半年确认程序中涵盖；所有被授权进入无菌工艺间的人员包括技术工人和设备维修人员，都有被授权进入无菌工艺间的人员包括技术工人和设备维修人员，都必须每年至少参加一次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其日常工必须每年至少参加一次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其日常工作相一致；作相一致；每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可能每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基灌装试验来评影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基灌装试验来评诂。诂。一旦灌装试验数据说明工艺不受控，必须对污染的起原和问题涉及面进一旦灌装试验数据说明工艺不受控，必须对污染的起原和问题涉及面进行调查。一旦制定的整改措施，就必须进行模拟试验以确认缺陷已经被行调查。一旦制定的整改措施，就必须进行模拟试验以确认缺陷已经被修复，工艺已回到了受控状态。修复，工艺已回到了受控状态。模拟灌装模拟灌装3.3.模拟运行的时间模拟运行的时间以最大批量和运行时间根底上灌装试验是最真实的模型，假设采用任何其他以最大批量和运行时间根底上灌装试验是最真实的模型，假设采用任何其他的适宜模型都必须进行合理的解释。灌装试验的运行持续时间必须考虑实际的适宜模型都必须进行合理的解释。灌装试验的运行持续时间必须考虑实际操作时间和中断操作的时间。操作时间和中断操作的时间。如果无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作持续的时如果无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作持续的时间不得少于实际的制造工艺时间，以尽可能的模拟由于操作工所引入的潜在间不得少于实际的制造工艺时间，以尽可能的模拟由于操作工所引入的潜在污染风险。污染风险。对于冻干操作，对于冻干操作，FDAFDA建议使用不封闭的容器暴露在局部抽空的设备内来模拟建议使用不封闭的容器暴露在局部抽空的设备内来模拟正常工艺，不需冷冻产品，必须小心操作确保培养基处于有氧状态，以防止正常工艺，不需冷冻产品，必须小心操作确保培养基处于有氧状态，以防止抑制潜在的微生物生长。抑制潜在的微生物生长。模拟灌装模拟灌装4.4.模拟运行批量的大小模拟运行批量的大小批量大小应充分考虑商业生产批量和生产过程中可能的污染。批量大小应充分考虑商业生产批量和生产过程中可能的污染。一般批量为一般批量为5000-100005000-10000当存在高污染风险时，如人为干预密集的灌装操作，应采用相同或接近商业当存在高污染风险时，如人为干预密集的灌装操作，应采用相同或接近商业生产的批量。生产的批量。如灌装数量巨大或分班次灌装时，应充分评价这些因素选择适宜的批量以涵如灌装数量巨大或分班次灌装时，应充分评价这些因素选择适宜的批量以涵盖真实生产的条件和风险。盖真实生产的条件和风险。模拟灌装模拟灌装5.5.生产线速度生产线速度培养基灌装试验程序必须充分解释生产期间的生产线速度范围，每次培养基培养基灌装试验程序必须充分解释生产期间的生产线速度范围，每次培养基灌装操作必须评诂一个生产线速度，必须对选择的速度进行合理的解释。灌装操作必须评诂一个生产线速度，必须对选择的速度进行合理的解释。6.6.环境环境培养基灌装试验必须在足以代表实际的生产环境下进行。在培养基灌装试验必须在足以代表实际的生产环境下进行。在SOPSOP允许的允许的“压压力条件如最大工人数和提高的运行水平内，灌装试验涵盖这些挑战是力条件如最大工人数和提高的运行水平内，灌装试验涵盖这些挑战是非常重要的，也支持了这些研究的有效性，此所谓的非常重要的，也支持了这些研究的有效性，此所谓的“压力条件不包括人压力条件不包括人为制造的极端环境条件。为制造的极端环境条件。7.7.培养基能够促进培养基能够促进G G、G G、酵母菌和霉菌生长、酵母菌和霉菌生长一般条件一般条件-大豆酪蛋白消化液培养基大豆酪蛋白消化液培养基SCDSCD 充氮灌装充氮灌装-硫乙醇酸盐培养基硫乙醇酸盐培养基 FTMFTM 模拟灌装模拟灌装8.8.培养与观察培养与观察灌装之后进行外观检查，所有完好的单元必须立即进行培养，有完整性缺陷灌装之后进行外观检查，所有完好的单元必须立即进行培养，有完整性缺陷如无塞如无塞/破瓶等的必须抛弃。破瓶等的必须抛弃。2035 142035 14天天 20-25 720-25 7天，天，30-35 730-35 7天天建议：在培养的前半周期，将所有产品倒置培养，后半周期再恢复直立位置建议：在培养的前半周期，将所有产品倒置培养，后半周期再恢复直立位置培养。培养。培养基单元是否被污染必须由具有适宜教育背景、培训和经验的人员负责进培养基单元是否被污染必须由具有适宜教育背景、培训和经验的人员负责进行检查。如果行检查。如果QCQC不负责具体检查，也必须在这样的检查时现场监督。所有检不负责具体检查，也必须在这样的检查时现场监督。所有检查时发现的可疑单元都必须交给查时发现的可疑单元都必须交给QCQC微生物专家。微生物专家。模拟灌装模拟灌装9.9.结果解释结果解释任何被污染的单元都需要进行调查，应当对微生物进行别离和鉴别，必须调任何被污染的单元都需要进行调查，应当对微生物进行别离和鉴别，必须调查污染的可能原因。查污染的可能原因。无论灌装运行批量多大，只要模拟运行中发现了污染，就必须认为存在着潜无论灌装运行批量多大，只要模拟运行中发现了污染，就必须认为存在着潜在的无菌保证问题。在的无菌保证问题。模拟灌装模拟灌装污染调查污染调查模拟灌装模拟灌装无菌工艺的每步操作都最好设定时间限制；无菌工艺的每步操作都最好设定时间限制；时间限制必须包括：大批量产品的配制和灭菌时间间隔、过滤工时间限制必须包括：大批量产品的配制和灭菌时间间隔、过滤工艺时间间隔、产品暴露在生产线上的时间间隔、无菌设备艺时间间隔、产品暴露在生产线上的时间间隔、无菌设备/容器容器/密封件的保存时间限制等。不同产品生产环节的时间限制的建立密封件的保存时间限制等。不同产品生产环节的时间限制的建立必须有数据支持。生物载量和内毒素载量必须在建立配方加工阶必须有数据支持。生物载量和内毒素载量必须在建立配方加工阶段的时间限制的时候进行评诂。段的时间限制的时候进行评诂。产品过滤的总时间必须建立，以防止微生物穿过过滤器。这个时产品过滤的总时间必须建立，以防止微生物穿过过滤器。这个时间限制也可以防止上游的生物载量和内毒素载量的增加。如果过间限制也可以防止上游的生物载量和内毒素载量的增加。如果过滤器可以提供微生物吸附的基底，必须确定和合理解释其最多的滤器可以提供微生物吸附的基底，必须确定和合理解释其最多的使用次数。使用次数。生产时限生产时限灭菌灭菌接触无菌产品、无菌容器和密封件的设备外表都必须无菌。靠近无菌产品的接触无菌产品、无菌容器和密封件的设备外表都必须无菌。靠近无菌产品的外表，只要有理由疑心其有潜在污染的可能，都必须保持无菌状态。这些关外表，只要有理由疑心其有潜在污染的可能，都必须保持无菌状态。这些关键设备的无菌处理工艺验证与产品键设备的无菌处理工艺验证与产品/容器密封件的无菌工艺验证同样重要，容器密封件的无菌工艺验证同样重要，最广泛的方法是湿热和干热灭菌。最广泛的方法是湿热和干热灭菌。无菌工艺设备的无菌处理必须每批进行。灭菌后，设备无菌工艺设备的无菌处理必须每批进行。灭菌后，设备/容器容器/密封件的传送、密封件的传送、装御都必须严格按照无菌操作的方法进行保护和维持其无菌状态。装御都必须严格按照无菌操作的方法进行保护和维持其无菌状态。验证研究必须可以证明灭菌周期的有效性，且必须进行周期性再确认。指定验证研究必须可以证明灭菌周期的有效性，且必须进行周期性再确认。指定的装载方式、生物指示剂和温度探头的位置必须在验证中有记录。生产批记的装载方式、生物指示剂和温度探头的位置必须在验证中有记录。生产批记录的规定必须和验证的装载方法一致。录的规定必须和验证的装载方法一致。灭菌灭菌/除菌过滤除菌过滤灭菌灭菌热法灭菌中使用的温度和压力测定仪器必须进行日常周期性校验，且间隔必热法灭菌中使用的温度和压力测定仪器必须进行日常周期性校验，且间隔必须适宜。验证中使用的传感器必须在验证的前后都校验；须适宜。验证中使用的传感器必须在验证的前后都校验；用于监控灭菌器灭菌时间的仪器必须周期性校验；用于监控灭菌器灭菌时间的仪器必须周期性校验；生物指示剂使用的微生物计数器必须确认，且生物指示剂必须保存在适宜的生物指示剂使用的微生物计数器必须确认，且生物指示剂必须保存在适宜的条件下；条件下；生物指示剂如胞子试纸，玻璃安瓿的生物指示剂如胞子试纸，玻璃安瓿的D D值应通过适宜确实认程序确认。值应通过适宜确实认程序确认。蒸汽纯度测定的仪器必须校验；蒸汽纯度测定的仪器必须校验；对于干热灭菌隧道，测定传输带速度的仪器如传感器和发送器必须周期对于干热灭菌隧道，测定传输带速度的仪器如传感器和发送器必须周期性校验；内毒素挑战试验必须由实验室配制和测定。性校验；内毒素挑战试验必须由实验室配制和测定。灭菌灭菌/除菌过滤除菌过滤除菌过滤除菌过滤无菌过滤器的孔径应无菌过滤器的孔径应，可以使用一级或多级过滤器。无菌过滤验证中必须，可以使用一级或多级过滤器。无菌过滤验证中必须包括模拟最差生产条件下的微生物挑战试验和过滤器完整性测试。包括模拟最差生产条件下的微生物挑战试验和过滤器完整性测试。微生物挑战试验常用的指示菌为缺陷假小单胞菌微生物挑战试验常用的指示菌为缺陷假小单胞菌Pseudomonas diminuta Pseudomonas diminuta ATCC19146)ATCC19146)，它的直径为。挑战试验所需生物指示菌的浓度至少为，它的直径为。挑战试验所需生物指示菌的浓度至少为107CFU/107CFU/cm2 cm2 那么验证所需指示菌数量过滤器滤膜有效外表积那么验证所需指示菌数量过滤器滤膜有效外表积107CFU/cm2 107CFU/cm2 无菌过滤器应进行完整性测试，其测试必须在过滤工艺开始前和结束后均应无菌过滤器应进行完整性测试，其测试必须在过滤工艺开始前和结束后均应进行，以确认其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起进行，以确认其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡点测试来确认其完整性。泡点测试来确认其完整性。灭菌灭菌/除菌过滤除菌过滤滤器适用性确认滤器适用性确认化学兼容性化学兼容性产品吸附产品吸附析出物析出物细菌截留细菌截留完整性测试方法完整性测试方法 灭菌灭菌/除菌过滤除菌过滤外表监控外表监控对不同外表的微生物取样测试，如产品接触的外表、地板、墙壁对不同外表的微生物取样测试，如产品接触的外表、地板、墙壁和设备外表。和设备外表。主动空气监控浮游菌检测主动空气监控浮游菌检测使用的是主动的空气取样器对空气的微生物质量进行评诂使用的是主动的空气取样器对空气的微生物质量进行评诂被动空气检测沉降菌检测被动空气检测沉降菌检测使用的是被动的空气取样器，如沉降皿使用的是被动的空气取样器，如沉降皿环境监控环境监控无菌检测特别重要方面：测试环境的控制、测试方法局限性的认知和无菌检测特别重要方面：测试环境的控制、测试方法局限性的认知和阳性结果发生后的系统调查。阳性结果发生后的系统调查。测试环境的控制测试环境的控制测试的实验室条件必须与无菌灌装操作的设施和控制相一致，不好或测试的实验室条件必须与无菌灌装操作的设施和控制相一致，不好或是有缺陷的无菌检测设施会导致测试失败。是有缺陷的无菌检测设施会导致测试失败。方法局限性方法局限性按照按照USPUSP的描述，统计学评诂说明无菌测试的取样方案的描述，统计学评诂说明无菌测试的取样方案“也只能在也只能在1010次测试中，次测试中，9 9次监测到的污染率高达次监测到的污染率高达10%10%的批号，进一步的解释为：的批号，进一步的解释为：如果批量为如果批量为1000010000单元的生产中有单元的生产中有0.1%0.1%的污染，那么使用的污染，那么使用2020个单元进个单元进行无菌测试时有行无菌测试时有98%98%概率的该批号会通过无菌测试。概率的该批号会通过无菌测试。无菌检测无菌检测阳性结果发生后的系统调查阳性结果发生后的系统调查一旦发现微生物生长，该批产品就被判断非无菌，必须进行调查。只一旦发现微生物生长，该批产品就被判断非无菌，必须进行调查。只有可以造成微生物生长的明确原因被找出，方可认为最初的阳性测试有可以造成微生物生长的明确原因被找出，方可认为最初的阳性测试结果无效。结果无效。只有确定且书面记载的证据清楚的证明污染发生在测试过程中，方可只有确定且书面记载的证据清楚的证明污染发生在测试过程中，方可以进行新的测试。如果已有证据不明确，产品也必须按照不符合无菌以进行新的测试。如果已有证据不明确，产品也必须按照不符合无菌需求的产品那样拒绝收货并报废。需求的产品那样拒绝收货并报废。无菌测试中别离的微生物必须进行种一级别的鉴别。必须审核微生物无菌测试中别离的微生物必须进行种一级别的鉴别。必须审核微生物监控数据来判断该微生物是否在实验室、生产环境、人员或产品中发监控数据来判断该微生物是否在实验室、生产环境、人员或产品中发现过。现过。无菌检测无菌检测阳性结果发生后的系统调查阳性结果发生后的系统调查无菌无菌测试的阳性结果可以作为生产和实验室问题的表征，必须仔测试的阳性结果可以作为生产和实验室问题的表征，必须仔细的调查整个生产制造工艺，因为这样的问题往往延申影响到不细的调查整个生产制造工艺，因为这样的问题往往延申影响到不止一个批号。为了更加准确的监控潜在的污染源，建议分类汇总止一个批号。为了更加准确的监控潜在的污染源，建议分类汇总监控数据的趋势，包括产品、容器类别、灌装生产线、取样操作监控数据的趋势，包括产品、容器类别、灌装生产线、取样操作和测试人员等等和测试人员等等。必须审核完整的批生产必须审核完整的批生产记录来记录来确认是否存在严重的失误或是异常确认是否存在严重的失误或是异常现象影响到产品的无菌度。现象影响到产品的无菌度。无菌检测无菌检测Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice PIC 参考资料参考资料教你写字 下面是下面是赠送的送的PPT模板不需要朋友可以下模板不需要朋友可以下载后后编辑删除！除！谢谢！感恩 父母天冷时，是他们给你送来温暖有时，他们会对我们发火感恩父母感谢你们把我带到了这个世界感谢你们给了我自由的空气感谢你们 谆谆的教导 殷殷的嘱托 我长大了 而你们却老了 谁言寸草心 报得三春晖 我会向你们献上一片诚挚的孝心 祝你们永远健康 对部门及岗位职责的理解 系统集成（SI，System Integration）：就是通过结构化的综合布线系统和计算机网络技术，将各个分离的设备(如个人电脑)、功能和信息等集成到相互关联的、统一和协调的系统之中，使资源达到充分共享，实现集中、高效、便利的管理。系统集成项目目实施施售后售后运运维负责集成工程软、硬件产品与网络设备的安装、调试及使用培训、售前技术支持。负责工程及相关技术问题的跟踪和解决，售后设备维护工作。岗位职责三、工作总结工程运维工程实施银青高速l无线网桥l视频监控东毛隧道l语音l人员定位基站l隧道监控l停车场工程全面实施IP设置银青路基五标贵州独平高速工程全面实施监控室机柜布线四、心得体会 在这段时间的学习过程中，我对部门很多产品从零学起，刚到公司的时候感觉压力很大，经过这些时间的认真学习和实际操作，调整心态，现已完全能融入公司的各项岗位职责和管理制度中。这些时间，感觉不仅仅是工作技能的提深，更珍贵的是对我人生观念和工作认识有了很大的改变，还让我对工作流程和工作方法有了深刻的体会。由于到达公司时间较短，不可能一下子将公司所有产品亲自操作一遍，但通过公司相关文档的学习收获颇多。希望以后有时机多多参加这些的工程。“九层之台，起于垒土；千里之行，始于足下只有通过工作中的点点滴滴，脚踏实地做事，才能成为一名优秀的集成工程师。五、职业开展规划第二阶段低姿态起步、踏实做事虚心请教，加强相关产品学习成为一名优秀的集成工程管理工程师 相关证件的考取工程管理流程的学习第一阶段第三阶段