有关MPN的诊治

有关MPN的诊治福建医科大学福建医科大学2014.6.25内容1、MPN分类的演变分类的演变2、MPN发病机制发病机制3、MPN诊治的难点诊治的难点4、MPN疾病的转归疾病的转归5、MPN治疗的前景治疗的前景MPN分类的演变(9)MPN分类84个方面改变个方面改变:MPD MPN MCD（mast cell disease as an）MPN PDGFRA,PDGRRB or FGFR1基因异常基因异常 eosinophilia JAK2V617F AK2 exon 12 mutations 作为作为PV,ET,PMF诊断指标诊断指标 MPL mutationsMPN诊断依据临床表现临床表现细胞数细胞数激素（激素（EPO水平）水平）骨髓形态学骨髓形态学突变基因突变基因PV9ET9PMF9Diagnostic strategy for BCR-ABL1 negative MPNMPN中突变基因(29)MPN中突变基因3四类四类:(i)(i)改变信号转导通路改变信号转导通路(JAK2,MPL)(ii)(ii)改变剪接体改变剪接体(SF3B1,SRSF2)(iii)(iii)改变表观遗传学改变表观遗传学(TET2,EZH2,ASXL1,SUZ12)(iv)(iv)改变癌基因改变癌基因(P53,N-RAS,K-RAS)注：注：JAK2V617F（2005）ET（1934）JAK2-12exon（2007）PV（1892）MPL（2006）PMF（1879）诊断MPN具有特异性的突变基因JAK2第第14外显子突变外显子突变JAK2第第12外显子突变外显子突变MPL突变突变JAK2突变9 JAK2第14外显子突变JAK2第12外显子突变第1849核苷酸G T涉及第536-547位氨基酸常见于N542-E543第617密码子缬氨酸 苯丙氨酸表达JAK2 V617F细胞持续增殖激活JAK2-STAT通路第515密码子色氨酸 亮氨酸第1544核苷酸G TMPL第10外显子突变JAK2突变突变MPL突变JAK2V617F为何产生不同的疾病类型74种学说：种学说：A.A.突变发生于不同的造血干细胞突变发生于不同的造血干细胞B.B.个体的异质性个体的异质性C.C.剂量模型：高剂量模型：高JAK2V617F活性活性 .PV 低低JAK2V617F活性活性 ET 高而持久的高而持久的JAK2V617F活性活性.PMFD.The pre JAK2 mutation events hypothesis23Figure 2.Overlaps in molecular lesions.Other mutations include:MPL,JAK2-exon 12,TET2,ASXL1,LNK,CBL,EZH2,SOCSs,IDHs,p53,NRAS,NF1,IKZF1,RUNX1,and RB.MPN基因突变频率91.95%PV,50%-60%ET 或或PMF患者表达患者表达JAK2V6172.JAK2V617F阴性的阴性的PV患者患者,大多数存在第大多数存在第12外显子突变，占外显子突变，占PV 患者总数的患者总数的3%3.有约有约10的健康人群也存在低水平的的健康人群也存在低水平的JAK2V617F阳性（阳性（23）4.MPL主要见于主要见于JAK2V617F阴性的患者，发生于阴性的患者，发生于4%的的ET,11%PMF.PV患者不表达。患者不表达。有突变基本可诊断有突变基本可诊断MPN 无突变不一定就不无突变不一定就不是是MPN无无JAK2基因突变基本可以排除基因突变基本可以排除PV JAK2V617F,EXON12-JAK2 AND MPLW515K/L联合检测可对大部分MPN诊断突变基因阴性的患者要排除继发因素PV:低氧环境低氧环境 心肺疾病心肺疾病 营养性贫血治疗恢复期营养性贫血治疗恢复期 （EPO水平）水平）ET:创伤创伤 缺铁缺铁 感染感染 骨髓抑制后恢复期骨髓抑制后恢复期JAK2基因检测相关问题131.标本类型：外周血或骨髓标本类型：外周血或骨髓2.标本抗凝：标本抗凝：EDTA优于肝素优于肝素3.时间限制：血标本要在时间限制：血标本要在24-48小时内处理小时内处理 DNA可以在可以在1周内处理周内处理4.定量定量V617F在外周血比提纯的粒细胞低在外周血比提纯的粒细胞低15%5.即使粒缺的患者，外周血与骨髓标本对即使粒缺的患者，外周血与骨髓标本对JAK2基因定量也没有明基因定量也没有明显的差异。显的差异。6.mRNA较较DNA检测更加敏感和特异（检测更加敏感和特异（16）JAK2 mutations do not significantly alter HSPC compartment size or in vitro behavior in PV and ET patients but predominantly exert their effects in later myeloid differentiation compartments 与对照相比，与对照相比，JAK2 mutations在干、祖细胞中表达水平增加，但对其扩在干、祖细胞中表达水平增加，但对其扩增作用不大，而在髓系分化中，对其扩增作用明显。增作用不大，而在髓系分化中，对其扩增作用明显。Effects of the JAK2 mutation on the hematopoietic stem and progenitor compartment in human myeloproliferative neoplasms 331.A total of 179 cases were analyzed for the JAK2 mutation.Among them,cytogenetic data were available for 97 cases45 of 106 JAK2+and 52 of 73 JAK22.cytogenetic abnormalitiesincluding 20q,trisomy 9,13q,trisomy 8,and others35 JAK2+者细胞遗传学异常发生率高于JAK2者在MPN发展的后期细胞遗传学异常发生率增高JAK2 V617F突变对预后意义基因突变对MPN临床表现的影响1.PV JAK2V617F阳性者阳性者 年纪较大，三系均增高年纪较大，三系均增高2.PV Exon12-JAK2阳性者阳性者（JAK2V617F常阴性）常阴性）较年轻较年轻,低低EPO水平，病初只有红细胞增多水平，病初只有红细胞增多3.ET或或PMF MPL阳性患者阳性患者 年纪较大，女性多见，白细胞和血小板高，而年纪较大，女性多见，白细胞和血小板高，而Hb水平较低水平较低 4.TET2 更易贫血（小于更易贫血（小于10g/L）（）（25）5.ASXL1 预后差预后差 （25）JAK2V617F突变基因与疾病预后关系1.ET PV PMF 中中JAK2V617F表达量递增表达量递增2.ET 和和 PV:JAK2V617F表达高者，预后差（表达高者，预后差（9-43，45;2-26,28）脾肿大明显脾肿大明显,易发展为骨纤易发展为骨纤3.PMF:表达低者，预后差（表达低者，预后差（9-46，47;2-29,30）MPN治疗 12JAK2 inhibition:INCB018424INCB018424有疗效，但持续时间短暂。有疗效，但持续时间短暂。MethodsOn the basis of a nationwide MPN cohort(N=11,039),we conducted a nested case-control study,including 162 patients(153 and nine with subsequent AML and MDS diagnosis,respectively)and 242 matched controls.We obtained clinical and MPN treatment data for all patients.MPN治疗与预后治疗与MPN预后的关系（转白）34MPN在10年内转白的风险 34PV:5%-10%ET:2%-5%PMF:8%-20%25%患者未行任何治疗而转白患者未行任何治疗而转白MPN 转为转为 AML 后的中位生存时间：后的中位生存时间：3个月个月小结1、MPN发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗传学，分子生学水平。传学，分子生学水平。2、JAK2V617F基因的发现，不仅提高了基因的发现，不仅提高了MPN 诊断的准确率，还诊断的准确率，还具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗药物奠定了基础。药物奠定了基础。3、MPN不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可能是同一机制作用下，疾病发展不同阶段的表现，也可能是不能是同一机制作用下，疾病发展不同阶段的表现，也可能是不同机制作用下，表现出的不同临床表现和细胞遗传学表现。同机制作用下，表现出的不同临床表现和细胞遗传学表现。4、MPN治疗目前并无突破性的进展，治疗目前并无突破性的进展，针对针对JAK2V617F基因突变，基因突变，研制靶向药物，是目前最有希望的新药研制方向。研制靶向药物，是目前最有希望的新药研制方向。谢谢大家！欢迎指导！