LTRA共识final

LTRA共共识final 仅供医学药学专业人士阅读作者：中华医学会儿科学分会呼吸学组支气管哮喘咳嗽变异性哮喘（CVA）变应性鼻炎（AR）安全性指南共识 白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识系统疾病中的临床应用专家共识1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.仅供医学药学专业人士阅读白三烯受体拮抗剂（LTRA）是一类非激素抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯（CysLTs）受体、阻断CysLTs的活性而发挥作用。白三烯是（LT）是一种重要的炎性介质，在呼吸道炎症中起重要作用。LT的发现和合成作为重大成就，分别获得1982年诺贝尔生理学/医学奖和1990年诺贝尔化学奖CysLTs是由细胞膜磷脂中的花生四烯酸经脂氧合酶代谢而的到的一组化学生物，包括LTC4、LTD4和LTE4，主要由肥大细胞和嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞合成并释放。CysLTs通过与呼吸道炎性细胞、血管内皮细胞、支气管平滑肌细胞、支气管上皮细胞等靶细胞膜表面的CysLTs受体结合发挥生物效应，可促进炎性细胞，如嗜酸性粒细胞的迁徙、存活及活化，与其他炎性介质，如IL-13等相互作用放大炎性效应，引起血管内皮通透性增高、黏液分泌亢进、支气管平滑肌收缩，并与呼吸道组织纤维化和重塑有关半半胱胱氨氨酰酰白白三三烯烯（CysLTsCysLTs）与与白白三三烯烯受受体体拮拮抗剂（抗剂（LTRALTRA）仅供医学药学专业人士阅读近10余年来，大量试验表明，LTRA针对哮喘等呼吸道炎症性疾病疗效良好，且具有很好的安全性和依从性。但在临床实际工作中，LTRA的应用仍然面临一些尚待解决的问题及挑战，如LTRA在不同呼吸系统疾病的治疗疗程需要进一步规范，尤其是在毛细支气管炎、变应性鼻炎（AR）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）等儿童常见呼吸系统疾病的治疗中，尚需跟进最新研究成果对LTRA的使用达成共识。本共识数据来源包括：（1）Medline数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；（2）Embase数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；（3）Cochrane数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；（4）万方数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；（5）CNKI数据库截止至2015年10月有关LTRA的文献；（6）专家的个人经验与意见研究背景仅供医学药学专业人士阅读支气管哮喘（简称哮喘）哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道炎症性疾病12010年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率达3.02%2,a按此年龄段亿人口计算，全国儿童哮喘患儿达600万以上1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.2.全国儿童哮喘防治协作组.中华儿科杂志 2003,41(2):123-127.3.全国儿科哮喘协作组等.中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.研究设计：a.中国城区儿童哮喘患病率调查，于2000年6月-10月开展，采用整群抽样调查方法，共调查全国31省43个城市0-14岁儿童437837名，实查432500名。b.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于2009年9月至2010年8月在全国27个省或自治区，4个直辖市等共43座城市开展0-14岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成463982名儿童的初筛，并对已确诊哮喘患儿做进一步问卷调查，了解其哮喘诊治情况及伴发过敏性疾病情况。2000年中国城区儿童哮喘患病率调查2,a和2009-2010年第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示3,b：23仅供医学药学专业人士阅读我国儿童哮喘控制情况不容乐观，依从性低引起哮喘未控制的重要原因之一4.Xiang L,et al.J Asthma.2016;53(7):699-706.*依从性根据过去3个月内哮喘控制药物的补充率来评价，完全依从即补充率90%，依从性高即补充率在70-89%之间，依从性低即补充率在50-69%之间，依从性极低即补充率50%。研究设计：一项横断面、观察性研究，在中国儿童哮喘患者中评估疾病控制水平，并确定与未控制哮喘相关的风险因素。研究共调查全国（不包括西藏）42家三级医院4223名2-16岁的持续性哮喘儿童。研究使用哮喘控制测试（ACT）评估12-16岁儿童的哮喘控制水平，使用儿童哮喘控制测试（C-ACT）评估4-11儿童的哮喘控制水平，使用GINA标准评估2-3岁儿童的哮喘控制水平，未控制哮喘定义为ACT或C-ACT评分19分或GINA定义的未控制。研究使用多变量回归分析模型来确定未控制哮喘的风险因素。2012-2013年一项横断面、观察性研究显示4：仅供医学药学专业人士阅读哮喘治疗原则儿童哮喘分急性发作期、慢性持续期和临床缓解期，在不同的时期应采用不同的治疗方案，哮喘控制治疗是一个长期、持续、规范和个体化的过程，需要长期管理，定期随访，逐步降级治疗至停药1GINA5、PRACTALL6和我国2016年儿童哮喘指南7均明确指出：为使患儿的哮喘症状获得完全控制，病情缓解后仍应持续使用长期控制药物在某些情况下还可采用预先干预治疗、季节性预防治疗1缓解治疗，需使用作用迅速的药物（如SABA）缓解症状急性发作期预防控制治疗，如吸入性糖皮质激素（ICS）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）等慢性持续期临床缓解期1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.5.From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention,Global Initiative for Asthma(GINA)2015./6.Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):5-34.7.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.仅供医学药学专业人士阅读白三烯是哮喘重要的炎性介质粘液运输减少气道上皮细胞粘液分泌增加阳离子蛋白（上皮细胞损伤）平滑肌支气管收缩和增殖血管水肿炎性细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞）释放感觉神经C纤维速激肽释放增加嗜酸性粒细胞募集白三烯1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.8.Hay DW,et al.Trends Pharmacol Sci.1995;16:304-309.从抗炎的角度讲，孟鲁司特在哮喘的不同时期均可以发挥作用从抗炎的角度讲，孟鲁司特在哮喘的不同时期均可以发挥作用1Adapted from Hay DW,et al(2016)8仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案 在哮喘急性发作时必须尽早采取有效治疗措施进行快速缓解治疗1轻至中度哮喘急性发作时，在短效2受体激动剂基础上口服孟鲁司特，能更加迅速而明显地缓解症状，减轻哮喘严重程度9（证据等级：B）GINA 2015指出5：急性期缓解治疗的家庭初始治疗阶段，孟鲁司特可有效减少哮喘加重的风险及改善后续可能发生的哮喘急性发作症状10,11（证据等级：A）建议在哮喘急性发作期症状控制后建议在哮喘急性发作期症状控制后继续维持该治疗至少继续维持该治疗至少5-7天或作为控制治疗药物长期维持天或作为控制治疗药物长期维持11.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.5.9.Harmanci K,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96(5):731-735.10.Robertson CF,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;175(4):323-329.11.仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案临床研究证据轻至中度哮喘急性发作时，在短效2受体激动剂基础上口服孟鲁司特，能更加迅速而明显地缓解症状，减轻哮喘严重程度9*与安慰剂相比，9.Harmanci K,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96(5):731-735.研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在2-5岁出现轻-中度哮喘急性发作的儿童中，探索在短效2受体激动剂基础上加用孟鲁司特咀嚼片（4mg）作为初始治疗的安全性和有效性。研究共纳入51名2-5岁的间歇性哮喘患儿，这些患儿仅按需使用短效2受体激动剂。在患儿抵达医疗中心后，临床医师对其进行检查并评估肺指数（PI）评分。基线时PI评分6且出现轻-中度哮喘急性发作（按照GINA指南标准）的患儿允许进入研究。患儿在第1次沙丁氨醇（）雾化治疗后，随机加用孟鲁司特咀嚼片（4mg，n=25）或安慰剂（n=26）。1名孟鲁司特组患者因在用药15分钟后出现呕吐而退出研究。在20、40、60和180分钟时，沙丁氨醇雾化吸入再加2倍剂量。第1个小时后研究人员评估口服激素需求，如果PI评分4分，则给予患儿口服强的松（1mg/kg）。哮喘急性发作的严重程度通过PI评分评估，在20、40、60、90、120、180和240分钟时评估。在240分钟时患者决定是否需要住院。肺指数评分共评估5项参数：吸入空气量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧饱和度。一项在51名2-5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示9：仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案临床研究证据急性期缓解治疗的家庭初始治疗阶段，孟鲁司特可有效减少哮喘加重的风险及改善后续可能发生的哮喘急性发作症状10,11孟鲁司特有效减少上呼吸道感染或哮喘症状发作时急性医疗资源的利用孟鲁司特有效改善喘息症状，缓解症状的疗效与雾化吸入布地奈德相当10.Robertson CF,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;175(4):323-329.一项为期12个月在220名2-14岁间歇性哮喘患儿中开展的研究显示10,a：主要终点结果11：布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比，均没有显著影响12个月内无症状发作的天数（）。AUC=曲线下面积。研究设计：a.一项为期12个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在2-14岁间歇性哮喘患儿中，探讨短期口服孟鲁司特对哮喘发作严重程度的缓解情况。研究共纳入220名2-14岁的间歇性哮喘患儿，上呼吸道感染或哮喘症状发作时，家长给予孟鲁司特4mg或5mg qd（n=107）或安慰剂（n=113），疗程为至少7天或症状缓解持续48小时，最长不超过20天。患儿可以按照哮喘管理计划使用受体激动剂和口服强的松。在哮喘发作的2周后，研究人员对患儿进行评估，并提出再次发作时可使用同种药物继续治疗。在12个月内，允许最多治疗5次。主要终点为哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住院。b.一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，在间歇性喘息的学龄前儿童中，检验ICS和白三烯受体拮抗剂短期使用的有效性。研究共纳入238名12-59月龄的中-重度间歇性喘息患儿，在沙丁胺醇基础上，接受为期7天的布地奈德混悬液1mg bid（n=96）、孟鲁司特4mg qd（n=95）或安慰剂（n=47）治疗，12个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗。主要终点为12个月内无症状发作的天数。次要终点包括下呼吸道症状的严重程度（治疗后的14天内症状评分的曲线下面积）、第一次需口服激素的时间、口服激素的疗程数、喘息次数、家长误工天数、家长生活质量、急性喘息发作的非计划就医次数和线性生长率等。一项为期12个月在239名12-59月龄间歇性喘息患儿中开展的研究显示11,b：仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于哮喘慢性持续期及临床缓解期控制治疗方案 患者类型控制治疗方案证据等级轻度持续性哮喘孟鲁司特1次/日12A中度至重度持续性哮喘孟鲁司特1次/日与ICS联用13一般不少于1个月 BD控制治疗方案降级方案证据等级孟鲁司特与中/高剂量ICS联用减低ICS剂量直至最低剂量13B孟鲁司特与低剂量ICS联用控制3个月后可考虑停用ICS或孟鲁司特，维持单药治疗12,14-16A孟鲁司特或最低剂量ICS*可考虑停药当治疗达到控制并维持3个月，进入临床缓解期，可考虑降级治疗1*孟鲁司特或最低剂量ICS单药治疗：哮喘能维持控制，且6个月-1年无症状反复。1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.12.Szefler SJ,et al.J Allergy Clin Immunol.2007;120(5):1043-1050.13.Stelmach I,et al.Pulm Pharmacol Ther.2015;31:42-48.14.Bisgaard H,et al.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):315-322.15.Berube D,et al.Allergy Asthma Clin Immunol.2014;10(1):21.16.Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics.2005;116(2):360-369.仅供医学药学专业人士阅读12.Szefler SJ,et al.J Allergy Clin Immunol.2007;120(5):1043-1050.13.Stelmach I,et al.Pulm Pharmacol Ther.2015;31:42-48.孟鲁司特用于哮喘慢性持续期控制治疗方案临床研究证据轻度持续性哮喘：口服孟鲁司特控制哮喘的52周疗效与雾化吸入布地奈德相当中度到重度持续性哮喘：孟鲁司特与ICS联用显著减少哮喘急性发作次数一项在395名2-8岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的开放性研究显示12,a：*未校正值研究设计：a.一项多中心、随机、对照的开放性研究，旨在比较孟鲁司特和布地奈德混悬液的长期疗效与安全性。研究共纳入395名2-8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿，随机雾化吸入布地奈德混悬液0.5mg qd（n=197）或口服孟鲁司特4mg或5mg qd（n=198）治疗52周。出现轻度哮喘急性发作时，患儿每日加用1次布地奈德混悬液雾化吸入治疗，持续14天；出现重度发作时，患儿加用口服激素治疗，持续3-10天。主要终点为52周内患儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间。b.一项随机、双盲研究，在哮喘儿童中探讨上学期间在ICS维持治疗基础上加用孟鲁司特对ICS使用、哮喘急性发作频率、肺功能、哮喘症状、呼出气一氧化氮水平（FeNO）和运动诱发支气管收缩（EIB）的疗效。研究共纳入76名6-14岁的哮喘患儿（对室尘螨过敏），在布地奈德200-600g/日基础上随机加用孟鲁司特5mg qd（n=39）或安慰剂（n=37），观察时间为9月至次年3月。评价指标包括哮喘控制测试评分、肺功能、哮喘急性发作等。一项在76名6-14岁哮喘患儿中开展的随机、双盲研究显示13,b：1.000.850.700.550.400.250481216202428323640444852未额外用药的可能性预计值随机分组后的时间(周)*52周内因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间没有显著性差异(P=0.285)孟鲁司特(n=197)布地奈德混悬液(n=196)仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特与低剂量ICS联用：控制3个月后可考虑停用ICS或孟鲁司特，维持单药治疗1孟鲁司特与安慰剂相比显著减少急性发作频率达31.9%孟鲁司特单药显著改善哮喘控制，提高生活质量孟鲁司特增加哮喘无急救天数不亚于氟替卡松P=-%)1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.14.Bisgaard H,et al.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):315-322.15.Berube D,et al.Allergy Asthma Clin Immunol.2014;10(1):21.16.Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics.2005;116(2):360-369.研究设计：a.PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲、平行分组研究，在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿。2周单盲、安慰剂洗脱期后，患儿随机接受孟鲁司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数。哮喘急性发作定义为连续3天出现日间症状，每天至少使用2次受体激动剂，或1天的口服/吸入糖皮质激素急救，或因哮喘而住院。b.一项多中心、开放性、观察性、前瞻性研究，在2-14岁未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中，评估孟鲁司特单药或联合ICS的有效性。研究共纳入328名哮喘患儿，其中76名患儿接受孟鲁司特4mg（n=34）或5mg（n=42）单药治疗12周，252名患儿接受ICS联合孟鲁司特4mg（n=112）或5mg（n=140）治疗12周。主要终点为达到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定义为哮喘控制问卷（ACQ）评分。c.一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效研究，在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿，4周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特5mg qd（若患者年龄满15岁，给予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例。一项在549名2-5岁间歇性哮喘患儿中开展的显示14,a：一项在328名2-14岁哮喘未控制患儿中开展的显示15,b：一项在994名2-14岁哮喘未控制患儿中开展的显示16,c：主要终点结果15：孟鲁司特单药或联合ICS治疗12周后，71.9%的患儿达到哮喘控制。仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于预干预治疗及季节性预防预干预治疗预干预治疗季节性预防季节性预防何时起始干预在哮喘患儿出现明显发作诱因时如打喷嚏、流涕等鼻部症状和/或明显咳嗽等发作先兆在病毒诱发哮喘发作频繁的季节前孟鲁司特疗程7-20天6周疗效有效减少哮喘加重的风险并改善后续可能发生的哮喘急性发作症状10,11显著降低哮喘症状加重的总天数，显著减少非计划就医次数17证据等级AB1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.10.Robertson CF,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;175(4):323-329.17.Johnston NW,et al.Pediatrics.2007;120(3):e702-e712.仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于预干预治疗临床研究证据短程服用孟鲁司特7-20天，可有效减少哮喘加重的风险并改善后续可能发生的哮喘急性发作症状11.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.10.Robertson CF,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;175(4):323-329.一项为期12个月在220名2-14岁间歇性哮喘患儿中开展的研究显示10：研究设计：一项为期12个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在2-14岁间歇性哮喘患儿中，探讨短期口服孟鲁司特对哮喘发作严重程度的缓解情况。研究共纳入220名2-14岁的间歇性哮喘患儿，上呼吸道感染或哮喘症状发作时，家长给予孟鲁司特4mg或5mg qd（n=107）或安慰剂（n=113），疗程为至少7天或症状缓解持续48小时，最长不超过20天。患儿可以按照哮喘管理计划使用受体激动剂和口服强的松。在哮喘发作的2周后，研究人员对患儿进行评估，并提出再次发作时可使用同种药物继续治疗。在12个月内，允许最多治疗5次。主要终点为哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住院。仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于季节性预防临床研究证据选用孟鲁司特进行预防性治疗6周，可显著降低哮喘症状加重的总天数，显著减少非计划就医次数11.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.17.Johnston NW,et al.Pediatrics.2007;120(3):e702-e712.研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入194名2-14岁的哮喘患儿，随机接受孟鲁司特4mg或5mg/日（n=94）或安慰剂（n=96）治疗45天。主要研究终点为哮喘症状加重的天数比例。次要研究终点为哮喘的医疗资源利用情况。一项为期45天在194名2-14岁哮喘患儿中开展的研究显示17：仅供医学药学专业人士阅读哮喘不同分期以及孟鲁司特的应用孟鲁司特临床研究长期抗哮喘治疗PREVIA研究14MOSAIC研究16Szefler SJ,et al(2007)12预干预治疗和季节性预防PRE-EMPT研究10AIMS研究11September研究17急性期缓解治疗Harmanci K,et al(2006)9Adapted from Honkoop PJ,et al(2013)18上图仅为示意图，注释如下18：一项研究，数据来源于两项已发表的研究，通过分析哮喘症状、清晨呼气峰流速（PEF）、哮喘急性发作和口服激素的使用情况，确定最佳的干预时间点（AP），旨在尽早发现哮喘急性发作，并及时给予合适的治疗。上图是为期8周的清晨PEF曲线图，第5周为急性发作期，以急性发作为临界点，左侧根据PEF占个人最佳值（pb）的百分比确定AP（即PEF70%pb），右侧根据PEF标准差（SD）确定AP（即PEF-3 SD），上图共标识3个APs，第一个AP出现在稳定期（无急性发作发生的时期），属于伪阳性AP，第二个AP出现在急性发作前2天，准确预测了急性发作，由于第三个AP（PEF+2 SD且PEF下降至4周，常在运动、夜间和（或）凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息2.临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效3.抗哮喘药物诊断性治疗有效4.排除其他原因引起的慢性咳嗽5.支气管激发试验阳性和（或）PEF日间变异率（连续监测2周）13%6.个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性其中第1-4项为诊断CVA的基本条件1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.7.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.21.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志 2014;52(3):184-189.22.Dicpinigaitis PV.Chest.2006;129(1 Suppl):75S-79S仅供医学药学专业人士阅读毛细支气管炎常见于2岁一下婴幼儿，多由呼吸道合胞病毒等感染所致部分患儿可在急性期后反复喘息或发展为哮喘研究表明，毛细支气管炎患儿的肺泡灌洗液、血及尿中LT水平明显升高，且其水平的高低与毛细支气管炎的严重程度有关，提示LT在毛细支气管炎的发病中发挥了重要的作用因此，LTRA是防治毛细支气管炎后反复喘息的方法之一治疗原则：目前尚无特效治疗方法，主要措施包括对症处理、支持治疗、维护内环境稳定和防止并发症仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于毛细支气管炎的方案孟鲁司特用于毛细支气管炎的方案发作期综合治疗的基础上短程服用孟鲁司特24周改善急性期临床症状，降低呼吸道高反应性，减少住院天数（证据等级：A）恢复期部分患儿仍有咳喘迁延或反复发作，尤其是有过敏体质或有家族遗传倾向者易发展成哮喘持续孟鲁司特治疗412周可减少毛细支气管炎后喘息的次数且无明显不良反应（证据等级：A）停药后症状反复提示哮喘的可能性按哮喘进行标准化治疗虽然根据说明书孟鲁司特适用于1岁以上的儿童，但研究显示其对于312个月婴儿耐受良好（证据等级：A）仅供医学药学专业人士阅读变应性鼻炎(AR)AR是一种由易感个体接触变应原所引起的IgE介导的鼻黏膜非感染性炎症1国内外大量的流行病学调查显示，近年来AR的发病率明显上升，在我国儿童的患病率约为10%，且呈逐年上升趋势23-25儿童AR对下呼吸道炎性疾病（如哮喘）的发病、严重程度及临床转归均有重要影响1研究设计：24.ISAAC第3阶段研究是一项横断面问卷调查，旨在了解哮喘、变应性鼻炎（鼻结膜炎）和湿疹发生率的变化趋势。调查对象为193404名6-7岁儿童和304679名13-14岁儿童，研究人员向他们发放调查问卷，由儿童本人或家长回答。25.一项在中国武汉开展的变应性鼻炎流行病学调查，旨在评估3-6岁儿童中变应性鼻炎的发生率。研究随机选择武汉16家幼儿园进行调查，受调查者需完成一份调查问卷，并进行皮肤点刺试验，研究共收集1211分有效问卷，随后通过电话随访。1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.23.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组等.中华儿科杂志 2011,49(2):116-117.24.Asher MI,et al;ISAAC Phase Three Study Group.Lancet.2006;368(9537):733-743.25.Kong WJ,et al.Clin Exp Allergy.2009;39(6):869-874.AR主要特征鼻塞鼻痒流清水样鼻涕打喷嚏花粉尘螨、碎屑动物皮屑变应原仅供医学药学专业人士阅读TLRs=Toll样受体TSLP=胸腺基质淋巴细胞生成素OX40L=OX40配体DC=树突状细胞Th2=T辅助细胞2IL=白细胞介素PC=浆细胞LN=淋巴结B=嗜碱性粒细胞MC=肥大细胞GM-CSF=粒细胞巨噬细胞集落刺激因子TNF-=肿瘤坏死因子-PAF=血小板活化因子ECP=嗜酸性粒细胞阳离子蛋白MBP=主要碱性蛋白Adapted from Greiner AN,et al(2011)26白三烯在速发相和迟发相均发挥重要作用11.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.26.Greiner AN,et al.Lancet.2011;378(9809):2112-2122.27.Quraishi SA,et al.J Am Osteopath Assoc.2004;104(5 Suppl 5):S7-S15.变应原病毒污染烟草烟雾变应原特异性IgE变应原：二次接触鼻腔上皮细胞致敏嗜酸性粒细胞淋巴细胞中性粒细胞组胺白三烯前列腺素其他喷嚏鼻痒流涕鼻塞速发相反应鼻塞高反应性嗅觉减退迟发相反应白三烯27GM-CSF27TNF-27PAF27ECP27MBP27其他27仅供医学药学专业人士阅读AR治疗原则避免接触变应原是最好的方法如无法避免，可通过药物治疗有效地控制和减轻AR的症状，减少发作频率由于上、下呼吸道在形态和功能上的连贯性及一致性，AR和哮喘被形容为“同一呼吸道，同一疾病”。因而，临床上应将AR和哮喘作为呼吸道变应性疾病的一个整体进行治疗。1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于AR的方案患儿类型治疗方案证据等级以鼻塞为主要症状的AR患儿孟鲁司特单药或与鼻用激素联合，疗程2-4周28D中重度AR患儿孟鲁司特常与鼻用激素联合使用29治疗2-4周后进行评估：如症状缓解，维持治疗1个月如症状无缓解，需再次确认AR的诊断是否正确BAR合并哮喘的患儿孟鲁司特尤其适用，可同时改善上、下呼吸道症状30,31A季节性发作的AR患儿在相应流行季节前2-3周预防用药1D1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.28.Okubo K,et al.Allergol Int.2014;63(3):357-375.29.Goh BS,et al.J Laryngol Otol.2014;128(3):242-248.30.Philip G,et al.Curr Med Res Opin.2004;20(10):1549-1558.31.Price DB,et al.Allergy.2006;61(6):737-742.仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于AR的方案临床研究证据孟鲁司特与鼻用激素联合治疗中重度AR29.Goh BS,et al.J Laryngol Otol.2014;128(3):242-248.孟鲁司特联合氟替卡松显著改善日间鼻部症状孟鲁司特联合氟替卡松显著改善夜间症状研究设计：一项单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，在中至重度变应性鼻炎患者中探讨孟鲁司特和/或鼻用激素治疗8周对生活质量的改善情况。研究共纳入128名13-51岁的变应性鼻炎患者，随机接受丙酸氟替卡松200g/日+孟鲁司特10mg qd（n=64）或丙酸氟替卡松200g/日+安慰剂（n=64）治疗8周。主要终点为变应性鼻炎引起的症状，次要终点为生活质量。一项在128名13-51岁变应性鼻炎患者中开展的显示29：仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于AR的方案临床研究证据孟鲁司特治疗AR合并哮喘孟鲁司特显著改善AR合并哮喘患者的AR症状孟鲁司特联合布地奈德显著改善AR合并哮喘患者的PEF30.Philip G,et al.Curr Med Res Opin.2004;20(10):1549-1558.31.Price DB,et al.Allergy.2006;61(6):737-742.PPP一项在831名15-85岁季节性变应性鼻炎合并哮喘患者中开展的显示30,a：研究设计：a.一项多中心、随机、双盲、双模拟的平行分组研究，探讨孟鲁司特在过敏季节治疗变应性鼻炎的疗效。研究共纳入831名15-85岁的季节性变应性鼻炎合并哮喘患者，在3-5天导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=415）或安慰剂（n=416）治疗2周。主要终点为每日鼻炎症状评分，即日间鼻部症状评分和夜间症状评分的平均值。b.COMPACT研究亚组分析共纳入410名哮喘患者，随机接受口服孟鲁司特10mg qd+吸入布地奈德800g/d（MNT+BD组，n=221）或吸入布地奈德1600g/d（800g bid，dBD组，n=189）治疗。主要终点为清晨呼气峰流速（AM PEF），于早晚用药前测定。一项在410名哮喘患者中开展的显示31,b：仅供医学药学专业人士阅读儿童阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征儿童阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征（OSASOSAS）表现表现：儿童期OSAS是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上呼吸道阻塞，扰乱儿童正常通气和睡眠病因病因：腺样体和/或扁桃体肥大是其主要病因OSAS患儿的扁桃体组织中白三烯水平和白三烯受体表达白三烯水平和白三烯受体表达均明显升高升高白三烯可促进离体的腺样体和/或扁桃体肥大细胞增生复制治疗原则：儿童OSAS应早诊断早治疗，以避免严重并发症的发生。手术切除肥大的腺样体和/或扁桃体是治儿童OSAS的首选方法。但但是是，轻症OSAS是否应手术治疗仍未达成共识，且腺样体、扁桃体切除手术后OSAS残存的比例仍高达13%29%，因此，许多临床医师正在探索非手术治疗儿童OSAS的方法仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特用于OSAS的方案腺样体和/或扁桃体肥大的儿童OSAS（轻-中度）孟鲁司特（证据等级:B）和/或鼻用激素治疗疗程不少于12周腺样体和/或扁桃体切除手术后OSAS残存患儿孟鲁司特和鼻用激素治疗12周仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特安全性：不影响儿童生长速率一项在360名6-9岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲显示32：孟鲁司特不影响青春期前患儿的身高增长32.Becker AB,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2006;96(6):800-807.研究设计：一项多中心、两期、随机、双盲、双模拟、平行分组研究，旨在评估孟鲁司特与倍氯米松治疗青春期前儿童哮喘（1年），对线性生长率的影响。研究共纳入360名6-9岁的轻度持续性哮喘患儿，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=119），倍氯米松200g bid（n=120）或安慰剂（n=121）治疗56周。主要终点为线性生长率。P=NSP0.001P0.001仅供医学药学专业人士阅读孟鲁司特安全性：哮喘患儿服用孟鲁司特和神经精神事件无正相关性33,34Ali MM等人的研究显示，未观察到服用孟鲁司特和神经精神事件存在明确的正相关性，哮喘患儿服用孟鲁司特后出现神经精神事件的OR校正值为1.01(95%CI:0.88,1.14)33,aPhilip G等人的研究显示，孟鲁司特较少引起行为相关性不良事件（BRAEs），孟鲁司特组BRAEs发生率与安慰剂相近，分别为2.73%（319/11673）和2.27%（200/8827），OR为(95%CI:0.93-1.36)35,b发表于哮喘杂志和变态反应与临床免疫学杂志的研究均证实，哮喘患者服用孟鲁司特与自杀风险无相关性36,37临床建议临床建议1：在临床中仍应继续观察哮喘患儿的行为相关性不良事件当给予患儿孟鲁司特处方时，应告知父母孟鲁司特和行为相关性不良反应的潜在关联，并建议他们如果怀疑有行为方面的作用则中断治疗1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华实用儿科杂志 2016,31(13):973-977.33.Ali MM,et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2015;24(4):435-445.34.Zhou EH,et al.J Asthma.2013;50(9):990-995.35.Philip G,et al.J Allergy Clin Immunol.2009;124(4):699-706.36.Philip G,et al.J Allergy Clin Immunol.2009;124(4):691-696.37.Schumock GT,et al.J Allergy Clin Immunol.2012;130(2):368-375.研究设计：a.一项巢式病例对照研究，旨在探讨哮喘患儿服用孟鲁司特与神经精神事件（NE）之间的相关性。研究采集了LifeLinkTM健康计划索赔数据库中10%的样本，总计30250名18岁以下在1998年1月1日至2009年12月31日之间确诊哮喘的儿童和青少年，其中1920名出现了神经精神障碍（ND），研究为其各匹配3名对照患者。研究定义患者的第一次哮喘索赔日期为基线日期，在基线日期后1年或出现NE时（时间不超过1年）结束随访，并定义结束随访日期的前1年为孟鲁司特暴露评估期。b.一项回顾性分析，旨在比较孟鲁司特与安慰剂治疗患者的行为相关性不良事件（BRAEs）发生率。该分析共纳入46项随机、双盲、安慰剂对照研究（35项成人和11项儿童研究），包括11673名接受孟鲁司特和8827名接受安慰剂治疗的患者，统计并比较BRAEs的整体发生率、导致退组的BRAEs发生率和严重BRAEs的发生率。仅供医学药学专业人士阅读顺尔宁(孟鲁司特钠)简明处方资料通用名称 孟鲁司特钠颗粒；孟鲁司特钠咀嚼片适应症 颗粒剂：适用于1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（2岁至5岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。咀嚼片：适用于2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（2岁至14岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。规格颗粒剂：0.5g:4mg（以孟鲁司特计）。咀嚼片剂：5mg，4mg（以孟鲁司特计）。用法用量 颗粒剂：1岁至2岁儿童哮喘患者以及2岁至5岁儿童哮喘和/或过敏性鼻炎患者，每日一次，每次一袋。咀嚼片：2至5岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片（4mg）；6至14岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片（5mg）。哮喘病人应在睡前服用，过敏性鼻炎病人可根据自身的情况在需要时服药，同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次。不良反应 本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗。本品总的不良反应发生率与安慰剂相似。禁忌 对本品中的任何成份过敏者禁用。注意事项口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。应告知患者准备适当的抢救用药。虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素。孕妇及哺乳期妇女用药无妊娠妇女研究资料，除非明确需要服药，孕妇应避免服用本品。尚不明确本品是否能从乳汁分泌。由于许多药物均可从乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用本品。儿童用药已在6个月至14岁的儿童中进行了安全性和有效性研究。6个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不会影响儿童的生长速率。老年用药不适用。药物相互作用本品可与其它一些常规用于哮喘预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。生产企业公司名称：Merck Sharp&Dohme Australia Pty Ltd.批准文号0.5g:4mg（以孟鲁司特计）进口药品注册证号 H201504195mg 进口药品注册证号 H201203664mg 进口药品注册证号 H20120364谢谢！