胆红素代谢

胆红素代谢胆红素代谢目录目录胆胆色色素素(bile pigment)是是体体内内铁铁卟卟啉啉类类化化合合物物的的主主要要分分解解代代谢谢产产物物，包包括括胆胆绿绿素素(biliverdin)、胆胆 红红 素素(bilirubin)、胆胆 素素 原原(bilinogen)和胆素和胆素(bilin)等。等。胆胆红红素素处处于于胆胆色色素素代代谢谢的的中中心心，是是人人体胆汁中的主要色素。体胆汁中的主要色素。目录目录n胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图胆胆红红素素的的特特有有结结构构赋赋予予其其亲亲脂脂疏疏水水的的性性质质,易易自自由由透透过过细细胞胞膜进入血液。膜进入血液。目录目录胆红素的胆红素的生成与转运生成与转运 (网状内皮系统和血液网状内皮系统和血液)胆红素在胆红素在肝肝中的中的转变转变 胆红素在胆红素在肠道肠道中的变化及中的变化及胆色素的胆色素的肠肝循环肠肝循环目录目录体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg胆红素，其中胆红素，其中约约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。蛋白的分解。一、胆红素一、胆红素主要源于主要源于血红素的降解血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏目录目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：过程：血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素n部位：部位：目录目录血红素血红素 胆绿素胆绿素 珠蛋白珠蛋白 胆红素胆红素(醇式醇式)血红蛋白血红蛋白 O2 血红素加氧酶血红素加氧酶NADPH+H+胆红素胆红素(酮式酮式)CO Fe 微粒体微粒体胆绿素还原酶胆绿素还原酶 NADPH+H+胞液胞液网状内皮系统网状内皮系统目录目录n胆红素的胆红素的生成过程生成过程:目录目录CH2 CH2 HOOC N H CH ON H CH2 N H CH N H OM M M MV V CH2 CH2 COOH CH2 CH2 HOOC N H CH HON H CH2 N H CH N H OHM M M MV V CH2 CH2 COOH 胆红素胆红素(醇式醇式)胆红素胆红素(酮式酮式)M：-CH2V：-CH=CH2目录目录血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)有有3种同工酶：种同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶是迄今所知的诱导物最多的诱导酶，受血红，受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成；素和氧化应激等许多因素的诱导合成；HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。目录目录胆胆红红素素的的这这种种抗抗氧氧化化作作用用通通过过胆胆绿绿素素还还原原酶酶循循环环(biliverdin reductase cycle)实实现现：胆胆红红素素氧氧化化成成胆胆绿绿素素，后后者者再再在在分分布布广广、活活性性强强的的胆胆绿绿素素还还原原酶酶催催化化下下，利利用用NADH或或NADPH再再还还原原成成胆胆红红素素。胆胆绿绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。倍。胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是是血清中抗氧化活性的主要成分。血清中抗氧化活性的主要成分。目录目录二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而而运输运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。的解毒作用。n运输形式：运输形式：胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体n意义意义:n竞争结合剂：竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。目录目录血浆血浆 胆红素胆红素-清蛋白清蛋白 竞争性有竞争性有机阴离子机阴离子清蛋白清蛋白胆红素胆红素脂性膜脂性膜细胞细胞胆红素胆红素-脂类脂类胆红素胆红素血浆胆红素血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系清蛋白的浓度变化关系目录目录过多的游离胆红素则可与过多的游离胆红素则可与脑部基底核脑部基底核的脂类结的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)。目录目录肝细胞对胆红素的肝细胞对胆红素的摄取摄取 胆红素在肝细胞中的胆红素在肝细胞中的结合结合 肝细胞对胆红素的肝细胞对胆红素的排泄排泄三、胆红素在肝细胞中转变为结合三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管胆红素并泌入胆小管目录目录（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆胆红红素素可可以以自自由由双双向向通通透透肝肝血血窦窦肝肝细细胞胞膜膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞；胆胆红红素素在在胞胞浆浆与与配配体体蛋蛋白白(蛋蛋白白或或蛋蛋白白)结结合合，胆胆红红素素-Y蛋蛋白白或或胆胆红红素素-Z蛋蛋白白形形式式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。目录目录（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素水溶性结合胆红素 n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖醛酸葡糖醛酸,UDPGA)n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。n意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。素一种根本性的生物转化解毒方式。目录目录胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶n葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成:目录目录n胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构:目录目录两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性目录目录结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度逆浓度梯度梯度的主动转运过程。的主动转运过程。多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。流入血。（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素目录目录 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠菌肠菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-d-尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i-i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-d-尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素（一）胆素原是肠菌作用的产物（一）胆素原是肠菌作用的产物四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素目录目录d-尿胆素原尿胆素原中胆素原中胆素原粪胆素原粪胆素原肠道细菌对胆红素的降解肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌肠道细菌+8H-2H-2H-2Hd-尿胆素尿胆素l-尿胆素尿胆素粪胆素粪胆素胆素胆素(有色有色)尿胆素原尿胆素原粪胆素原粪胆素原尿胆素尿胆素粪胆素粪胆素胆素原胆素原(无色无色)l:无旋光无旋光d:右旋右旋胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环 胆红素在肠道中的变化（还原）胆红素在肠道中的变化（还原）中胆素原中胆素原目录目录（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成成胆胆素素原原的的肠肠肝肝循循环环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念：胆素原的肠肝循环的概念：目录目录血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素球蛋白球蛋白NADPH+H+胆红素胆红素清蛋白清蛋白复合物复合物血液血液胆红素胆红素Y,Z蛋白蛋白胆红素胆红素-Y,Z蛋白蛋白葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆红素酯胆红素酯胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素胆素原胆素原 尿尿胆素胆素 FeNADPH+H+COO2网状内皮系统网状内皮系统UDPGA肝肝葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆素原胆素原肠肝循环肠肝循环肠肠管管滑面内质网滑面内质网目录目录五、高胆红素血症及黄疸五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡目录目录 项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 别别 名名间接胆红素，间接胆红素，血胆红素血胆红素直接胆红素，直接胆红素，肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应迅速直接反应迅速直接反应水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能通透细胞膜对脑的通透细胞膜对脑的毒性作用毒性作用大大无无 两种胆红素的区别两种胆红素的区别目录目录（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分阻塞性之分 体体内内胆胆红红素素生生成成过过多多，或或肝肝细细胞胞对对胆胆红红素素的的摄摄取取、转转化化及及排排泄泄能能力力下下降降等等因因素素均均可可引引起起血血浆浆胆胆红红素素含含量量增增多多，称称为为高高胆胆红红素素血血症症(hyperbilirubinemia)。胆胆红红素素为为橙橙黄黄色色物物质质，过过量量的的胆胆红红素素可可扩扩散散进进入入组组织织造造成成组组织织黄黄染染，这这一一体体征征称称为为黄黄疸疸(jaundice)。目录目录当当血血浆浆胆胆红红素素浓浓度度超超过过34.2mol/L(2mg/dl)时时，肉肉眼眼可可见见皮皮肤肤、粘粘膜膜及及巩巩膜膜等等组组织织黄黄染染，临临床床上上称称为为显性黄疸显性黄疸。若若血血浆浆胆胆红红素素升升高高不不明明显显，在在12mg/dl之之间间时时，肉肉眼眼观观察察不不到到皮皮肤肤与与巩巩膜膜等等黄黄染染现现象象，称称为为隐隐性性黄疸黄疸(jaundice occult)。目录目录临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：将黄疸分为三类：1.溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)2.肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)3.阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)目录目录1溶血性黄疸溶血性黄疸溶溶血血性性黄黄疸疸(hemolytic jaundice)，又又称称为为肝肝前性黄疸前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。属于高未结合型胆红素血症。此此类类黄黄疸疸是是由由于于红红细细胞胞的的大大量量破破坏坏，在在单单核核-吞吞噬噬细细胞胞系系统统产产生生胆胆红红素素过过多多，超超过过了了肝肝细细胞胞摄摄取取、转转化化和和排排泄泄胆胆红红素素的的能能力力，造造成成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。目录目录2肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸肝肝细细胞胞性性黄黄疸疸(hepatocellular jaundice)又又称称为肝原性黄疸为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由由于于肝肝细细胞胞功功能能受受损损，造造成成其其摄摄取取、转转化化和和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。目录目录3阻塞性黄疸阻塞性黄疸 阻阻塞塞性性黄黄疸疸(obstructive jaundice)，又又称称为为肝后性黄疸肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。此此类类黄黄疸疸是是由由于于各各种种原原因因引引起起的的胆胆管管系系统统阻阻塞，胆汁排泄障碍所致。塞，胆汁排泄障碍所致。目录目录各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素浓度浓度1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl结合胆红素结合胆红素极少极少未结合胆红素未结合胆红素00.7mg/dl尿三胆尿三胆 尿胆红素尿胆红素尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪胆素原粪胆素原40280mg/24h或正常或正常或或粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时完全阻塞时白陶土色白陶土色结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！35