心衰的发病机制及展望课件

第一页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒n发病率逐年增加，是严重的公共发病率逐年增加，是严重的公共(gnggng)(gnggng)健康问题健康问题心肌病变或心室容量、压力心肌病变或心室容量、压力(yl)(yl)超负荷导致心排血量下降所超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征出现的临床综合征各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段第二页，共五十六页。心衰的发病机制及展望既往认识既往认识n神经体液因子紊乱神经体液因子紊乱n心肌重构心肌重构目前目前:n治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭n神经体液机制仍不能完全神经体液机制仍不能完全(wnqun)(wnqun)解释其病程进展解释其病程进展 心衰是多种病因引起的一种病理生理心衰是多种病因引起的一种病理生理(shngl)(shngl)状态状态 第三页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n肾素肾素-血管紧张素系统的新成员血管紧张素系统的新成员n交感神经系统的新作用交感神经系统的新作用n衰竭心脏衰竭心脏(xnzng)(xnzng)代谢重构机制代谢重构机制n心衰发病机制的基因研究现状心衰发病机制的基因研究现状n炎症反应与心力衰竭的新认识炎症反应与心力衰竭的新认识 心力衰竭心力衰竭(xn l shui ji)(xn l shui ji)发病新机制发病新机制第四页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）过度激活是心衰发生发展）过度激活是心衰发生发展的重要决定因素，抑制的重要决定因素，抑制AngIIAngII水平和活性是心衰治疗的主水平和活性是心衰治疗的主要目标之一要目标之一n一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶2 2（Angiotensin convering enzyme2Angiotensin convering enzyme2，ACE2ACE2），针对），针对ACE2ACE2的基因的基因(jyn)(jyn)和药物治疗将可能成为控制和药物治疗将可能成为控制RASRAS过度激活过度激活的一个新方向的一个新方向第五页，共五十六页。心衰的发病机制及展望ACE2ACE2：n结构：结构：ACE2ACE2蛋白结构上有蛋白结构上有42%42%成分与成分与ACEACE保持一致保持一致n表达：表达：部位局限部位局限(jxin)(jxin)，主要在：心脏、肾脏和睾丸，主要在：心脏、肾脏和睾丸n效应：效应：主要生物学效应是降解主要生物学效应是降解ANGIIANGII，产生，产生ANG1-7ANG1-7 第六页，共五十六页。心衰的发病机制及展望血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 ANGI 靡靡 酶酶 ANGIIACE2？ANG1-9ACEACE2 ANG1-7ACEACE血管扩张血管扩张AT1受体受体血血管管(xugun)收缩收缩细胞增殖细胞增殖肥厚肥厚AT2受体受体AT1-7受体受体无无 活活 性性 片片 段段(pin dun)ACE2ACE2在在RASRAS中的生物学效应中的生物学效应(xioyng)(xioyng)nANG1-7ANG1-7与与ANGIIANGII的效应相的效应相反反 舒张血管、抗增生、抗炎症的作舒张血管、抗增生、抗炎症的作用用nANGIIANGII是产生是产生ANG1-7ANG1-7的主要的主要酶底物，心脏合成酶底物，心脏合成ANG1-7ANG1-7主主要依赖要依赖ACE2ACE2的活性的活性nACE2ACE2的主要生物学效应如的主要生物学效应如图：图：第七页，共五十六页。心衰的发病机制及展望nACE2ACE2基因敲除基因敲除 心功能受损呈进行性加重趋势心功能受损呈进行性加重趋势nACE2ACE2基因敲除基因敲除+敲除敲除ACEACE基因，基因，使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能心功能n主动脉缩窄主动脉缩窄+ACE2ACE2基因敲除基因敲除 出现出现(chxin)(chxin)更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加和胚胎基因表达，死亡率明显增加 第八页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n扩心病扩心病、缺血性心肌病缺血性心肌病ACE2 mACE2 m升高升高 心衰时心衰时ACE2ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机制表达上调可能是机体的一种代偿机制n非缺血性心肌病患者心肌组织非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2ACE2表达上调，而缺血性表达上调，而缺血性心肌病患者心肌病患者ACE2ACE2表达无变化表达无变化 ACE2ACE2的表达可能与病因的表达可能与病因(bngyn)(bngyn)有关有关 第九页，共五十六页。心衰的发病机制及展望nRASRAS存在两条功能相反的通路，分别是存在两条功能相反的通路，分别是ACEACE产生产生ANGIIANGII和和ACE2ACE2产生产生ANG1-7ANG1-7 两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义(yy)(yy)nACEIACEI、ARBARB和醛固酮受体阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂 除可直接抑制除可直接抑制AngIIAngII活性外，还可升高活性外，还可升高ACE2ACE2和和Ang1-7Ang1-7水平水平ACE2ACE2的发现使的发现使RASRAS变得更加变得更加(gnji)(gnji)复杂复杂第十页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n心衰时交感神经系统显著激活心衰时交感神经系统显著激活n33肾上腺素能受体在肾上腺素能受体在19891989年被首次报道年被首次报道n新近证实新近证实(zhngsh)(zhngsh)心衰时心肌组织心衰时心肌组织受体表达发生明受体表达发生明显变化显变化n11受体受体 和和33受体受体 ，而，而22受体受体 第十一页，共五十六页。心衰的发病机制及展望非衰竭心脏：非衰竭心脏：11、22受体经受体经cAMPcAMP发挥心肌发挥心肌(xnj)(xnj)正性肌力作用正性肌力作用33受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（GiGi蛋白），使心肌收蛋白），使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用缩力降低，产生负性肌力作用三种三种受体亚型通过不同信号通路受体亚型通过不同信号通路(tngl)(tngl)调节心功能：调节心功能：第十二页，共五十六页。心衰的发病机制及展望 衰竭心脏：衰竭心脏：儿茶酚胺儿茶酚胺 1 1、22受体受体 ，与心衰严重程度相，与心衰严重程度相关关心衰早期，心衰早期，33受体受体 保护心脏免于高水平儿茶酚胺所保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致致(su zh)(su zh)的心肌损伤，起的心肌损伤，起“安全阀安全阀”作用作用心衰晚期，心衰晚期，11受体受体 对儿茶酚胺弱反应，对儿茶酚胺弱反应，33受体的代受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降 第十三页，共五十六页。心衰的发病机制及展望除负性肌力外，近来研究发现除负性肌力外，近来研究发现33受体还参与受体还参与(cny)(cny)心肌能量代谢和细胞凋亡心肌能量代谢和细胞凋亡心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，引脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，引起严重心律失常起严重心律失常33受体受体 增加心肌细胞凋亡增加心肌细胞凋亡第十四页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n干预干预33受体可拮抗负性肌力作用，改善受体可拮抗负性肌力作用，改善(gishn)(gishn)心肌心肌细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能n33受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者衰患者n可能成为心衰治疗的新选择可能成为心衰治疗的新选择第十五页，共五十六页。心衰的发病机制及展望心肌代谢特点心肌代谢特点n心脏耗能位居全身所有器官之首，平均心脏耗能位居全身所有器官之首，平均10101515秒心脏的秒心脏的三磷酸腺苷（三磷酸腺苷（ATPATP）库会更新一次）库会更新一次n心脏是一个心脏是一个“杂食家杂食家”，可利用多种能源底物，主要，可利用多种能源底物，主要(zhyo)(zhyo)是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸酸第十六页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n脂肪酸氧化为心肌细胞提供约脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%60%90%90%的能量，葡萄糖的能量，葡萄糖氧化提供约氧化提供约10%10%40%40%的能量的能量nATPATP是心肌可直接是心肌可直接(zhji)(zhji)利用的能量形式利用的能量形式n磷酸肌酸是磷酸肌酸是ATPATP能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降，使平下降，使ATPATP尽量保持在正常水平尽量保持在正常水平第十七页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n心力衰竭是一种慢性代谢病心力衰竭是一种慢性代谢病 底物利用障碍和能量物质底物利用障碍和能量物质(wzh)(wzh)缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展竭病程的进展n心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化 心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展第十八页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n衰竭心肌代谢重构衰竭心肌代谢重构（metabolic remodelingmetabolic remodeling）心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径量代谢途径(tjng)(tjng)改变，导致细胞结构和功能异常改变，导致细胞结构和功能异常n心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致心力衰竭的发生和发展致心力衰竭的发生和发展第十九页，共五十六页。心衰的发病机制及展望一、心脏一、心脏(xnzng)(xnzng)底物利用的转变底物利用的转变 心力衰竭心力衰竭(xn l shui ji)(xn l shui ji)心肌能量代谢底物发生变化，临心肌能量代谢底物发生变化，临床研究有限，存在争议床研究有限，存在争议第二十页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n衰竭心肌利用葡萄糖产生衰竭心肌利用葡萄糖产生(chnshng)(chnshng)ATPATP ，脂肪酸氧化代，脂肪酸氧化代谢谢 ，呈现出胚胎时期能量代谢的特点，呈现出胚胎时期能量代谢的特点n心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化转化第二十一页，共五十六页。心衰的发病机制及展望具体表现：具体表现：长链酰基辅酶长链酰基辅酶A A脱氢酶脱氢酶(LCAD)(LCAD)和中链酰基辅酶和中链酰基辅酶A A脱氢酶脱氢酶(MCAD)(MCAD)的表达的表达(biod)(biod)肉碱棕榈酰转移酶（肉碱棕榈酰转移酶（CPT-ICPT-I）表达由）表达由CPT-ICPT-I亚型向亚型向CPT-CPT-II亚型转化，从而降低抑制丙二酰亚型转化，从而降低抑制丙二酰CoACoA能力能力第二十二页，共五十六页。心衰的发病机制及展望 正常心肌正常心肌(xnj)(xnj)底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之间保持一定的平衡间保持一定的平衡n在早期在早期(zoq)(zoq)和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常n终末期心力衰竭时，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用终末期心力衰竭时，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡葡萄糖逐渐过渡第二十三页，共五十六页。心衰的发病机制及展望二、线粒体机制二、线粒体机制(jzh)(jzh)障碍障碍n多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构变化，称为心肌亚细胞重构（变化，称为心肌亚细胞重构（subcellular subcellular remodellingremodelling）n归因于衰竭心肌中基因归因于衰竭心肌中基因(jyn)(jyn)表达的改变和多种蛋白酶和磷表达的改变和多种蛋白酶和磷脂酶的激活脂酶的激活n心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，导心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，导致心脏功能障碍和心力衰竭致心脏功能障碍和心力衰竭第二十四页，共五十六页。心衰的发病机制及展望（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在(cnzi)(cnzi)能量产生障碍和能量产生障碍和能量利用障碍能量利用障碍 主要表现在：主要表现在：线粒体最大耗氧率显著降低线粒体最大耗氧率显著降低ATPATP酶的活性降低，酶的活性降低，ATP ATP利用障碍利用障碍ATPATP产生和储备的减少产生和储备的减少第二十五页，共五十六页。心衰的发病机制及展望 线粒体数量和结构的改变线粒体数量和结构的改变线粒体电子传递链的缺陷和氧化线粒体电子传递链的缺陷和氧化(ynghu)(ynghu)磷酸化功能受磷酸化功能受损损线粒体电子传递链复合物含量和活性均线粒体电子传递链复合物含量和活性均 ，发生在心力衰，发生在心力衰竭的进展期竭的进展期第二十六页，共五十六页。心衰的发病机制及展望（二）线粒体功能障碍导致活性氧簇（二）线粒体功能障碍导致活性氧簇（reactive oxygen reactive oxygen speciesspecies，ROSROS）的大量产生：）的大量产生：加重线粒体功能障碍加重线粒体功能障碍诱发心肌细胞凋亡诱发心肌细胞凋亡激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号(xnho)(xnho)通路，通路，加速心肌代谢重构加速心肌代谢重构第二十七页，共五十六页。心衰的发病机制及展望三、心肌三、心肌(xnj)(xnj)高能磷酸盐改变高能磷酸盐改变 衰竭心肌中衰竭心肌中ATPATP的产生和利用均降低，加重心力衰的产生和利用均降低，加重心力衰竭进程和促进心肌代谢重构的发展竭进程和促进心肌代谢重构的发展(fzhn)(fzhn)（一）心力衰竭心肌组织内（一）心力衰竭心肌组织内ATPATP含量含量（二）心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌酸水平（二）心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌酸水平 ，且磷酸肌酸与，且磷酸肌酸与ATPATP浓度比值浓度比值第二十八页，共五十六页。心衰的发病机制及展望肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸转运系统肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸转运系统肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织(zzh)(zzh)总肌酸和总肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因磷酸肌酸水平下降的重要原因第二十九页，共五十六页。心衰的发病机制及展望（一）代谢改变与心肌缺血程度密切相关（一）代谢改变与心肌缺血程度密切相关轻度缺血轻度缺血，心肌细胞能量代谢无明显变化，心肌细胞能量代谢无明显变化中度缺血中度缺血,心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强，心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强，葡萄糖氧化磷酸化抑制葡萄糖氧化磷酸化抑制(yzh)(yzh)严重缺血严重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解产生的，不能氧化磷酸化，糖酵解产生的ATPATP成为维成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源持心肌细胞存活唯一的能量来源四、缺血性心肌病代谢四、缺血性心肌病代谢(dixi)(dixi)改变改变第三十页，共五十六页。心衰的发病机制及展望（二）代谢改变与缺血时间密切相关（二）代谢改变与缺血时间密切相关缺血早期缺血早期（数秒）：（数秒）：线粒体缺氧致细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，细胞内无机磷酸增加，线粒体线粒体缺氧致细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，细胞内无机磷酸增加，线粒体氧化磷酸化减弱，缺血区域心肌收缩力降低，但同时也减少了心肌对氧的需求，有一定氧化磷酸化减弱，缺血区域心肌收缩力降低，但同时也减少了心肌对氧的需求，有一定的保护作用的保护作用缺血中期缺血中期（数分钟）：（数分钟）：细胞内细胞内pHpH和无机磷酸盐含量达到相对稳定。心肌缺血时，细胞内和无机磷酸盐含量达到相对稳定。心肌缺血时，细胞内pHpH在在6.76.96.76.9范围时对心肌有保护作用，低于这个范围则有害范围时对心肌有保护作用，低于这个范围则有害缺血后期缺血后期：细胞内酸中毒加重，细胞内酸中毒加重，pHpH值进一步下降值进一步下降(xijing)(xijing)，出现：出现：心肌细胞顺应性降低心肌细胞顺应性降低糖酵解相关酶活性受抑糖酵解相关酶活性受抑细胞内外离子浓度细胞内外离子浓度(nngd)(nngd)稳态破坏稳态破坏第三十一页，共五十六页。心衰的发病机制及展望几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变扩张型心肌病扩张型心肌病上世纪上世纪8080年代前，认为只有年代前，认为只有1%1%2%2%扩张型心肌病扩张型心肌病有家族倾向有家族倾向越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称为越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称为(chn wi)(chn wi)“家族性扩张型心肌病家族性扩张型心肌病”（familial dilated familial dilated cardiomyopathycardiomyopathy，FDCFDC），），近年研究提示近年研究提示FDCFDC发生率在发生率在20-50%20-50%第三十二页，共五十六页。心衰的发病机制及展望 现已锁定至少现已锁定至少2626个染色体位点突变与该病相关，并个染色体位点突变与该病相关，并已成功鉴定已成功鉴定2222个致病基因个致病基因致病基因大多是编码细胞骨架和致病基因大多是编码细胞骨架和/或收缩成份的蛋白，或收缩成份的蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤层蛋白及血管紧张素转换酶等层蛋白及血管紧张素转换酶等编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是导致编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是导致FDCFDC的的“元凶元凶(yunxing)(yunxing)”FDCFDC相关基因突变主要影响心肌细胞的能量产生、能量传输、相关基因突变主要影响心肌细胞的能量产生、能量传输、机械收缩和信号转导机械收缩和信号转导第三十三页，共五十六页。心衰的发病机制及展望 FDCFDC的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性别连锁、的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性别连锁、常染色体隐性遗传、线粒体常染色体隐性遗传、线粒体DNA/RNADNA/RNA突变突变1 1、常染色体显性遗传：、常染色体显性遗传：约约90%FDC90%FDC具有常染色体显性遗传特性，但由于外显率不同及复杂的具有常染色体显性遗传特性，但由于外显率不同及复杂的遗传、环境因素参与，使临床表现复杂多样遗传、环境因素参与，使临床表现复杂多样超过超过1616个常染色体基因突变可导致个常染色体基因突变可导致FDCFDC，归类为不伴传导系统，归类为不伴传导系统障碍的障碍的FDCFDC和伴传导系统障碍的和伴传导系统障碍的FDCFDC常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节(xioji)(xioji)收缩蛋白基因，收缩蛋白基因，包括包括-肌动蛋白、肌动蛋白、-原肌球蛋白、肌钙蛋白原肌球蛋白、肌钙蛋白T T、I I、C C等，其也与家族等，其也与家族性肥厚型心肌病有关性肥厚型心肌病有关第三十四页，共五十六页。心衰的发病机制及展望2 2、性别连锁（、性别连锁（X-linkedX-linked）：）：19871987年首次报道性别连锁的扩张型心肌病年首次报道性别连锁的扩张型心肌病主要发生于年轻男性，进展迅速主要发生于年轻男性，进展迅速(xn s)(xn s)，很快出现难治性心，很快出现难治性心衰而死亡衰而死亡女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现晚且进展缓慢女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现晚且进展缓慢第三十五页，共五十六页。心衰的发病机制及展望3 3、常染色体隐性遗传：、常染色体隐性遗传：不占主要地位不占主要地位，仅在一些小于，仅在一些小于1010岁的儿童患者岁的儿童患者(hunzh)(hunzh)中常见。常中常见。常见的有心肌肌钙蛋白见的有心肌肌钙蛋白I I基因突变和心脏肌动蛋白基因突变和心脏肌动蛋白TNNI3TNNI3基因突变基因突变4 4、线粒体、线粒体DNA/RNADNA/RNA突变：突变：线粒体线粒体DNA/RNADNA/RNA易于发生突变，且缺少突变后修复系统，导致呼吸易于发生突变，且缺少突变后修复系统，导致呼吸链复合物链复合物和和缺陷，可发生婴幼儿家族性扩张型心肌病缺陷，可发生婴幼儿家族性扩张型心肌病第三十六页，共五十六页。心衰的发病机制及展望肥厚型心肌病（肥厚型心肌病（HCMHCM）n19581958年年DonaldDonald首次报道肥厚型心肌病首次报道肥厚型心肌病n目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相互作目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相互作用结果，用结果，而遗传学因素强于非遗传学因素而遗传学因素强于非遗传学因素n约约90%90%以上以上(yshng)(yshng)病例为家族性，遗传方式是常染色体显病例为家族性，遗传方式是常染色体显性遗传，遗传机率为性遗传，遗传机率为50%50%第三十七页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n目前目前(mqin)(mqin)已发现超过已发现超过1010个基因，个基因，200200多个突变可导致多个突变可导致HCMHCM，尤其是编码，尤其是编码肌小节有关基因突变肌小节有关基因突变n遗传性肥厚型心肌病多是遗传性肥厚型心肌病多是单基因疾病单基因疾病，即特定基因突变后使相应蛋，即特定基因突变后使相应蛋白表达异常或缺如白表达异常或缺如n由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常见的由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常见的三种突变是三种突变是MYH7MYH7、MYBPC3MYBPC3和和TNNT2TNNT2，分别编码，分别编码-MyHC-MyHC、肌球蛋、肌球蛋白结合蛋白白结合蛋白-C-C和肌钙蛋白和肌钙蛋白T T，占家族性肥厚型心肌病病例，占家族性肥厚型心肌病病例60%60%。TNNT3TNNT3编码肌钙蛋白编码肌钙蛋白I I，TPM1TPM1编码编码-原肌球蛋白，占原肌球蛋白，占510%510%n近年新发现基因突变：近年新发现基因突变：编码肌钙蛋白编码肌钙蛋白C(TNNC1)C(TNNC1)，-MyHC(MYH6)-MyHC(MYH6)，肌球蛋白轻链激酶，肌球蛋白轻链激酶(MYLK2)(MYLK2)，受磷蛋白，受磷蛋白(PLN)(PLN)和小窝蛋白和小窝蛋白3(CAV3)3(CAV3)，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完全确定，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完全确定n约约2%2%肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处突变肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处突变第三十八页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n肥厚型心肌病遗传肥厚型心肌病遗传(ychun)(ychun)异质性与修饰基因有关异质性与修饰基因有关。修饰基因不为疾。修饰基因不为疾病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必需，且足病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必需，且足够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表型，还与修饰基够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表型，还与修饰基因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度度n近来在一个由近来在一个由MYBPC3MYBPC3基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，定位了基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四个修饰基因，分别在四个修饰基因，分别在3q26.2(180cM)3q26.2(180cM)，10p13(41cM)10p13(41cM)，17q24 17q24(108cM)(108cM)和和16q12.2(73cM)16q12.2(73cM)n新近研究表明新近研究表明ACEACE基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因 除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚型心除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚型心肌病的表型方面肌病的表型方面(fngmin)(fngmin)发挥了重要作用发挥了重要作用第三十九页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n肥厚型心肌病最好的早期检查肥厚型心肌病最好的早期检查(jinch)(jinch)是基因筛查是基因筛查n通过基因筛查可以早期发现致病基因携带者通过基因筛查可以早期发现致病基因携带者n从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群第四十页，共五十六页。心衰的发病机制及展望限制型心肌病限制型心肌病n有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际也比较复有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际也比较复杂杂n相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相反，同相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异(chy)(chy)亦很大，有时表型可有重叠亦很大，有时表型可有重叠n目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白I I或或T T和和-肌球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且限制型心肌病肌球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且限制型心肌病在遗传学上与肥厚型心肌病有关在遗传学上与肥厚型心肌病有关第四十一页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n由于限制型心肌病发病率低，目前对其遗传学研究还不够深由于限制型心肌病发病率低，目前对其遗传学研究还不够深入，多数研究仅局限于家系报道入，多数研究仅局限于家系报道(bodo)(bodo)，且在遗传学方面，且在遗传学方面n限制型心肌病和肥厚型心肌病、扩张型心肌病之间可能存限制型心肌病和肥厚型心肌病、扩张型心肌病之间可能存在交叉在交叉第四十二页，共五十六页。心衰的发病机制及展望心肌心肌(xnj)(xnj)致密化不全致密化不全 心肌致密化不全心肌致密化不全(noncompaction of the(noncompaction of the ventricular myocardiumventricular myocardium，NVM)NVM)是胚胎发育过程中心是胚胎发育过程中心内膜以及心肌发育停止导致的心肌疾病，以心室内内膜以及心肌发育停止导致的心肌疾病，以心室内异常异常粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝为病理特征，引起心室为病理特征，引起心室收缩和舒张功能减退，是少见的先天性心脏发育不全性心脏收缩和舒张功能减退，是少见的先天性心脏发育不全性心脏病，曾称病，曾称“海绵状心肌海绵状心肌”或或“心肌窦状隙持续心肌窦状隙持续(chx)(chx)状态状态”第四十三页，共五十六页。心衰的发病机制及展望心肌心肌(xnj)(xnj)致密化不全致密化不全 1995 1995 年世界卫生组织及国际心脏病学会年世界卫生组织及国际心脏病学会(WHO/ISFC)(WHO/ISFC)工作组将其归工作组将其归类为未定型心肌病类为未定型心肌病20062006年年AHAAHA提出提出(t ch)(t ch)心肌病新的定义和分类中，首次将其归类心肌病新的定义和分类中，首次将其归类为原发性心肌病中的遗传性心肌病之一为原发性心肌病中的遗传性心肌病之一近年来，随着超声心动图和心脏核磁共振显像的广泛应用，近年来，随着超声心动图和心脏核磁共振显像的广泛应用，本病的发现日趋增多并逐渐引起重视本病的发现日趋增多并逐渐引起重视第四十四页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n家族性心肌致密化不全病例家族性心肌致密化不全病例(bngl)(bngl)约占总病例约占总病例(bngl)(bngl)50%50%n可发生在同胞子女、异父可发生在同胞子女、异父(母母)兄弟、父母和子女及父母近亲中兄弟、父母和子女及父母近亲中n婴幼儿或儿童病例多呈家族性，多为婴幼儿或儿童病例多呈家族性，多为 X X 连锁遗传，后续研究连锁遗传，后续研究发现，多数成年人为常染色体显性遗传发现，多数成年人为常染色体显性遗传第四十五页，共五十六页。心衰的发病机制及展望nMYH7MYH7基因突变是导致心肌致密化不全的一个重要的遗传学病因基因突变是导致心肌致密化不全的一个重要的遗传学病因n参与肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病和参与肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病和NVMNVM发病发病nMYH7MYH7基因突变所致表型多样性的分子基因突变所致表型多样性的分子(fnz)(fnz)机制还不十分明确，初步判机制还不十分明确，初步判断是多因素作用的结果断是多因素作用的结果第四十六页，共五十六页。心衰的发病机制及展望nACTCACTC基因突变是一个比较常见的心肌致密化不全致病基因基因突变是一个比较常见的心肌致密化不全致病基因nTNNT2TNNT2基因编码基因编码(bin m)(bin m)肌钙蛋白，该基因突变常常与肥厚型心肌病肌钙蛋白，该基因突变常常与肥厚型心肌病有关，但也可以导致心肌致密化不全有关，但也可以导致心肌致密化不全 目前对于目前对于NVMNVM的遗传学研究还不够深入，仍然有很多的遗传学研究还不够深入，仍然有很多的致病基因等待被发现的致病基因等待被发现第四十七页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n炎性反应是心衰病理生理的重要机制之一炎性反应是心衰病理生理的重要机制之一，各种各样的炎，各种各样的炎性细胞通过释放性细胞通过释放(shfng)(shfng)多种促炎性因子导致心衰进展和多种促炎性因子导致心衰进展和恶化恶化n炎症介质的异常活化独立于心衰病因，成为不同病因炎症介质的异常活化独立于心衰病因，成为不同病因心衰的共同特征心衰的共同特征n主要的促炎症细胞因子有主要的促炎症细胞因子有TNF-TNF-、白介素、白介素-1-1、白介、白介素素-6-6、白介素、白介素-18-18、C-C-反应蛋白等反应蛋白等n细胞因子细胞因子网络失衡网络失衡致炎症反应增强可能是其机制之一致炎症反应增强可能是其机制之一第四十八页，共五十六页。心衰的发病机制及展望n早期研究认为促炎症细胞因子与心脏恶病质有关早期研究认为促炎症细胞因子与心脏恶病质有关n促炎症细胞因子在心衰早期即可被激活，可能比典型的神促炎症细胞因子在心衰早期即可被激活，可能比典型的神经激素激活更早经激素激活更早n在临床上，促炎症细胞因子与典型的神经激素具有相似性，在临床上，促炎症细胞因子与典型的神经激素具有相似性，这两类分子家族在循环中的水平是判断心衰预后这两类分子家族在循环中的水平是判断心衰预后(yhu)(yhu)的独的独立预测因子立预测因子第四十九页，共五十六页。心衰的发病机制及展望促炎症细胞因子促炎症细胞因子产生原因：产生原因：研究认为血流动力学因素研究认为血流动力学因素(yn s)(yn s)、氧化应激、微生物、神、氧化应激、微生物、神经激素的激活、内毒素等可能是炎性反应激活的原因，但其具经激素的激活、内毒素等可能是炎性反应激活的原因，但其具体原因尚不十分明确体原因尚不十分明确产生途径：产生途径：应激激活途径应激激活途径 活性氧激活途径活性氧激活途径 细胞因子放大作用细胞因子放大作用第五十页，共五十六页。心衰的发病机制及展望促炎症细胞因子作用促炎症细胞因子作用抑制心肌收缩：抑制心肌收缩：细胞因子可直接或间接降低心肌收缩性细胞因子可直接或间接降低心肌收缩性诱导诱导(yudo)(yudo)心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡参与心肌重构参与心肌重构第五十一页，共五十六页。心衰的发病机制及展望促炎和抗炎网络失衡促炎和抗炎网络失衡心衰时促炎症因子和抗炎症因子网络失衡，加剧心肌炎心衰时促炎症因子和抗炎症因子网络失衡，加剧心肌炎症反应症反应 不单纯是心衰的一个伴随现象不单纯是心衰的一个伴随现象 在心衰的发病机制中具有在心衰的发病机制中具有(jyu)(jyu)重要的作用重要的作用第五十二页，共五十六页。心衰的发病机制及展望心衰的原发病多种多样，其发病机制亦错综复杂心衰的原发病多种多样，其发病机制亦错综复杂心衰从发生、代偿到失代偿的过程中涉及的细胞结构变化心衰从发生、代偿到失代偿的过程中涉及的细胞结构变化繁多繁多 从病理生理到细胞水平、分子基因从病理生理到细胞水平、分子基因(jyn)(jyn)水平水平 不能用单一机制来解释心衰的形成和发展不能用单一机制来解释心衰的形成和发展 不同的发病机制之间既有其独自特点不同的发病机制之间既有其独自特点 同时相互之间又有紧密联系同时相互之间又有紧密联系小结小结(xioji)(xioji)第五十三页，共五十六页。心衰的发病机制及展望心衰的防治仍然是临床医生面临的一大挑战，只有对心心衰的防治仍然是临床医生面临的一大挑战，只有对心衰发病机制进行全面深入研究，才能科学揭示心衰未来衰发病机制进行全面深入研究，才能科学揭示心衰未来(wili)(wili)的治疗方向的治疗方向小结小结(xioji)(xioji)第五十四页，共五十六页。心衰的发病机制及展望第五十五页，共五十六页。心衰的发病机制及展望内容(nirng)总结慢性心力衰竭是心血管领域最后(zuhu)的堡垒。效应：主要生物学效应是降解ANGII，产生ANG1-7。使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能。肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸转运系统。现已锁定至少26个染色体位点突变与该病相关，并已成功鉴定22个致病基因。修饰基因不为疾病必需，但能影响疾病表型。小结第五十六页，共五十六页。心衰的发病机制及展望