ICU侵袭性真菌感染经验性治疗启动

ICU侵袭性真菌感染经验性治疗启动目录正视正视ICU真菌感染的流行现状真菌感染的流行现状经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的首选-2-IFI=侵袭性真菌感染Int J Antimicrob Agents 2008;32(2):S87-91.ICU念珠菌血症的发生率逐年上升-3-年年念珠菌血症的患者人数念珠菌血症的患者人数成人成人ICU新生儿新生儿儿科儿科ICU念珠菌血症流行病学的研究念珠菌血症流行病学的研究(1985-2005)ICU感染流行病学全球调查(EPIC)研究设计：研究设计：全球多国多中心全球多国多中心ICU患者感染的流行病学调查患者感染的流行病学调查研究对象：全球研究对象：全球75个国家个国家1,265个个ICU的的14,414名名ICU患者患者研究结果：研究结果：总感染率为总感染率为51%，阳性菌株中真菌占，阳性菌株中真菌占19%念珠菌感染念珠菌感染17%，仍为，仍为ICU真菌感染的主要菌属真菌感染的主要菌属JAMA.2009;302(21):2323-9-4-ICU念珠菌感染的菌株分布Mycoses.2011 Jun 12.doi-5-ICU念珠菌感染中，最常见的是念珠菌感染中，最常见的是白念珠菌；其次是非白念珠菌中白念珠菌；其次是非白念珠菌中的近平滑念珠菌与光滑念珠菌的近平滑念珠菌与光滑念珠菌一项对意大利一项对意大利27个医院个医院38个个ICU进行的进行的IFI前瞻性连续调查前瞻性连续调查(2006-2008)ICU非白念珠菌感染亦不容忽视Anesth Analg.2008;106(2):523-9-6-希腊一项前瞻性观察研究希腊一项前瞻性观察研究(2001-12005-12)ICU念珠菌感染的主要诱发因素广谱抗生素广谱抗生素的应用的应用机械通气机械通气中央血管导管中央血管导管-7-Mycoses.2011 Jun 12.doi意大利多中心、前瞻性、观察性研究意大利多中心、前瞻性、观察性研究ICU非白念珠菌感染的危险因素及预后糖皮质激素治疗、糖皮质激素治疗、CVC、念珠菌尿路感染和、念珠菌尿路感染和TPN的的ICU患者，发生非白念感染的比例更高患者，发生非白念感染的比例更高-8-Crit Care Med.2008;36(7):1993-8.死亡率死亡率非白念珠菌非白念珠菌显著高于显著高于白念珠菌白念珠菌糖皮质糖皮质激素治疗激素治疗CVC念珠菌念珠菌尿路感染尿路感染TPN死亡率死亡率CVC=中央静脉置管中央静脉置管TPN=全肠外营养治疗全肠外营养治疗ICU患者中，侵袭性念珠菌感染的粗死亡率为患者中，侵袭性念珠菌感染的粗死亡率为25%-60%法国法国180个个ICU 调查：病死率调查：病死率45.9%美国：美国：41%危重患者发生侵袭性念珠菌感染或念珠菌血症后，危重患者发生侵袭性念珠菌感染或念珠菌血症后，ICU住住院和总住院时间就会延长，治疗费用也显著增加院和总住院时间就会延长，治疗费用也显著增加 侵袭性念珠菌感染严重影响ICU危重患者预后Crit Care Med.2009;37(5):1612.Clin Infect Dis 2001:33:177-186.-9-中国重症患者侵袭性念珠菌中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究感染的多中心前瞻性观察研究研究时间：研究时间：参加单位：参加单位：63家医院的家医院的67个个ICU306例确诊例确诊ICI 患者患者男性男性208例例(68.2%)，女性，女性97例例(31.8%)年龄：年龄：岁岁（中位数（中位数64岁，范围岁，范围18 96岁）岁）入入ICU到确诊：中位时间到确诊：中位时间9 天天入ICU时APACHEII 评分：7.2 确诊依据确诊依据例数（）例数（）1次外周血培养念珠菌阳性次外周血培养念珠菌阳性 290(94.8%)通过无菌手段取自无菌部位的标本培养阳性通过无菌手段取自无菌部位的标本培养阳性 12(3.9%)念珠菌血症念珠菌血症+无菌部位标本培养阳性无菌部位标本培养阳性3 (0.9%)组织病理学组织病理学1 (0.3%)Total 30695%患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据 ICU侵袭性念珠菌感染患者的基线特征与确诊依据致病菌株菌株数致病菌株菌株数近平滑念珠菌近平滑念珠菌 48红酵母菌红酵母菌 1热带念珠菌热带念珠菌 45角膜念珠菌角膜念珠菌 1光滑念珠菌光滑念珠菌 41酵母菌属酵母菌属 1法式念珠菌法式念珠菌 15酵母样真菌酵母样真菌 1克柔念珠菌克柔念珠菌 8接合酵母菌接合酵母菌 1季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌 4链状念珠菌链状念珠菌 1其他念珠菌其他念珠菌 3葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 1希木龙念珠菌希木龙念珠菌 3清酒念珠菌清酒念珠菌 1假丝酵母菌属假丝酵母菌属 2乳酒念珠菌乳酒念珠菌 1解脂念珠菌解脂念珠菌 2埃切毕赤念珠菌埃切毕赤念珠菌 1阿萨丝孢念珠菌阿萨丝孢念珠菌 1产朊念珠菌产朊念珠菌 1非白念非白念50%单纯白念40.2%同时感染白念和非白念其他不详非白念株菌感染非白念株菌感染占占半数以上半数以上非白念株菌的菌株数非白念株菌的菌株数ICU侵袭性念珠菌感染患者致病菌构成(根据各家医院的菌检报告)111/3068553/96060侵袭性念珠菌感染侵袭性念珠菌感染同期入住同期入住ICU患者患者 ICU侵袭性念珠菌感染患者死亡率高目 录正视正视ICU真菌感染的流行现状真菌感染的流行现状经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的首选-14-IFI=侵袭性真菌感染IFI治疗失败的主要原因诊断困难诊断困难 临床表现复杂、诊断手段滞后临床表现复杂、诊断手段滞后治疗延迟治疗延迟 病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间 有效药物的选择不当有效药物的选择不当 剂量不足，疗程不足剂量不足，疗程不足-15-ICU侵袭性真菌感染的时间及发生率ICU患者中，患者中，15%在入住在入住ICU时即已存在感染时即已存在感染ICU中，获得性念珠菌病的发生率为中，获得性念珠菌病的发生率为 患者患者诊断前在诊断前在ICU的平均住院时间可达的平均住院时间可达天天(2190天天)累计累计17个成人个成人ICU(共计共计348个个ICU治疗月治疗月)的数据显示：的数据显示：念珠菌病的发病率为念珠菌病的发病率为10.8(3.21-70.4)/1000患者，患者，1.97(0.76-7.06)/1000患者患者-天天-16-Mycoses.2011 Jun 12.doi侵袭性念珠菌病的确诊率低侵袭性念珠菌病通常难以被诊断出：侵袭性念珠菌病通常难以被诊断出：验尸报告验尸报告:因侵袭性念珠菌病致死的病例很难在临终因侵袭性念珠菌病致死的病例很难在临终前诊断出来前诊断出来1-2 缺乏特异性的临床表现缺乏特异性的临床表现难以获得深部真菌感染的微生物培养难以获得深部真菌感染的微生物培养血培养敏感性较低血培养敏感性较低(55-70%)3-5因此，大部分的侵袭性念珠菌病感染未被诊断和治疗因此，大部分的侵袭性念珠菌病感染未被诊断和治疗1.Chandrasekar PH,Weinmann A,et al.BMT.1995;16:675-81.2.Brandt G.MMW-Munchener Medizinische Wochenschrift.1976;118:1453-56.3.Telenti A,Roberts GD.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1989;8:825-31.4.Murray PR,Hollick GE,et al.JCM.1998;36:1601-3.5.Horvath LL,Hospenthal DR,et al.JCM.2003;41:4714-17.-17-念珠菌血症的诊断临床中被延误23-52小时Horvath LL,George BJ.JCM.2004;42:115-8.首发症状到血培养的获得首发症状到血培养的获得_(无可获取数据；估计时间：无可获取数据；估计时间：0-2小时）小时）血培养的配送及实验室血培养的配送及实验室操作过程操作过程_(无可获取数据；估计时间：无可获取数据；估计时间：1-8 小时小时)培养时间培养时间_(平均平均:21-34 小时小时)1革兰染色及报告革兰染色及报告_(无可获取数据；估计时间：无可获取数据；估计时间：1-8 小时小时)总体估体估计延延误时间达到达到:23-52 小小时需氧菌 厌氧菌 真菌BACTEC 9240 血培养系统需氧菌 厌氧菌 真菌BacT/ALERT 3D血培养系统-18-各阶段的百分比各阶段的百分比10%20%30%40%50%60%70%80%细菌血症细菌血症(n=2686)念珠菌血症念珠菌血症(n=308)6%25%48%20%27%74%败血症治疗的延误念珠菌感染比细菌感染更显著Kumar A.et al.Poster 160.ICAAC 2007.0-2小时小时 延迟延迟2-12小时小时 延迟延迟12小时小时 延迟延迟-19-存活率存活率10%20%30%40%50%60%70%80%细菌血症(n=2686)念珠菌血症(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%败血症的存活率与抗菌治疗的时机密切相关-20-总体总体0-2小时小时 延迟延迟2-12小时小时 延迟延迟 12小时小时 延迟延迟Kumar A.et al.Poster 160.ICAAC 2007.经验性治疗的定义针对的是拟诊针对的是拟诊IFI的患者的患者争论多、难掌握、很重要争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，则病情的危重度和高死亡率，令经，令经验性治疗的地位极为重要验性治疗的地位极为重要高危高危+临床表现，但尚无真菌感染证据临床表现，但尚无真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始长时间、严重的粒缺长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热后再发热侵袭性真菌感染不能被排除侵袭性真菌感染不能被排除-21-Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-43经验性治疗的目的目的目的是治疗可能由真菌感染引起的发热，同时对于这些持是治疗可能由真菌感染引起的发热，同时对于这些持续粒细胞缺乏的高危患者还可起到进一步的预防作用续粒细胞缺乏的高危患者还可起到进一步的预防作用针对拟诊针对拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，尽早进行的患者，在未获得病原学结果之前，尽早进行经验性治疗，可经验性治疗，可延缓病情进展延缓病情进展，可显著，可显著改善患者临床症状，改善患者临床症状，降低病死率降低病死率-22-Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-43经验性治疗与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:6138侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析-23-变量变量OR(95%CI)P值值年龄年龄 18-64岁4.07(1.32-12.52)0.01 65-79岁9.00(2.76-29.37)0.01 80岁20.98(5.26-83.73)0.01进进ICU3.79(1.93-7.44)0.01适当的经验性治疗适当的经验性治疗0.46(0.22-1.00)0.05恰当的早期经验性治疗可显著改善患者的生存率-24-Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:613-8*恰当治疗=按照近期公布的临床实践指南进行治疗；不恰当治疗=细菌在体外细菌敏感性试验中对初始使用的药物耐药，使用氟康唑治疗克柔假丝酵母感染或使用不恰当的剂量。5年内对199例患者(主要是白念珠菌感染)进行恰当的经验性治疗与死亡率相关性的评估 134例念珠菌血症Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-5早期经验性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率-25-回顾性队列分析回顾性队列分析157157例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者经验性治疗经验性治疗28%抢先治疗抢先治疗10%确诊后确诊后治疗治疗62%明确后诊断的分类比例未明确念珠菌菌种未明确念珠菌菌种 52%菌种明确，无药敏试验结果菌种明确，无药敏试验结果 31%菌种明确，有药敏试验结果菌种明确，有药敏试验结果 84%起始治疗时间起始治疗时间首个阳性标本采集当日或早于该日者标本采集后1-3日内首个阳性标本采集日3天后ICU念珠菌感染经验性治疗时机显著被延迟ICU念珠菌血症的不当经验性治疗造成临床医疗资源的严重浪费Zilberberg MD,et al.BMC Infect Dis.2010;10:150.-27-2004年年-2007年年90例例ICU念珠菌感染病例的回顾性研究念珠菌感染病例的回顾性研究95%24小时小时抗真菌治疗时机的延误不当的经验性治疗延长住院时间、增加医疗成本住院时间住院时间(天天)住院成本住院成本 ($)不恰当治疗不恰当治疗2152,437恰当治疗恰当治疗826,916P值值0.0020.006不当的抗真菌治疗造成医疗资源的浪费不当的抗真菌治疗造成医疗资源的浪费经验性治疗的时机选择正确的早期经验性治疗是降低正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率的关键死亡率的关键经验性治疗的启动时机：经验性治疗的启动时机：在广谱抗生素治疗中，如出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物积极寻找病因积极寻找病因注意监测患者免疫功能及脏器功能的变化注意监测患者免疫功能及脏器功能的变化（肝功能、肾功能、特别是肠功能）经验性治疗的药物选择个体化治疗个体化治疗需考虑患者的感染危重程度，需考虑患者的感染危重程度，APACHE评分评分 需考虑可能的病原真菌需考虑可能的病原真菌需考虑患者预防用药的种类需考虑患者预防用药的种类药物的抗菌谱、安全性和效价比等药物的抗菌谱、安全性和效价比等对脏器功能的影响对脏器功能的影响目 录正视正视ICU真菌感染的流行现状真菌感染的流行现状经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的首选-30-抗真菌药的不同作用机制-31-真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层麦角甾醇麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶GS棘白菌素棘白菌素:卡泊芬净卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁氮唑类：氟康唑、氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伏立康唑、伊曲康唑伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.真菌细胞壁真菌细胞壁电镜照片：白色念珠菌暴露于照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；照；(B)卡泊芬卡泊芬净，浓度度=80%MIC；(C)卡泊芬卡泊芬净，浓度度=100%MIC。比例尺。比例尺为1 mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:7580体外试验显示:卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤作用法国法国180所所ICU入组入组300名侵袭性念珠菌感染患者名侵袭性念珠菌感染患者Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑类药物的使用:增加念珠菌耐药性所有念珠菌所有念珠菌白念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌其他念珠菌菌株比例（菌株比例（%）菌株数菌株数（株）（株）阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后耐药率显著升高唑类暴露后耐药率显著升高IDSA 2009卡泊芬净对念珠菌属的敏感性菌属菌属氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B棘白菌素棘白菌素(卡泊芬净等卡泊芬净等)白念珠菌白念珠菌SSSSS热带念珠菌热带念珠菌SSSSS近平滑念珠菌近平滑念珠菌SSSSSRa光滑念珠菌光滑念珠菌S-DDRS-DDRS-DDRSIS克柔念珠菌克柔念珠菌RS-DDRSSIS葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌SSSSRSI:中间敏感；R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;a 棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见Thomas J.Walsh,Clinical Infectious Diseases 2008;46:3276034卡泊芬净的抗真菌谱更广菌属菌属卡泊芬净卡泊芬净氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素B白念珠菌属白念珠菌SSSSS非白念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌SRSS-DDS35R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变2009 IDSA 指南中棘白菌素类(卡泊芬净)地位显著提升念珠菌血症念珠菌血症经验性治疗经验性治疗非中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少非中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少首选首选AmB、氟康、氟康唑或卡泊芬净唑或卡泊芬净首选首选AmB或或LFAmB或卡泊或卡泊芬净芬净AmB或氟康唑或氟康唑AmB或伊曲康唑或伊曲康唑（卡泊芬净和其他（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群棘白菌素在该人群中的作用尚不明确）中的作用尚不明确）首选棘白菌素类首选棘白菌素类（卡泊芬净）（卡泊芬净）或或氟康唑氟康唑首选棘白菌素类首选棘白菌素类（卡泊芬净）（卡泊芬净）或或LFAmB首选棘白菌素类首选棘白菌素类（卡泊芬净）（卡泊芬净）或或氟康唑氟康唑卡泊芬净卡泊芬净、LFAmB或伏立康唑或伏立康唑棘白菌素类推荐力度加大的原因：棘白菌素类推荐力度加大的原因：20042009年间发表的研究显示年间发表的研究显示1.棘白菌素棘白菌素(卡泊芬净）类对所有念珠菌类都具有显著卡泊芬净）类对所有念珠菌类都具有显著 的抗真菌活性的抗真菌活性2.棘白菌素类棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当相当4.棘白菌素（卡泊芬净）类安全性良好，药物间相互作棘白菌素（卡泊芬净）类安全性良好，药物间相互作用少用少2004200420092009-36-Clinical Infectious Disease 2004;38:161-89Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.Flckiger U,et al.Swiss Med Wkly 2006;136:4472006瑞士指南ICU侵袭性念珠菌血症-37-2007 中国指南重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗棘白菌素类棘白菌素类，如，如卡泊芬净卡泊芬净与米卡芬净，用于与米卡芬净，用于IFI的预防有效而安的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50mg/d。对于拟诊对于拟诊IFI重症患者，应进行重症患者，应进行经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗。应用唑类、应用唑类、棘白菌素类棘白菌素类（卡泊芬净）（卡泊芬净）及多烯类药物，临床症状改善明显及多烯类药物，临床症状改善明显。目标治疗：目标治疗：念珠菌、热带念珠菌、念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时对氟康唑敏感，同时也也可选择可选择其他唑类其他唑类、棘白菌素类棘白菌素类（卡泊芬净）（卡泊芬净）等药物；等药物；光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药，治光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊卡泊芬净芬净、两性霉素、两性霉素B及其含脂质体等。及其含脂质体等。-38-38-中华内科杂志中华内科杂志 2007;46(11):960-6Guery BP,et al.Intensive Care Med 2009(35):206-14.2009德国指南ICU侵袭性念珠菌血症-39-侵袭性念珠菌病 血流动力学稳定?是否 棘白菌素类棘白菌素类 替代：LFAB是否 棘白菌素棘白菌素 替代：LFAB 氟康唑 替代：棘白菌素类棘白菌素类 伏立康唑 两性霉素B根据分离的念珠菌菌种调整用药（氟康唑或替代药物）唑类药物耐药可能性大？（本地流行病学，氟康唑耐药菌株定植，或近期接受过吡咯类药物治疗）-39-2011 ECCMID 指南40ECCMID=欧洲临床微生物学与感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和感染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究小组推荐推荐级别级别证据证据分级分级备注备注两性霉素BD脂质体两性霉素BB疗效与米卡相似毒性大于米卡卡泊芬净卡泊芬净70/50A广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌安全、药物相互作用比米卡小安全、药物相互作用比米卡小米卡芬净 100A同上需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑C窄谱疗效比阿尼芬净差近平滑念珠菌伊曲康唑Da伏立康唑B抗菌谱比棘白菌素类窄药物相互作用静脉输注存在肾损伤需要治疗监测ESCMID Diagnostic&Management Guideline for Candida Diseases 2011针对针对ICU（内科及外科）的指南推荐（内科及外科）的指南推荐总总 结结ICU患者是患者是IFI的高发人群，其的高发人群，其IFI的发病率呈明显的发病率呈明显上升态势上升态势低确诊率和抗真菌治疗延误，低确诊率和抗真菌治疗延误，ICU患者患者IFI的诊治现的诊治现状令人堪忧状令人堪忧ICU患者患者IFI诊治的当务之急，就是尽早启动经验性诊治的当务之急，就是尽早启动经验性治疗治疗循证验证与指南推荐：卡泊芬净是循证验证与指南推荐：卡泊芬净是 ICU患者患者IFI经经验性治疗的首选验性治疗的首选-41-Thank you！谢谢！